Возможности регенеративной медицины в лечении хронического цистита

Рецидивирующие инфекции нижних мочевых путей отражаются не только на физическом здоровье женщины, но и на ее сексуальных и репродуктивных возможностях, социальной активности и качестве жизни в целом. В своей ежедневной практике с пациентками с хроническим циститом сталкиваются терапевты, урологи, акушеры-гинекологи, геронтологи, и вопросы терапии данного заболевания не теряют своей актуальности.

Ежегодно в РФ фиксируется около 30 млн новых случаев инфекций мочевыводящих путей, и немалая часть пациентов обращается к врачу с этой же проблемой снова и снова. Обострение цистита в течение полугода после возникновения первичного эпизода, по данным исследователей, возникает примерно у каждого третьего пациента, а у каждого десятого оно переходит в хроническую рецидивирующую форму [1–3].

Тенденцию цистита к рецидивирующему течению эксперты связывают с ростом резистентности патогенной микрофлоры, появлением штаммов E. coli, персистирующих внутриклеточно, а также с особенностями местного иммунитета и ростом числа сопутствующих заболеваний [4-6]. Недостаточная эффективность антибиотиков повышает необходимость в дополнительной патогенетической терапии, возможности которой на сегодняшний день включают фитотерапию, неспецифические противовоспалительные средства, препараты, направленные на улучшение микроциркуляции и антимикробные пептиды [7]. Все более широкое применение находят патогенетические препараты, оказывающие свое терапевтическое действие благодаря восстановлению нарушенных цитокиновых взаимодействий. Цитокинотерапия повышает эффективность комплексного лечения хронического цистита за счет нормализации местного иммунного статуса, улучшения репаративных процессов и уменьшения воспаления [8], что доказано снижает частоту рецидивов и осложнений хронического цистита [9].

Проблемы антибактериальной терапии хронического цистита

Бактериальный цистит вызывается микробной флорой, поэтому во главе угла стоит этиотропная терапия. Российские и европейские клинические рекомендации предписывают начинать лечение с фосфомицина или нитрофуранов, или, в качестве альтернативы, с цефалоспоринов [10, 11]. При том, что чувствительность E. сoli к фосфомицину и нитрофуранам приближается к 100%, частота рецидивов остается очень высокой.

В качестве причины создавшейся ситуации исследователи называют изменение спектра возбудителей цистита. Все в большем количестве случаев у пациенток выделяются клебсиеллы, ацинетобактер, энтерококки и стафилококки, коринебактерии, а также заболевание может иметь вирусную природу [12–14]. Немаловажно, что многие патогены со временем приобрели способность к адгезии к клеткам уротелия и к внутриклеточной персистенции. Решающее значение имеет, конечно, резистентность микроорганизмов, как грамположительных, так и грамотрицательных, к существующему арсеналу противомикробных препаратов [6].

Эволюция антибактериальных медицинских препаратов уступает скорости эволюции микроорганизмов: при высоких темпах развития резистентности к имеющимся средствам, на рынок за последние 20 лет поступило всего три новых антибиотика [15]. Это заставляет некоторых экспертов предположить, что эпоха антибиотиков заканчивается и наступает эра «постантибиотиков», требующая поиска новых методов воздействия на устойчивые бактерии [16].

Роль местного иммунитета в развитии хронического цистита и его рецидивировании

В подавляющем большинстве случаев у женщин встречается восходящий путь проникновения инфекции в мочевой пузырь, и значительно реже – гематогенный, лимфогенный и нисходящий [9]. Таким образом, механизмы врожденного иммунитета слизистых оболочек играют определяющую роль в развитии и рецидивировании хронического цистита.

В норме мочевыводящие пути от агрессивной микрофлоры защищает уротелий [17], слизистая оболочка мочевого пузыря, обладающая антиадгезивными и бактериостатическими свойствами, а также низким pH мочи и высокой концентрацией в ней мочевины [18]. Несостоятельность врожденного иммунитета слизистых оболочек мочевыводящих путей приводит к активации инфекции и развитию острого воспаления с запуском каскада биохимических реакций с участием цитокинов: гистамина, кининов, факторов системы комплемента, оксида азота, протеазы и т.д. [19–21]. Воспалительный процесс связан с усилением синтеза провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6) и, соответственно, снижением уровня противовоспалительных цитокинов (IL-4, TGF, ИФН-γ). Тучные клетки, усиленно мигрирующие в очаг воспаления, продуцируют фактор некроза опухоли альфа (TNFα), замыкая порочный круг между повреждением эпителия и высвобождением провоспалительных цитокинов [22, 23].

