21-23 октября 2021 г. в Санкт-Петербурге состоялся Российский национальный конгресс кардиологов. Масштабное регулярное мероприятие, традиционно являющееся местом встречи и обмена опытом кардиологов, флебологов, сердечнососудистых хирургов, онкологов, неврологов, эндокринологов, терапевтов и представителей других специальностей, в этом году посетили более 7 тысяч человек, как в оффлайн-, так и в онлайн-формате. На лекциях, пленарных и секционных заседаниях, симпозиумах, обучающих семинарах, дискуссионных клубах, составлявших обширную научную программу Конгресса, обсуждались наиболее актуальные вопросы оказания медицинской помощи, внедрения новых технологий, алгоритмов диагностики, методов профилактики и лечения как наиболее распространенных, так и орфанных кардиоваскулярных и мультидисциплинарных заболеваний.
Симпозиум «ВТЭО: как превратить трагедию в надежду», организованный при поддержке компании Pfizer, был посвящен венозным тромбоэмболическим осложнениям, профилактика и терапия которых остаются важной проблемой для врачей самых разных специальностей.
Открыл симпозиум Андреев Денис Анатольевич, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики, директор Клиники кардиологии, ФГБУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» МЗ РФ своим докладом «Как меняются взгляды на лечение ВТЭО в эру ПОАК».
Спикер отметил, что, согласно современным представлениям, терапия ВТЭО определяется тяжестью состояния пациента, его рисками, и сроком, который прошел от момента наступления тромбоэмболического события. Сегодня выделяют три этапа лечения ВТЭО: начальный (5-7 дней со дня поступления в стационар), длительный (7 дн – 3 мес) и период продленной терапии (3 мес – неопределенно долго).
Выбор тактики инициального лечения в стационаре должен опираться на стратификацию риска по шкале PESI. Так, высокий риск предусматривает тромболизис в отделении реанимации, тогда как при промежуточном или низком риске требуется назначение антикоагулянтной терапии пероральными антикоагулянтами (ПОАК) или низкомолекулярными гепар��нами (НМГ) + варфарин. Клинических исследований по сравнению эффективности ПОАК и НМГ в качестве начальной терапии на стационарном этапе пока не проводилось, поэтому на данный момент оба варианта терапии считаются одинаково возможными. При непереносимости НМГ можно в любой момент назначить ПОАК.
Длительный период антикоагулянтной терапии обозначен сроком не менее 3 месяцев, но на практике продолжается примерно полгода. К отмене антикоагулянтов и после этого периода следует относиться крайне осторожно, подчеркнул профессор Андреев. Еще исследование 2000 г. показало, что любой перенесенный эпизод тромбоэмболии или тромбоза глубоких вен ставит пациента в группу повышенного риска, и частота рецидивов у таких больных за 10 лет составляет 30%. Таким образом, венозный тромбоэмболизм можно считать хроническим воспалительным синдромом с высокой частотой рецидивирования.
Тогда же, еще 20 лет назад появились работы, доказавшие, что увеличение продолжительности антикоагулянтной терапии с 3-6 месяцев до 2 лет снижает риск рецидива ВТЭО с 25 до 4-5%. Однако только в 2019 г. в клинических рекомендациях появился раздел о продленной антикоагуляции. Одной из причин, почему новые знания не применялись на практике, долгое время являлось отсутствие альтернатив варфарину, который имеет высокий риск кровотечений – до 4% в год. Попытки индивидуализировать риски продленной терапии варфарином с помощью анализа на D-димер не принесли значительного результата, так как у 50% пациентов, перенесших тромбоэмболию, в течение года наблюдалось как минимум однократное увеличение этого показателя, зачастую связанное не с тромбозом, а с другими воспалительными заболеваниями.
Ситуация кардинальным образом изменилась с появлением новых антикоагулянтов и выполнением целой серии исследований по продленной тромбопрофилактике. В частности, в исследованиях AMPLIFY, EINSTEIN, RE-SONATE было продемонстрировано, что применение апиксабана, ривароксабана и дабигатрана в течение 6-12 месяцев снижает риск рецидива тромбоэмболических событий на 80-90%, тогда как непрямые антикоагулянты снижают риск всего на 4%. Анализ безопасности ПОАК показал, что большие кровотечения отмечались только в 1-2 случаях из 1-2 тыс пациентов. Такой низкий риск может быть связан с тем, что в эти исследования не включались больные высокого риска кровотечений. Риск клинически значимых кровотечений при приеме ривароксабана и дабигатрана, по сравнению с плацебо, однако, существенно возрастает, тогда как терапия апиксабаном на возникновение кровотечений значимо не влияет.
