Влияние табакокурения на метаболизм и эффективность противоопухолевой лекарственной терапии

Табачная эпидемия признана одной из наиболее серьезных угроз для здоровья населения. По данным ВОЗ, более 1,1 миллиардов людей имеют такую вредную привычку, как курение, от которого ежегодно во всем мире умирает более 8 миллионов людей [1]. Помимо роли табака в возникновении сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний дыхательной и других систем, доказана канцерогенность табачного дыма [2]. Причем показатель относительного риска отличается для каждого вида опухоли и зависит от продолжительности и интенсивности курения. Например, относительный риск развития рака легких у курящих до 20 сигарет в день составляет 2,5, у тех, кто выкуривает от 20 до 39 сигарет в день – 10,4, а у выкуривающих 40 и более сигарет в день – 32,8 [3]. Неутешительны и результаты лечения онкологических пациентов с курением в анамнезе. Так, по данным исследования G.M. Videtic с соавт., 5-летняя общая выживаемость у больных мелкоклеточным раком легкого, продолжающих курить, составляет всего 4%, но в то же время среди бывших курильщиков этот показатель достигает уже 8,9% [4]. Вместе с тем, продолжение курения после постановки диагноза способно также негативно влиять на непосредственные результаты и переносимость противоопухолевой терапии за счет взаимодействия со многими лекарственными препаратами.

Потенциальное влияние табака на фармакокинетические процессы, многогранно. Продукты неполного сгорания табака индуцируют активность ферментов метаболизма лекарственных средств. Так, например, еще во второй половине прошлого века R. Kushinsky и C. J. Louis заметили, что введение такого компонента табачного дыма, как бензо(a)пирена, вызывает значительное увеличение веса печени и содержания цитохрома Р450 (CYP) у крыс [7]. В настоящее время известно, что другие канцерогенные соединения сигаретного дыма, полициклические ароматические углеводороды, ответственны за индукцию нескольких изоформ ферментов семейства цитохрома Р450 (CYP1A1, 1A2, 1B1, 2D6 и 3A4), а также уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT) – фермента глюкуронирования, при котором образуются водорастворимые, экскретируемые метаболиты [5]. Еще один потенциальный механизм связан с увеличением концентрации циркулирующего белка, связывающего лекарства [5]. Подобные модификации процессов биотрансформации в конечном счете приводят к ускоренному метаболизму и уменьшению экспозиции противоопухолевых препаратов. Учитывая узкий терапевтический индекс цитостатиков, у курильщиков даже небольшие изменения в их концентрации в плазме могут повлиять на эффективность лечения. Ниже рассмотрены основные изученные взаимодействия табачного дыма с препаратами, наиболее часто используемыми в системной противоопухолевой терапии.

Таксаны. Химиотерапия на основе цитостатиков таксанового ряда является стандартной терапией для многих злокачественных новообразований. Ее эффективность главным образом зависит от степени связывания с белками плазмы крови, в т.ч. с альфа-1-кислым гликопротеином – одним из самых распространенных белков сыворотки крови, концентрация которого заметно повышена у курильщиков [7]. Ретроспективные данные, свидетельствуют о том, что уровень альфа-1-кислого гликопротеина в плазме крови напрямую связан с исходом лечения доцетакселом [7]. За счет уменьшения свободной фракции препарата, непосредственно оказывающей терапевтический эффект, у таких больных ниже частота объективного ответа, но вместе с тем в 1,5-2 раза меньше частота нейтропений 3-4 степени тяжести по сравнению с некурящими больными [8]. Интересно отметить, что у заядлых курильщиков до старта лечения паклитакселом наблюдается повышенное количество лейкоцитов и нейтрофилов [8]. Стоит также отметить, концентрация альфа-1-кислого гликопротеина может коррелировать с тяжестью онкологического заболевания, что также отражается на прогнозе лечения. Поэтому точный механизм влияния курения на эффективность лечения таксанами еще предстоит изучить.

