Трудности выбора терапии бактериального вагиноза и преимущества фокусной терапии

Считается, что в современном мире каждая женщина хотя бы 1 раз в жизни пережила эпизод бактериального вагиноза (БВ) [1]. При патологических белях БВ диагностируется в 87% случаях.

БВ у женщин часто имеет бессимптомное течение или проявляется исключительно выделениями из влагалища с неприятным запахом, которые редко всерьез беспокоят пациенток. Тем не менее, несвоевременная диагностика или неадекватное лечение БВ могут привести к его рецидивированию и развитию тяжелых осложнений. Так, БВ ассоциирован с высокой частотой возникновения воспалительных заболеваний органов малого таза – вагинита, цервицита, эндометрита, бесплодия, самопроизвольных абортов, преждевременных родов, инфекционных осложнений после гинекологических операций и кесарева сечения [1, 2]. Снижение местной защиты при БВ также повышает восприимчивость к заболеваниям, передающимся половым путем (ЗППП), в особенности, к ВИЧ и генитальному герпесу [3].

Огромный ассортимент препаратов, – оригинальных и дженериков, моно- и комбинированных, системных и местного действия, – в показания которых входит БВ, нередко ставит врача перед нелегким выбором. К сожалению, недостаточно осознанный подход к назначению терапии увеличивает и без того крайне высокую частоту рецидивирования БВ. Нужно отметить, что при всем богатстве наименований, представленных на рынке, наблюдается дефицит средств, обладающих «сфокусированным» действием, направленным против ключевых агентов БВ и имеющих доказанную высокую эффективность при минимуме побочных эффектов. На данный момент на вооружении гинекологов имеется такой препарат – Далацин®.

Особенности патофизиологии БВ

Вагинальный микробиоценоз – один из важнейших микробиомов женского организма, благополучие которого определяет не только здоровье женщины, но и здоровье будущего поколения. Устойчивость влагалищной экосистемы зависит от множества эндогенных и экзогенных факторов, и нарушения микробиоценоза могут возникать на фоне стресса, инфекционных, эндокринных и аллергических заболеваний, антибактериальной и гормональной терапии, при частой смене половых партнеров, при чрезмерной гигиене половых органов и т.д. [4–8].

Основными представителями микрофлоры влагалища являются молочнокислые анаэробные бактерии, принадлежащие к семейству Lactobacilli. Лактобактерии поддерживают постоянство состава вагинальной экосистемы и защищают слизистую от воздействия патогенных и условно-патогенных бактерией и их токсинов, в частности стимулируя процессы регенерации и синтез важнейших факторов гуморальной защиты, и поддерживая низкий pH среды, препятствующий размножению патогенных микроорганизмов [9].

При снижении доли лактобацилл в экосистеме начинает активно увеличиваться содержание облигатно и факультативно анаэробных условно-патогенныхбактерий: Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae, Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp., Mobiluncus spp., Mycoplasma hominis и др. Рост объема анаэробной микрофлоры вызывает расщепление вагинальной слизи и появление жидких гомогенных молочно-серых выделений из влагалища с неприятным аминным запахом или запахом рыбы. Появление выделений у женщин также иногда сопровождается зудом и жжением во влагалище или его преддверии [4].

Особенностью патофизиологии БВ и причиной частого рецидивирования заболевания является образование бактериальных ассоциаций, формирующих биопленки. Основную массу биопленок составляют Gardnerella vaginalis и Atopobium vaginae (60-90% и 1-40%, соответственно) [9]. Биопленки, повышая адгезию бактерий к поверхности эпителия, способствуют наращиванию их массы, а также защищают колонии от агрессивного воздействия кислой среды и проникновения многих лекарственных препаратов. Биопленки обнаруживаются у 90% женщин с бактериальным вагинозом [10]. Научные и клинические данные позволяют заподозрить, что выявление именно Atopobium vaginae чаще всего ассоциируется с рецидивирующим течением БВ. «Нездоровый дуэт» Atopobium vaginae и Gardnerella Vaginalis при первичном эпизоде БВ выявляется в 12,3% случаев, а при рецидивирующем течении – в 70,3% [11].

Принципы выбора оптимальной терапевтической тактики

Целью терапии БВ является подавление патогенной флоры, восстановление нормального микробиоценоза, устранение неприятных симптомов, предотвращение прогрессирования заболевания и развития серьезных осложнений. Немаловажно, что достижение всех этих целей возможно только при условии приверженности пациентки терапии, и повышение ее также входит в задачи врача.