При достаточной длительности инфекционного процесса в стенке мочевого пузыря развивается гипоксия и ишемия уротелия с последующим нарушением проницаемости слизистой, что, в совокупности с резистентностью патогенной флоры к антибиотикам, приводит к неэффективности традиционных методов лечения и хроническому рецидивирующему течению цистита.

Знание биохимических основ патологического процесса позволяет исследователям вести активный поиск методов лечения рецидивирующего хронического цистита среди препаратов, воздействующих на местный иммунитет и повышающих способность слизистой к репарации.

Регенеративная медицина: что имеется в арсенале врача?

Понятие регенеративной медицины (РМ) появилось несколько десятилетий назад, и в последние годы направление развивается особенно бурно. В основе РМ лежит возможность использования регенеративных свойств организма для восстановления структуры и функций поврежденного органа или ткани [24]. Методы РМ позволяют устранить дисбаланс регуляторов восстановления и предотвратить образование фиброза с помощью доставки в проблемную зону сразу сотни необходимых биомолекул. Регенеративная медицина объединяет геномную терапию и редактирование генома, клеточную терапию, тканевую инженерию, регенеративную фармакологию [24].

РМ развивается в России с 1980х годов, и на данный момент стало возможным получение аутологичного комплекса иммунопептидов, способных индуцировать выработку цитокинов в ткани пациента, обеспечить регуляцию локальных иммунных механизмов, оказывать прямое противомикробное действие без побочных явлений и аллергических реакций [24].

Классическим представителем бесклеточной регенеративной фармакологии является препарат Суперлимф®, разработанный в 2001 г. на кафедре иммунологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова профессорами Л.В. Ковальчуком и Л.В. Ганковской. Суперлимф® – это пептидно-белковый комплекс из природных антимикробных пептидов и цитокинов, оказывающий противовирусное, противомикробное, иммуномодулирующее, антиоксидантное и противовоспалительное действие [8, 25]. Изучение механизмов действия препарата и его клинической эффективности проводится вот уже более 20 лет. Суперлимф® изначально поступил на рынок в виде лиофилизата, который успешно применялся для лечения любых видов раневых поверхностей. В 2004 г. была представлена новая форма препарата Суперлимф® в виде суппозиториев [25].

Суперлимф® – уникальная комбинация антимикробных пептидов и цитокинов

В состав Суперлимф® входит комплекс природных антимикробных пептидов (АМП), включающий семейство протегринов – одних из наиболее сильных АМП [8]. Антимикробные пептиды – это низкомолекулярные белки, продуцируемые прокариотическими и эукариотическими клетками, обладающие широким спектром антимикробной активности в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, вирусов и грибов [25–29]. АМП являются важным эффектором врожденной иммунной системы и первой линией защиты от патогенной инфекции [30]. По сравнению с эмпирическими антибиотиками они не вызывают развития резистентности уропатогена, бактерицидны, эффективны даже в отношении высокорезистентных микроорганизмов [31, 32], что дает возможность рассматривать их в качестве альтернативы обычным антибиотикам [33, 34]. Особенно примечательна способность АМП препятствовать образованию биопленок и разрушать их архитектуру, а также благоприятно модулировать иммунный ответ хозяина [35] и увеличивать эффективность любой антибактериальной/противовирусной терапии [36, 37].

Суперлимф® содержит также набор цитокинов, включая фактор торможения миграции макрофагов (МИФ), интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, фактор некроза опухоли (ФНО), трансформирующий фактор роста, секретируемых мононуклеарными клетками периферической крови [8, 25].

Благодаря свойствам компонентов, входящих в его уникальный состав, Суперлимф® активирует фагоцитоз, выработку цитокинов, регулирует миграцию клеток в очаг воспаления, увеличивает активность естественных киллеров [8]. После курса терапии наблюдается увеличение уровня противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10 в 1,3 раза по сравнению с исходным уровнем [38]. Суперлимф® обладает антиоксидантной активностью, снижает развитие воспалительных реакций, стимулирует регенерацию и эпителизацию раневых дефектов [39].