Иринотекан. Исследования in vitro показали, что у курильщиков понижена плазменная концентрация иринотекана [9]. Вероятно, это связано с тем, что такие компоненты табачного дыма, как ариламин, непосредственно препятствуют взаимодействию эритроцитов с цитостатиком. Поскольку эритроциты играют ключевую роль в переносе лекарственных средств, то более низкие концентрации иринотекана и любых других препаратов у курильщиков по сравнению с некурящими пациентами могут приводить к негативным клиническим последствиям.

В другом исследовании было показано, что у курильщиков клиренс иринотекана ускорен на 18%, а системная экспозиция его активного метаболита SN-38 снижена на 40% [10]. Кроме того, частота глубокой нейтропении была значительно ниже: 6% против 38% соответственно (р<0,001), что также указывает на потенциальный риск низкой эффективности лечения. И хотя точный основной механизм еще предстоит выяснить, влияние курения на действие иринотекана может быть приписано индукции и модуляции некоторых изоферментов семейства Р450 и UGT1A1, которые участвуют в его метаболизме.

Гемцитабин. Этот противоопухолевый препарат из группы аналогов пиримидина метаболизируется в клетке под действием цитидиндеаминазы до неактивного метаболита – 2'-дезокси-2',2'-дифторуридина. Сверхэкспрессия цитидиндеаминазы, вызванная курением, может привести к ускоренному метаболизму и снижению эффективности гемцитабина у нынешних и бывших курильщиков. Как следствие, это также приводит к более низкой гематологической токсичности. Например, по данным исследования M. Kanai и соавт., частота гемцитабин-индуцированной нейтропении 3-4 степени тяжести среди курящих и некурящих больных различными солидными опухолями составила 23,6% и 55,7% соответственно (р < 0,001), причем этот результат был более выраженным по мере увеличения индекса пачек/лет [11].

Препараты платины

. Общепризнано, что повреждение ДНК и последующая индукция апоптоза являются основными цитотоксическими механизмами платиновых соединений. В свою очередь, никотин и никотинопроизводные нитрозамины, содержащиеся в сигаретном дыме, могут подавлять терапевтический эффект препаратов платины за счет прямого блокирования апоптоза и стимуляции клеточной пролиферации [12]. Это наглядно продемонстрировали китайские коллеги [12]. При совместной обработке клеток Tca8113 цисплатином и никотином наблюдалась незначительная ядерная фрагментация и малое количество апоптотических тел. Также было замечено, что истощение сурвивина, одного из белков семейства ингибиторов апоптоза, снижало ингибирующий эффект никотина на апоптоз, вызванный действием цисплатина. Таким образом, авторы сделали вывод, что воздействие табачного дыма негативно влияет на апоптотический потенциал химиотерапевтических препаратов, а сурвивин играет ключевую роль в антиапоптотическом эффекте никотина.

Иматиниб. Данный противоопухолевый препарат является ингибитором рецепторов тирозинкиназы для фактора роста тромбоцитов и фактора стволовых клеток. Лишь в одном исследовании было показано, что у курящих пациентов, получающих иматиниб по поводу гастроинтестинальной стромальной опухоли, общая выживаемость ниже, а частота анемии и астении выше по сравнению с контрольной группой [13]. Возможно это связано с индукцией изоферментов цитохрома Р450 (преимущественно CYP3A4, в меньшей степени – CYP1A2, 2D6, 2C9 и 2C19) или с высокой степенью связывания иматиниба с альфа-1-кислым гликопротеином вследствие курения [14].