Учитывая достаточно широкий спектр целей лечения и особенности патогенеза БВ, при выборе препарата из огромного ассортимента представленных на рынке средств, специалисту стоит опираться на следующие критерии:

• Эффективность препарата против ключевых возбудителей БВ – Atopobium vaginae и Gardnerella Vaginalis;
• Минимальный риск рецидивирования после курса лечения;
• Максимально короткий курс терапии и удобство применения, которые повысят приверженность лечению;
• Наиболее благоприятный профиль безопасности;
• Имеющийся у препарата большой массив накопленных клинических данных, подтверждающих его эффективность, включая крупные рандомизированные исследования.

Эффективность против ключевых возбудителей БВ

Каждый микроорганизм, вносящий свой вклад в развитие патологического процесса, имеет характерные биологические свойства, которые обуславливают особенности течения заболевания и которые нельзя не учитывать при назначении терапии. Основываясь на научных данных о ключевой роли

Одним из немногих антибактериальных средств, для которых была доказана высокая эффективность против шести наиболее активных агентов БВ (Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae, Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp., Mobiluncus spp., Mycoplasma hominis) и способность проникать через биопленки, действуя непосредственно на патологический очаг, является Далацин® (клиндамицин) [12]. Механизм действия Далацин®, полусинтетического антибиотика группы линкозамидов, связан с блокировкой синтеза белков бактериальной клетки путем связывания с 50S субъединицей бактериальных рибосом. Благодаря улучшенному фармакологическому профилю, клиндамицин вытеснил свой аналог, линкомицин, и сегодня является примером «фокусной» терапии БВ и мировым стандартом его лечения [13, 14].

В список средств первого ряда для лечения БВ также входит метронидазол, однако исследования последних лет наглядно демонстрируют снижение восприимчивости к данному антибиотику характерной условно-патогенной флоры [15, 16]. Atopobium vaginae также слабо чувствителен к метронидазолу и, согласно Федеральным клиническим рекомендациям [13], предпочтительнее проводить местную терапию клиндамицином (оригинальный препарат – Далацин®).

Значительно большая эффективность Далацин® была также доказана в рамках клинических исследований. Одно из них, в частности, продемонстрировало [17], что при интравагинальном применении Далацин® излечения БВ, ассоциированного с Atopobium vaginae, достигли 83,3% пациенток, тогда как на фоне приема метронидазола излечения удалось добиться только в 33,3% случаев.

Примечательно, что большинство препаратов, достаточно активно рекомендуемых врачами пациенткам с диагнозом БВ, не отличаются сфокусированным действием. Например, Тержинан [18], Нео-пенотран [19], Альжина [20] воздействуют преимущественно на Trichomonas vaginalis и Candida albicans, тогда как их эффективность против большинства ключевых возбудителей БВ, включая Atopobium vaginae, не доказана. В отношении активности Флуомизина [21], Гексикона [22] или Макмиррор комплекс [23] против Atopobium vaginae и биопленок также данных нет.

Риск рецидивирования после курса лечения

Несмотря на успехи, достигнутые медицинской наукой и фармакологией, частота рецидивов БВ остается очень высокой. Через 3 месяца после лечения новый эпизод возникает у 15-30% женщин, а через 6-8 месяцев – у 75–80% [24].

Среди причин высокого риска рецидивирования БВ можно выделить две основные: патогенетическую особенность заболевания, заключающуюся в образовании биопленок, «консервирующих» патологический очаг и защищающих его от действия многих антибиотиков, и, конечно, низкую приверженность терапии со стороны пациенток.

Далацин® демонстрирует высокую активность против шести ключевых возбудителей БВ и значимо снижает число рецидивов, по сравнению с другими средствами, что было показано в сравнительных исследованиях.

В 2015 году было проведение исследование [11] с участием почти 500 женщин с бактериальным вагинозом, в рамках которого было подтверждена существенная роль Atopobium vaginae в развитии повторных случаев заболевания. Сравнительный анализ эффективности лечения рецидивов БВ с помощью метронидазола и Далацин® показал, что риск рецидивирования заболевания после применения метронидазола почти в два раза выше, чем при применении местной формы клиндамицина – 60,4% случаев против 31,5%, что объясняется устойчивостью Atopobium vaginae к метронидазолу.