Согласно действующим алгоритмам «Современные парадигмы диагностики и лечения неосложненного цистита у женщин» [40], для лечения рецидивирующего цистита рекомендуется назначение 1 суппозитория Суперлимф® (25 ЕД) ректально, 1 раз в сутки в течение 20 дней. Для профилактики хронического цистита рекомендуется локальная цитокинотерапия препаратом Суперлимф® – по 1 суппозиторию 1 раз в сутки, ректально в течение 10 дней.

Клиническая эффективность Суперлимф® при хроническом цистите

Клиническая эффективность препарата Суперлимф®, в частности, и при хроническом цистите, была доказана более чем в 150 научных работах на протяжении более чем 2 десятков лет научных исследований.

Одно из недавних исследований, выполненное на базе отделения эстетической гинекологии и реабилитации ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, включило 60 пациенток с острым циститом [9]. Первой группе проводилась локальная цитокинотерапия препаратом Суперлимф® (25 ЕД, 10 дней ректально по 1 свече) в сочетании с антибактериальной терапией, второй – только антибактериальная терапия.

Результаты продемонстрировали:

• Повышение эффективности лечения в 2,6 раза по сравнению с контрольной группой. Пациентки из группы комбинированной терапии отмечали статистически значимое снижение клинической симптоматики по сравнению со второй группой: неприятные ощущения при мочеиспускании уменьшились в 3,5 раза против 1,7, боль в поясничной области и лихорадка – в 5,1 раз против 1,9.
• Качество жизни пациенток из первой группы возросло в 3,6 против 1,4 во второй.
• Применение Суперлимф® 25 ЕД сопровождалось снижением уровня TNFα, TLR2, TLR4 уже к визитам 3 и 4, что демонстрирует снижение воспалительной реакции и наступление фазы выздоровления и является показателем иммунорегуляторного действия препарата.
• После проведенной терапии в первой группе значительно уменьшилась доля патогенной и условно-патогенной микрофлоры по сравнению с исходными данными.
• На фоне лечения Суперлимф® у 4-х пациенток, ранее страдающих бесплодием, наступила беременность [12].
• В группе Суперлимф® + антибиотик длительность безрецидивного периода составляла в среднем на 40,5±19,7 дня больше, чем во второй группе.

Таким образом, комплексное применение свечей Суперлимф® вместе с антибиотиком повышает эффективность лечения цистита более чем в 2 раза по сравнению с монотерапией антибиотиком, а также удлиняет период ремиссии более чем на 1,5 месяца [9].

Результаты этой работы согласуются с данными более позднего исследования, изучившего эффективность комбинированной терапии Суперлимф® у женщин (n=91) с хроническим рецидивирующим циститом [7].

• Отмечено статистически значимое превосходство результатов лечения пациенток, получавших помимо антибиотика ректальные суппозитории Суперлимф®, перед группой антибактериальной монотерапии.
• Нормализация анализов мочи к моменту финального визита наступила только у пациенток, получавших базовую терапию плюс ректальные суппозитории Суперлимф® 10 ЕД 1 раз в день в течение 20 дней.
• В той же группе наблюдалась наиболее выраженная положительная динамика по шкале симптомов острого цистита, которые исчезли практически у всех пациенток, несмотря на многолетний анамнез заболевания.
• Частота и выраженность остаточных симптомов цистита по завершении терапии, такие как дискомфорт при наполнении мочевого пузыря, неприятные ощущения при мочеиспускании, в той же группе были статистически значимо менее выражены, чем в группах сравнения, что прямо сказывалось на качестве жизни женщин.
• Назначение суппозиториев Суперлимф приводило к достоверному улучшению локальной микроциркуляции в области уретры

Возможность применения Суперлимф® при хроническом цистите у беременных

Структурные и гормональные изменения, происходящие при беременности, способствуют учащению эпизодов цистита. Так, с рецидивом заболевания сталкивается 10% беременных женщин. Исследователи связывают высокий риск цистита с прогестерон-индуцированным изменением уродинамики, расширением мочеточников и релаксацией детрузора, увеличением объема мочевого пузыря и изменением состава мочи, что приводит к нарушению ее пассажа и развитию пузырно-мочеточникового рефлюкса [41, 42]. Наличие инфекции мочевыводящих путей при беременности сопровождается не только снижением качества жизни, но и повышением уровня материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [43].