Эрлонитиб. Известно, что данный селективный ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста метаболизируется в основном при участии CYP3A4 и в меньшей степени CYP1A2 и CYP1A1. В связи с этим было выдвинуто предположение, что курение может влиять на фармокинетику эрлотиниба посредством индукции изоформ цитохрома Р450. И действительно, несколько исследований показали, что у курильщиков значительно снижена плазменная концентрация и ускорен метаболический клиренс эрлотиниба. Так, в исследовании, проведенном группой американских ученых, после однократного приема эрлотиниба в дозе 150 мг или 300 мг отмечена меньшая экспозиция препарата у больных, продолжающих курить во время лечения [15]. После приема 150 мг эрлотиниба средняя геометрическая величина AUC0-infinity у курильщиков была в 2,8 раза ниже, чем у некурящих, и сопоставима с таковой у некурящих при приеме 300 мг эрлотиниба. Максимальная концентрация эрлотиниба (Сmах) у курильщиков составила 2/3 от таковой у некурящих, а средняя концентрация препарата через 24 часа (C24h) была в 8,3 раза ниже, чем у некурящих. В другом исследовании было выявлено, что у курильщиков при увеличении дозы эрлотиниба со 150 мг до 300 мг (максимально переносимой дозы) наблюдается аналогичная концентрация препарата и вместе с тем частота возникновения сыпи и диареи, как у больных, которые никогда не курили либо бросили курить, получающих эрлотиниб в суточной дозе 150 мг [16]. На основании этих данных было сделано предположение о том, что суточная доза эрлотиниба у нынешних курильщиков должна быть увеличена до 300 мг.

Концепция снижения вреда

Отказ от курения, безусловно, является оптимальным решением для пациента, проходящего противоопухолевую терапию. Однако в силу человеческой природы и недостаточного доступа к эффективным услугам по прекращению потребления табака большинство пациентов с онкологическими заболеваниями продолжает курить. Недавний опрос показал, что среди 26365 больных, наблюдавшихся в онкологических центрах, назначенных NCI (Национальным институтом рака США), в течение первых 18 месяцев реализации программы по отказу от курения, лишь 17,22% пациентов, употребляющих табак, согласились пойти к специалисту по лечению табачной зависимости [17]. Среди тех, кто отказался обращаться за медицинской помощью, 65,84% не были готовы бросать курить, хотя 27,01% пытались сделать это самостоятельно.

Поскольку процент успешных отказов от курения по-прежнему остается невысоким, предприняты попытки по снижению негативных последствий, связанных с курением, что укладывается в концепцию снижения вреда – комплекса методов и программ, направленных на максимальное уменьшение вреда здоровью для людей, не имеющих возможности, либо не желающих прекратить опасные действия или поведение. В частности, таким больным возможно рассмотреть переход на альтернативные способы доставки никотина (электронные сигареты или системы нагревания табака (СНТ)). Особенность данных продуктов заключается в химическом составе аэрозоля, который образуется при их применении: при относительно аналогичной концентрации никотина количество веществ с канцерогенным потенциалом значительно снижено [18-19]. Ярким примером служит исследование японских коллег [20]. Ученые доказали, что при употреблении СНТ даже через 5 дней концентрация 1-аминонафталина в моче ниже на 95%, бензола – 84%, 2-аминонафталина – 82%, 4-аминобифенила – 81%, акрилонитрила – на 78%, 1,3-бутадиона – 76%, бенз(а)пирена – на 70%, нитрозамина (NNN) – 69%, пирена – 53%, оксида углерода в крови – на 52%, 4-(метилnнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанона (NNK) – 50%, o-толуидина – 49%, акролеина – на 47% по сравнению с традиционными сигаретами. Другие исследования также убедительно подтверждают снижение уровней маркеров экспозиции к канцерогенным компонентам сигаретного дыма, что позволяет сократить факторы риска у больных, полностью перешедших на подобные продукты [21-22].

Заключение

Во всем мире табакокурение остается актуальной медико-социальной проблемой, особенно для онкобольных в связи повышенным риском развития рецидива, первично-множественных опухолей и снижением общей выживаемости в целом. Доклинические данные свидетельствуют о том, что никотин сам по себе обладает пролиферативным и антиапоптотическим действием в клеточных культурах. В связи с этим борьба с курением среди онкологических больных все больше признается как неотъемлемая часть лечения. Статус курения, его анамнез, включая способы потребления табака, должны быть тщательно изучены, а отказ от курения должен быть принят во внимание при разработке планов лечения. Рассмотренные в статье примеры и механизмы фармакокинетического взаимодействия могут позволить врачам проводить соответствующий мониторинг для индивидуализации дозирования. Учитывая, что курение приводит к ускоренному клиренсу противоопухолевых препаратов, можно предположить, что у курильщиков (включая тех, кто недавно бросил курить) увеличение суточной дозы лекарства позволит достичь желаемого терапевтического эффекта. Однако для подтверждения этой гипотезы необходимы проспективные исследования, сравнивающие результаты лечения онкологических больных в зависимости от статуса курения и применяемой дозы препарата.