Продолжительность курса, удобство применения и приверженность терапии

Слабая выраженность симптоматики БВ, практически не сказывающаяся на качестве жизни пациенток, а также неосведомленность об опасных последствиях заболевания, редко заставляет женщин ответственно относиться к лечению заболевания. Благополучное завершение пациенткой полного курса зависит от множества факторов: длительности терапии, наличия необходимости докупать новую упаковку, удобства препарата в использовании, его переносимости. К сожалению, нередко даже небольшое улучшение состояния – например, исчезновение зуда или жжения во влагалище, — расценивается как успех, не требующий его дальнейшего закрепления. Однако незавершенное лечение увеличивает риск формирования резистентности к антибиотикам, а, следовательно, и будущего рецидива, и развития осложнений [25].

В связи с вышесказанным представляется принципиально важным, что курс приема Далацин® в среднем в 2-3 раза короче, чем предписываемая продолжительность терапии других препаратов, назначаемых при БВ. Трехдневный курс интравагинального применения Далацин® превосходит по эффективности недельные курсы метронидазола [26] и клиндамицина [27], и в то же время значительно повышает приверженность терапии.

Немаловажно, что Далацин® является одним из немногих препаратов, в каждой упаковке которого присутствуют аппликаторы для комфортного введения препарата. Легкое и быстрое введение свечей или крема способствует благоприятному восприятию пациенткой процесса лечения и может мотивировать ее завершить курс.

Безопасность и переносимость

Приоритетом терапии БВ, ключевые агенты которого известны и хорошо изучены, является «прицельность» действия антибиотика, а не его широта, в том числе из-за вопросов безопасности и переносимости терапии, а значит, и комплаентности пациенток. Так, применение антибиотиков широкого спектра действия может вызвать истребление нормальной влагалищной флоры и только усугубить ситуацию.

Применение комбинированных средств приводит к суммированию вероятности побочных явлений, характерных для каждого из ее компонентов [28], что увеличивает риск досрочного завершения терапии. Фокусная терапия моно-препаратом местного действия представляется более целесообразной, как с точки зрения воздействия на патогенетические механизмы развития БВ, так и с точки зрения минимизация побочных явлений.

Значительно реже побочные эффекты возникают при местном введении антибактериальных средств, чем при системном, поэтому сегодня все чаще отдается предпочтение применению, например, клиндамицина в форме свечей или крема, тогда как таблетки клиндамицина при БВ не используются [29].

Вагинальные суппозитории и вагинальный крем Далацин® содержат только одно действующее вещество – клиндамицин, и имеют только одно показание – БВ, что обеспечивает его хорошую переносимость и минимальное системное влияние на организм. По данным клинических исследований,98,2% пациенток хорошо переносят курс лечения препаратом [27, 30, 31]. Сравнение безопасности Далацин® и метронидазола показало, что Далацин® обладает существенными преимуществами, тогда как лечение метронидазолом сопряжено с повышенной частотой побочных явлений, особенно со стороны пищеварительной и иммунной систем [32].

Достоверные клинические доказательства

Вопрос безопасности терапии особенно актуален, когда речь идет о дженериках оригинальных препаратов. Оригинальные препараты для прохождения регистрации обязаны пройти полный цикл доклинических и клинических исследований, а также жесткий контроль качества. Это гарантирует эффективность и безопасность средств, которые, тем не менее, могут уступать или превосходить таковые у конкурентов. В то же время, регистрация дженерического препарата не требует сравнительных клинических исследований с оригиналом или изучения профиля безопасности. Достаточно только проведение тестов всего на паре десятков здоровых добровольцев [33].

Дженерик должен обладать биоэквивалентностью с оригинальным препаратом, и подразумевается, что терапевтическая эффективность и безопасность при этом будут также воспроизведены. Тем не менее, это далеко не так. С учетом того, что законом допустимы отличия в содержании действующего вещества (5%) и в скорости и степени всасывания (20%), а выпуск воспроизведенных средств обычно проводится не на оригинальном оборудовании, не по оригинальным технологиям или с применением более дешевых субстанций, эффективность и безопасность дженериков часто сильно отличается от оригинала [34, 35].

Принято считать, что дешевизна дженерических средств сокращает затраты на здравоохранение, мотивирует пациента и может повысить его комплаентность. Однако низкое качество, часто свойственное «аналогам», и отсутствие терапевтической эквивалентности, требующее приема более высоких доз или большей длительности курса, лишает их этого преимущества [36, 37]. Экономия может привести к дополнительным расходам на курс лечения, а также на терапию побочных эффектов или осложнений основного заболевания [33, 36].

Таким образом, выбирая средство для терапии БВ, клиницист должен опираться на реальные клинические доказательства, собранные для конкретного препарата, а не для действующего вещества. Так, Далацин® обладает собственной внушительной базой крупных рандомизированных исследований, благодаря чему его клиническую эффективность считается доказанной.