Исследование эффективности и безопасности применения Суперлимф® во время беременности (II и III триместры) показало, что терапия антибактериальным препаратом в комплексе с Суперлимфом® была ассоциирована со значимым снижением лейкоцитоза в общем анализе мочи, уменьшением роста возбудителей при микробиологическом исследовании, выраженной положительной динамикой показателей врожденного иммунитета, удлинением межрецидивного периода и уменьшением длительности рецидивов, а также достоверным улучшением качества жизни, по сравнению с группой антибактериальной монотерапии [43].

Кроме того, в данной когорте пациенток регистрировались благоприятные акушерские и перинатальные исходы, и в частности, более высокий процент своевременных родов (92% против 80%) что подтверждает не только клиническую эффективность, но и надежный профиль безопасности препарата Суперлимф® при лечении цистита во время беременности [43].

Заключение

В основе концепции регенеративной медицины – «медицины будущего» – лежит не «вылечивание» больного, а подкрепление, активизация собственных защитных сил организма, которые обеспечивают антимикробный эффект без повреждения тканей хозяина. Именно этот подход был реализован при разработке отечественного препарата Суперлимф®. Оригинальный препарат представляет собой комбинацию натуральных антимикробных пептидов и цитокинов, которые проявляют собственный антибактериальный эффект, восстанавливают локальный иммунитет и способствуют регенерации поврежденных тканей. Применение комбинации Суперлимф® + антибиотик для лечения хронического рецидивирующего цистита, в том числе у беременных, позволяет быстрее и качественнее уменьшить симптомы заболевания, существенно увеличить межрецидивный период и улучшить качество жизни женщин.

Литература:

1. Борисов В.В. Диагностика и терапия инфекций мочевыводящих путей. О чем следует помнить всегда (клиническая лекция). Часть 1. Урологические ведомости. 2017; 7(3): 52–9. doi: 10.17816/ uroved7352-59
2. Курилович Н.В. Рациональная фармакотерапия хронического бактериального цистита в стадии обострения у женщин. Вестник Тамбовского университета. Серия Естественные и технические науки. 2017; 22(6): 1676–1679. doi: 10.20310/1810-0198-2017-22-6-1676-1679
3. Шолан Р.Ф., Гараев Г.Ш., Насруллаева Г.М. Интерстициальный цистит: синдром болезненного мочевого пузыря. Казанский медицинский журнал. 2018; 99(1): 84–91. [Sholan R.F., Garaev G.S., Nasrullaeva G.M. Interstitial cystitis: painful bladder syndrome. Kazan medical journal. 2018; 99(1): 84–91. (in Russian)]. doi: 10.17816/KMJ2018-084
4. Кузьмин И.В., Аль-Шукри С.Х., Слесаревская М.Н. Лечение и профилактика рецидивирующей инфекции нижних мочевых путей у женщин. Урологические ведомости. 2019;9(2):5–10
5. Kulchavenya E. The best rules for antimicrobial stewardship in urogenital tract infections. Curr Opin Urol. 2020 Nov;30(6):838–844. Doi: 10.1097/ MOU.0000000000000817.
6. Bader M.S., Loeb M., Leto D., Brooks A.A. Treatment of urinary tract infections in the era of antimicrobial resistance and new antimicrobial agents. Postgrad Med. 2020 Apr;132(3):234–250. Doi: 10.1080/00325481.2019.1680052.
7. Кульчавеня Е.В., Неймарк А.И., Цуканов А.Ю., Плугин П.С., Неймарк А.Б., Раздорская М.В. Комбинированная терапия больных рецидивирующим циститом с применением комплекса природных антимикробных пептидов и цитокинов: первые результаты. Урология 2022;6:00–00 B Doi: https://dx.doi.org/10.18565/urology.2022.6.00-00
8. Тюзиков И.А., Греков Е.А., Смирнов А.В. Локальная цитокинотерапия в комплексном лечении хронического простатита. Эффективная фармакотерапия. 2022; 18 (27): 26–38. DOI 10.33978/2307-3586-2022-18-27-26-3
9. Аполихина И.А., Саидова А.С., Тетерина Т.А. Эффективность применения локальной цитокинотерапии в комплексном лечении пациенток с хроническим циститом. Акушерство и гинекология. 2019; 12: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.12.
10. Bonkat G (chair), Bruyere F., Cai T., Geerlings S.E., Koves B., Schubert S., Wagenlehner F. EAU Guidelines Edn. presented at the EAU Annual Congress Milan Italy 2021. ISBN 978-94-92671-13-4. 2021
11. Cystitis in women. Clinical guidelines. Access: https://www.ooorou. ru/upload/iblock/0cf/_-_-_.pdf Russian (Цистит у женщин. Клинические рекомендации).
12. Набока Ю.Л., Гудима И.А., Коган М.И., Ибишев Х.С., Черницкая М.Л. Микробный спектр мочи и биоптатов мочевого пузыря у женщин с хроническим рецидивирующим циститом. Урология. 2013;4:16–18
13. Кульчавеня Е.В., Шевченко С.Ю., Чередниченко А.Г. Диагностика и лечение цистита: вопросов больше, чем ответов? Урология. 2016;(5):37–42.
14. Ибишев Х.С., Лаптева Т.О., Крахоткин Д.В., Рябенченко Н.Н. Роль папилломавирусной инфекции в развитии рецидивирующей инфекции нижних мочевых путей. Урология. 2019;5:134–137.
15. Nawrot R., Barylski J., Nowicki G., Broniarczyk J., Buchwald W Go?dzicka-Józefiak A. Plant antimicrobial peptides. Folia Microbiol. 2014;59:181–196. doi: 10.1007/s12223-013-0280-4
16. Luo Y, Song Y. Mechanism of Antimicrobial Peptides: Antimicrobial, Anti-Inflammatory and Antibiofilm Activities. Int J Mol Sci. 2021 Oct 22;22(21):11401. doi: 10.3390/ijms222111401
17. Birder L.A., Hanna-Mitchell А.Т., Mayer E., Buffington Ch. A. Cystitis, Comorbid Disorders and Associated Epithelial Dysfunction. Neurourol Urodyn. 2011; 30(5): 668–72. doi: 10.1002/nau.21109
18. Захарова И.Н., Османов И.М., Касьянова А.Н., Мумладзе Э.Б., Мачнева Е.Б., Лупан И.Н. Протективные факторы слизистой оболочки мочевого пузыря – ключ к новым подходам к терапии инфекции мочевых путей. Рос вестн перинатол и педиатр. 2018; 63(2): 16–21. doi: 10.21508/1027-4065-2018-63-2-16-21
19. Grover S., Srivastava A., Lee R., et al. Role of inflammation in bladder function and interstitial cystitis. Ther. Adv. Urol. 2011; 3(1): 19–33. doi: 10.1177/1756287211398255
20. Minardi D., d’Anzeo G., Cantoro D., et al. Urinary tract infections in women: etiology and treatment options. Intern. J. General Med. 2011; 4: 333–4. doi: 10.2147/IJGM.S11767
21. Persu C., Cauni V., Gutue S., et al. From interstitial cystitis to chronic pelvic pain. J. Med. and Life. 2010; 3(2): 167–74. PMCID: PMC3019050