Больному же на каждой консультации или госпитализации необходимо разъяснять потенциальные риски и прогнозы лечения при продолжении потребления табака. При составлении плана терапии также рекомендовано проводить тест на определение степени никотиновой зависимости, так называемый тест Фагерстрема, и тест для оценки готовности бросить курить. В зависимости от их результатов выстраивается тактика лечащего врача по практическим способам прекращения табакокурения на основе краткого индивидуального консультирования по общепринятой схеме 5 «С», «стратегического» консультирования для готовых бросить курить либо мотивационного консультирования по схеме 5 «П» для не совсем готовых бросить курить).

Для пациентов с низкой мотивацией к отказу от курения на первом этапе возможен переход на СНТ – альтернативные продукты доставки никотина, но с меньшим содержанием токсичных веществ в выделяемом аэрозоле за счет отсутствия процесса горения, характерного для традиционных сигарет. Такой подход особенно актуален для курильщиков, отягощенных наличием онкологической и другой патологией.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ. Автор статьи подтвердил отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTERESTS. Not declared.

Литература/References

1. WHO report on the global tobacco epidemic 2021: addressing new and emerging products. URL: https://www.who.int/publications/i/item/9789240032095
2. Pfeifer G. P., Denissenko M. F., Olivier M., Tretyakova N., Hecht S. S., Hainaut P. Tobacco smoke carcinogens, DNA damage and p53 mutations in smoking-associated cancers // Oncogene. 2002. 21(48):7435-51.
3. Khuder S. A., Dayal H. H., Mutgi A. B., Willey J. C., Dayal G. Effect of cigarette smoking on major histological types of lung cancer in men // Lung Cancer. 1998;22(1):15-21.
4. Videtic G. M., Stitt L. W., Dar A. R., Kocha W. I., Tomiak A. T., Truong P. T., Vincent M. D., Yu E. W. Continued cigarette smoking by patients receiving concurrent chemoradiotherapy for limited-stage small-cell lung cancer is associated with decreased survival // J Clin Oncol 2003;21:1544-9.
5. Zevin S., Benowitz N. L. Drug interactions with tobacco smoking. An update // Clin Pharmacokinet 1999;36:425-38.
6. Kushinsky R., Louis C. J. The effect of cigarette smoke on aryl hydrocarbon hydroxylase activity and cytochrome P450 content in rat liver and lung microsomes // Oncology. 1976; 33:197–200.
7. Veyrat-Follet C., Bruno R., Olivares R., Rhodes G. R., Chaikin P. Clinical trial simulation of docetaxel in patients with cancer as a tool for dosage optimization // Clin. Pharmacol. Ther. 2000;68:677–687.
8. de Graan A. J., Loos W. J., Friberg L. E., Baker S. D., van der Bol J. M., van Doorn L., Wiemer E. A., van der Holt B., Verweij J., Mathijssen R. H. Influence of smoking on the pharmacokinetics and toxicity profiles of taxane therapy // Clin Cancer Res. 2012;18(16):4425-32.
9. Dumez H., Guetens G., De Boeck G., Highley M. S., de Bruijn E. A., van Oosterom A. T., Maes R. A. In vitro partition of irinotecan (CPT-11) in human volunteer blood: the influence of concentration, gender and smoking // Anticancer Drugs 2005;16:893–895.
10. van der Bol J. M., Mathijssen R. H., Loos W. J., Friberg L. E., van Schaik R. H., de Jonge M. J., Planting A. S., Verweij J., Sparreboom A., de Jong F. A. Cigarette smoking and irinotecan treatment: pharmacokinetic interaction and effects on neutropenia // J Clin Oncol. 2007;25(19):2719-26.