Заключение

БВ нередко представляется довольно невинным заболеванием, но высокий риск рецидивирования, развития тяжелых инфекционных осложнений, бесплодия, патологий беременности и родов требует самого внимательного отношения к его терапии. В наши дни выделено 6 ключевых возбудителей БВ, и залогом успешного лечения является фокусное воздействие именно на эти патогенны. Среди огромного ассортимента существующих на рынке препаратов для лечения БВ выделяется Далацин® (оригинальный клиндамицин) — местная форма для фокусной терапии. Препарат обладает высокой активностью в отношении ключевых агентов, а также благодаря беспрецедентно короткому курсу и удобству использования повышает комплаентность пациенток и снижает риск рецидивов.

Литература

1. Клинические рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин. Издание 2-изд., испр. и доп. М.: РОАГ, 2019. 56 с
2. Савичева А.М., Шипицына Е.В. Бактериальный вагиноз и беременность (обзор литературы). Гинекология. 2012;14(3):38-43.
3. Atashili J, Poole C, Ndumbe PM, Adimora AA, Smith JS. Bacterial vaginosis and HIV acquisition: a meta-analysis of published studies. AIDS.2008;22:1493-1501.
4. Пустотина О.А. Бактериальный вагиноз: патогенез, диагностика, лечение и профилактика. Акушерство и гинекология, №3, 2018 (http://pustotina.ru/docs/bakterialnyj-vaginoz-patogenez-diagnostika-lechenie-i-profilaktika.pdf)
5. Brotman R.M., Klebanoff M.A., Nansel T.R., Andrews W.W., Schwebke J.R., Zhang J. etal. A longitudinal study of vaginal douching and bacterial vaginosis--a marginal structural modeling analysis. Am. J. Epidemiol. 2008;168(2): 188-96.
6. Bradshaw C.S., Sobel J.D. Current treatment of bacterial vaginosis-limitations and need for innovation. J. Infect. Dis. 2016; 214(Suppl. 1): S14-20.
7. Klebanoff M.A., Nansel T.R., Brotman R.M., Zhang J., Yu K.F., Schwebke J.R., Andrews W.W. Personal hygienic behaviors and bacterial vaginosis. Sex. Transm. Dis. 2010; 37(2): 94-9.
8. Fethers K.A., Fairley C.K., Hocking J.S., Gurrin L.C., Bradshaw C.S. Sexual risk factors and bacterial vaginosis: a systematic review and meta-analysis. Clin. Infect. Dis. 2008; 47(11): 1426-35
9. Хрянин А.А., Решетников О. В. Бактериальный вагиноз: новые перспективы в лечении //Медицинский совет. – 2015 – №. 9
10. Verstraelen H., Swidsinski A. The biofilm in bacterial vaginosis: implications for epidemiology, diagnosis and treatment. Curr. Opin. Infect. Dis. 2013; 26: 86-9.
11. Боровкова Л.В., Пономарева И.В., Косарева А.А., Колобова С.О. Роль Atopobium vaginae в генезе рецидивирующего бактериального вагиноза. Медицинский альманах. 2016; 5: 83-5.
12. Далацин® (Dalacin®) инструкция по применению. // Vidal URL: https://www.vidal.ru/drugs/dalacin__1415
13. Малова И.О., Рахматулина М.Р., Соколовский Е.В., Савичева А.М. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных бактериальным вагинозом, 2013
14. Workowski K, Berman S. Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2010 MMWR, 2010, 59(RR12): 1-110.
15. Bahar H., Torun M.M., Oçer F., Kocazeybek B. Mobiluncus species in gynaecological and obstetric infections: antimicrobial resistance and prevalence in a Turkish population. Int J Antimicrob Agents, 2005, 25(3): 268-271 (http://nek.istanbul.edu.tr:4444/ekos/MAKALE/M3312.pdf)
16. De Backer E, Dubreuil L, Brauman M, Acar J, Vaneechoutte M. In vitro activity of secnidazole against Atopobium vaginae, an anaerobic pathogen involved inbacterial vaginosis. ClinMicrobiolInfect, 2010, 16(5): 470-472.
17. Гомберг М. А. Бактериальный вагиноз и новые инфекции, с ним ассоциированные //Российский вестник акушера-гинеколога. – 2010 – Т. 10 – №. 2 – С. 32-34.
18. Тержинан (Tergynan) // VidalURL: https://www.vidal.ru/drugs/tergynan__817