22. Lamale L.M., Lutgendorf S.K., Zimmerman M.B., Kreder K.J. Interleukin-6, histamine and methylhistamine as diagnostic markers for interstitial cystitis. Urology. 2006; 68: 702–6. doi: 10.1016/j.urology.2006.04.033
23. Gonzalez E.J., Arms L., Vizzard M.A. The Role(s) of Cytokines/Chemokines in Urinary Bladder Inflammation and Dysfunction. BioMed Research International. 2014; 2014: Article ID 120525. https://doi.org/10.1155/2014/120525
24. Методы регенеративной медицины в урологии. Ганковская Л.В. https://uroweb.ru/news/metodi-kletochnoy-regenerativnoy-meditsini-v-urologii
25. van Hoek M.L. Antimicrobial peptides in reptiles. Pharmaceuticals. 2014;7:723–753. Doi: 10.3390/ph7060723.
26. Nawrot R., Barylski J., Nowicki G., Broniarczyk J., Buchwald W, Go?dzicka-Józefiak A. Plant antimicrobial peptides. Folia Microbiol. 2014;59:181–196. doi: 10.1007/s12223-013-0280-4.
27. Chung P.Y., Khanum R. Antimicrobial peptides as potential anti-biofilm agents against multidrug-resistant bacteria. J. Microbiol. Immunol. Infect. 2017;50:405–410. Doi: 10.1016/j.jmii.2016.12.005.
28. Radek K., Gallo R. Antimicrobial peptides: Natural effectors of the innate immune system. Semin. Immunopathol. 2007;29:27–43. Doi: 10.1007/ s00281-007-0064-5.
29. Hancock R.E., Sahl H.G. Antimicrobial and host-defense peptides as new anti-infective therapeutic strategies. Nat. Biotechnol. 2006;24:1551– 1557. Doi: 10.1038/nbt1267.
30. Diamond G., Beckloff N., Weinberg A., Kisich K.O. The roles of antimicrobial peptides in innate host defense. Curr. Pharm. Des. 2009;15:2377–2392. Doi: 10.2174/138161209788682325
31. Bin Hafeez A., Jiang X., Bergen P.J., Zhu Y. Antimicrobial Peptides: An Update on Classifications and Databases. Int J Mol Sci. 2021 Oct 28;22(21):11691. Doi: 10.3390/ijms222111691.
32. Fry D.E. Antimicrobial Peptides. Surg Infect (Larchmt). 2018 Nov/ Dec;19(8):804–811. Doi: 10.1089/sur.2018.194
33. Mwangi J., Hao X., Lai R., Zhang Z.Y. Antimicrobial peptides: new hope in the war against multidrug resistance. Zool Res. 2019 Nov 18;40(6):488–505. Doi: 10.24272/j.issn.2095-8137.2019.062.
34. Xia X., Cheng L., Zhang S,. Wang L., Hu J. The role of natural antimicrobial peptides during infection and chronic inflammation. Antonie Van Leeuwenhoek. 2018 Jan;111(1):5–26. Doi: 10.1007/s10482- 017-0929-0.
35. Magana M., Pushpanathan M., Santos A.L., Leanse L., Fernandez M., Ioannidis A., Giulianotti M.A., Apidianakis Y., Bradfute S., Ferguson A.L., Cherkasov A., Seleem M.N., Pinilla C, de la Fuente-Nunez C., Lazaridis T., Dai T., Houghten R.A., Hancock R.E.W., Tegos G.P. The value of antimicrobial peptides in the age of resistance. Lancet Infect Dis. 2020 Sep;20(9):e216–e230. Doi: 10.1016/S1473–3099(20)30327-3
36. Ramasundara M., Leach S.T., Lemberg D.A., Day A.S. Defensins and inflammation: the role of defensins in inflammatory bowel disease. J. Gastroenterol. Hepatol. 2009; 24 (2): 202–208.
37. Tecle T., Tripathi S., Hartshorn K.L. Review: defensins and cathelicidins in lung immunity. Innate Immun. 2010; 16: 151–159
38. Ковальчук Л.В., Доброхотова Ю.Э., Ганковская Л.В., Кореева Н.В. Применение препарата суперлимф в лечении гинекологической патологии. М., 2011
39. Баркевич О.А. Противовирусные эффекты комплекса природных цитокинов (препарат суперлимф) на модели герпесвирусной инфекции in vitro: дисс. канд. мед. наук. М., 2005.
40. Тетерина Т.А., Аполихина И.А. Современные парадигмы диагностики и лечения неосложненного цистита у женщин. Алгоритмы диагностики и лечения. Приложение № 12 /2020.
41. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Цистит у женщин. Клинические рекомендации (протокол лечения). М.; 2021. 59 с. [Ministry of Health of the Russian Federation. Cystitis in women. Clinical guidelines (treatment protocol). Moscow; 2021. 59 p. (in Russian)]
42. Glaser A.P., Schaeffer A.J. Urinary tract infection and bacteriuria in pregnancy. Urol. Clin. North Am. 2015; 42(4): 547-60. https://dx.doi.org/10.1016/j.ucl.2015.05.004.
43. Тютюнник В.Л., Михайлова О.И., Кан Н.Е., Мирзабекова Д.Д. Комплексный подход к лечению хронического рецидивирующего неосложненного цистита при беременности. Акушерство и гинекология. 2022; 8: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.8.