11. Kanai M., Morita S., Matsumoto S., Nishimura T., Hatano E., Yazumi S., Sasaki T., Yasuda H., Kitano T., Misawa A., Ishiguro H., Yanagihara K., Ikai I., Doi R., Fukushima M. A. A history of smoking is inversely correlated with the incidence of gemcitabine-induced neutropenia // Ann Oncol. 2009;20(8):1397-401.
12. Xu J., Huang H., Pan C., Zhang B., Liu X., Zhang L. Nicotine inhibits apoptosis induced by cisplatin in human oral cancer cells // Int J Oral Maxillofac Surg. 2007 Aug;36(8):739-44.
13. van Erp N., Gelderblom H., van Glabbeke M., Van Oosterom A., Verweij J., Guchelaar H. J., Debiec-Rychter M., Peng B., Blay J. Y., Judson I. Effect of cigarette smoking on imatinib in patients in the soft tissue and bone sarcoma group of the EORTC // Clin Cancer Res. 2008;14:8308–8313.
14. Delbaldo C., Chatelut E., Ré M., Deroussent A., Séronie-Vivien S., Jambu A., Berthaud P., Le Cesne A., Blay J. Y., Vassal G. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of imatinib and its main metabolite in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors // Clin Cancer Res. 2006; 12:6073–6078.
15. Hamilton M., Wolf J. L., Rusk J., Beard S. E., Clark G. M., Witt K., Cagnoni P. J. Effects of smoking on the pharmacokinetics of erlotinib // Clin Cancer Res. 2006 Apr 1;12(7 Pt 1):2166-71.
16. Hughes A. N., O'Brien M. E., Petty W. J., Chick J. B., Rankin E., Woll P. J., Dunlop D., Nicolson M., Boinpally R., Wolf J., Price A. Overcoming CYP1A1/1A2 mediated induction of metabolism by escalating erlotinib dose in current smokers // J Clin Oncol. 2009 Mar 10;27(8):1220-6.
17. Burris J. L., Borger T. N., Shelton B. J., Darville A. K., Studts J. L., Valentino J., Blair C., Davis D. B., Scales J. Tobacco Use and Tobacco Treatment Referral Response of Patients With Cancer: Implementation Outcomes at a National Cancer Institute-Designated Cancer Center // JCO Oncol Pract. 2021 Jun 29:OP2001095.
18. Drope J., Cahn Z., Kennedy R., Liber A. C., Stoklosa M., Henson R., Douglas C. E., Drope J. Key issues surrounding the health impacts of electronic nicotine delivery systems (ENDS) and other sources of nicotine // CA Cancer J Clin. 2017 Nov;67(6):449-471.
19. Bentley M.C., Almstetter M., Arndt D., Knorr A., Martin E., Pospisil P., Maeder S. Comprehensive chemical characterization of the aerosol generated by a heated tobacco product by untargeted screening // Anal Bioanal Chem. 2020;412(11):2675-2685.
20. Haziza C., de La Bourdonnaye G., Merlet S., Benzimra M., Ancerewicz J., Donelli A., Baker G., Picavet P., Lüdicke F. Assessment of the reduction in levels of exposure to harmful and potentially harmful constituents in Japanese subjects using a novel tobacco heating system compared with conventional cigarettes and smoking abstinence: A randomized controlled study in confinement // Regul Toxicol Pharmacol. 2016;81:489-499.
21. Lüdicke F., Picavet P., Baker G., Haziza C., Poux V., Lama N., Weitkunat R. Effects of Switching to the Tobacco Heating System 2.2 Menthol, Smoking Abstinence, or Continued Cigarette Smoking on Biomarkers of Exposure: A Randomized, Controlled, Open-Label, Multicenter Study in Sequential Confinement and Ambulatory Settings (Part 1) // Nicotine Tob Res. 2018;20(2):161-172.
22. Yuan J. M., Butler L. M., Stepanov I., Hecht S. S. Urinary tobacco smoke-constituent biomarkers for assessing risk of lung cancer // Cancer Res. 2014;74(2):401-11.

---

Е. А. Дегтярёва, аспирант

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Контактная информация: degtyarevaekaterina@mail.ru