19. Нео-Пенотран® (Neo-Penotran®) инструкция по применению // VidalURL: https://www.vidal.ru/drugs/neo-penotran__2514
20. Эльжина® (Elzhina) инструкция по применению // Vidal URL: https://www.vidal.ru/drugs/elzhina__37927
21. Флуомизин® (Fluomisin®) инструкция по применению // VidalURL: https://www.vidal.ru/drugs/fluomisin__22520
22. Гексикон® (Hexicon) инструкция по применению // VidalURL: https://www.vidal.ru/drugs/hexicon__2113
23. Макмирор Комплекс (Macmiror Complex) // VidalURL:https://www.vidal.ru/drugs/macmiror_complex__7073
24. Межевитинова Е.А., Бровкина Т.В., Довлетханова Э.Р. Бактериальный вагиноз: как снизить число рецидивов? Акушерство и гинекология. Гинекология. 2014; 4:53–57.
25. Antimicrobial resistance: Does stopping a course of antibiotics early lead to antibiotic resistance? // WHO URL: https://www.who.int/news-room/questions-and-answers/item/antimicrobial-resistance-does-stopping-a-course-of-antibiotics-early-lead-to-antibiotic-resistance
26. Paavonen J., Mangioni C., Martin M.A., Wajszczuk C.P. Vaginal clindamycin and oral metronidazole for bacterial vaginosis: a randomized trial. Obstet. Gynecol. 2000; 96(2): 256-60.
27. Sobel J., Peipert J.F., McGregor J.A., Livengood C., Martin M., Robbins J., Wajszczuk C.P. Efficacy of clindamycin vaginal ovule (3-day treatment) vs. Clindamycin vaginal cream (7-day treatment) in bacterial vaginosis. Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 2001; 9(1): 9-15.
28. Курс лекций по общей фармакологии: учебно-методическое пособие / Л.В. Прокофьева [и др.]. – Ульяновск: УлГУ, 2017. – с. 155
29. Mikamo H., Kawazoe K., Izumi K., Watanabe K., Ueno K., Tamaya T. Comparative study on vaginal or oral treatment of bacterial vaginosis. Chemotherapy. 1997; 43(1): 60-8. (https://ur.booksc.me/book/68496317/a23aa2)
30. Ahmed-Jushuf IH, Shahmanesh M, Arya OP. The treatment of bacterial vaginosis with a 3 day course of 2% clindamycin cream: results of a multicentre, double blind, placebo controlled trial. B V Investigators Group. Genitourin Med. 1995 Aug;71(4):254-6. doi: 10.1136/sti.71.4.254. PMID: 7590720; PMCID: PMC1195525.
31. Borin, Marie T. et al. «Absorption of clindamycin after intravaginal application of clindamycin phosphate 2% cream.» The Journal of antimicrobial chemotherapy 35 6 (1995): 833-41. (https://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.858.9063&rep=rep1&type=pdf)
32. Лисовская Е. В. Хилькевич Е. В. Современные тенденции лечения бактериального вагиноза. // Медицинский совет. – 2018. — № 7. – С. 106-112.
33. Тарловская Е.И. Генерики в реальной клинической практике. Артериальная гипертензия. 2009;15(4):512-515. https://doi.org/10.18705/1607-419X-2009-15-4-512-515
34. Формулярный комитет РАМН. Доклад о состоянии лекарственного обеспечения населения в Российской Федерации (2008 г.). М.: НЬЮДИАМЕД, 2008. С. 165
35. Зырянов С.К., Белоусов Ю.Б. Генерическая замена в психиатрии: состояние вопроса // Социальная и клиническая психиатрия. 2011. Т. XXI. Вып. 3. С. 74–76 (https://cyberleninka.ru/article/n/genericheskaya-zamena-v-psihiatrii-sostoyanie-voprosa)
36. Толпыгина С.Н., Марцевич С.Ю. Проблема дженерической замены: плюсы и минусы // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2009. Т. 5. № 1. С. 63–68
37. Белоусов Ю.Б. Дженерики — мифы и реалии // Ремедиум. 2003. С. 4–9
38. Инструкция по медицинскому применению препарата Далацин®: крем П №011553/01, суппозитории – П N011553/02

PP-DAL-RUS-0028 23.03.2022

ООО «Пфайзер Инновации»
Россия, 123112, Москва, Пресненская наб., д. 10,
БЦ «Башня на Набереж��ой» (Блок С)
Тел.: +7 (495) 287 50 00. Факс: +7 (495) 287 53 00. www.pfizer.ru
Служба Медицинской Информации: MedInfo.Russia@Pfizer.com
Доступ к информации о рецептурных препаратах Pfizer на интернет – сайте www.pfizermedinfo.ru