Появление ПОАК дало возможность пересмотреть взгляды на безопасность продленной антикоагуляции, и сегодня, согласно действующим рекомендациям, назначение антикоагулянтов в течение неопределенно долгого периода должно быть рассмотрено для пациентов с первым эпизодом ТЭЛА без очевидных факторов риска.
Профессор Андреев заключил, что риск рецидива ВТЭО после прекращения стандартного курса антикоагулянтов возрастает на 10% в год, тогда как продление антикоагулянтной терапии позволяет снизить его на 80-90%. К сожалению, риск клинически значимых кровотечений на фоне приема большинства ПОАК возрастает, но апиксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки позволяет свести вероятность геморрагических осложнений к минимуму. Рассматривая классическую схему этапов терапии ВТЭО с применением апиксабана, можно сделать вывод, что препарат обладает рядом серьезных преимуществ. Так, назначение апиксабана на начальном периоде лечения (5-7 дней) в дозе 10 мг 2 раза в сутки снижает риск кровотечений по сравнению с эноксапарином в 2 раза. На этапе длительного лечения (7 дней – 3 месяца) апиксабан в дозе 5 мг 2 раза в сутки в 3 раза снижает риск кровотечений по сравнению с варфарином. На этапе продленного лечения апиксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки риск кровотечения, по сравнению с плацебо, не увеличивает.
Продолжил тему терапии ВТЭО, ее эволюции, целей и эффективности, председатель симпозиума Золотухин Игорь Анатольевич, д.м.н., профессор кафедры факультетской хирургии, заведующий отделом фундаментальных и прикладных исследований в хирургии НИИ клинической хирургии РНИМУ им Н.И. Пирогова, в своем докладе «ВТЭО: где мы сейчас и куда движемся?».
Профессор Золотухин с удовлетворением отметил, что на наших глазах в диагностике и лечении ВТЭО происходит множество положительных изменений. Так, проблематика ВТЭО сегодня привлекает внимание врачей всех специальностей, и этот термин все чаще встречается в самых различных клинических рекомендациях. Если раньше лечение тромбозов было монополией хирургов, то сегодня их грамотно ведут и специалисты терапевтических направлений. Не исключено, что уход хирургов из сферы лечения ВТЭО – вопрос недалекого будущего. Немаловажно, что диагностика венозных осложнений также активно развивается и становится намного доступнее.
Многие хирургические методы лечения ВТЭО, такие как тробэктомия, перевязка глубоких вен, пликация нижней полой вены, практически ушли из практики, в то время как показания к катетерному тромболизису и имплантации кава-фильтров все больше сужаются. Достижение основных терапевтических задач при ВТЭО – предотвращение ТЭЛА и ее рецидивов, профилактика нарастания венозного тромбоза и хронических нарушений венозного оттока в отдаленном периоде, — сегодня осуществляется с помощью ПОАК.
Многочисленные исследования ПОАК показали эффективность новых препаратов для широкой группы пациентов без определенных сопутствующих патологий. Однако, в условиях частой коморбидности и отягощенного анамнеза, остается вопрос, как следует лечить ВТЭО у особых, «хрупких» больных, в частности со сниженной массой тела, с нарушениями почечной функции, или в возрасте старше 75 лет.
С января 2013 г. по апрель 2018 г. в регистр RIETE были включены почти 25 тыс. больных с ВТЭО, из которых 41% (10 тыс человек) относились к категории особых. У «хрупких» пациентов, вошедших в регистр, отмечался высокий риск больших и фатальных кровотечений на фоне высокого риска фатального рецидива ТЭЛА. Однако стоит заметить, что начальная и длительная терапия у подавляющего большинства этих особых пациентов проводилась с помощью НМГ или варфарина, и только 8,4% получали для вторичной профилактики ривароксабан, а 1,6% — апиксабан.
В обновленных в 2019 г. данных регистра появилась почти 1 тыс. пациентов, которые получали ПОАК (ривароксабан и апиксабан) с первых 48 часов. Спикер с сожалением отметил, что врачи, по всей вероятности, не очень понимают, что делать с такими пациентами, поэтому 65% больных не получали рекомендованной дозы ПОАК. Тем не менее, на терапии ПОАК только у 1,3% пациентов отмечался рецидив ВТЭО, у 1,8% — большое кровотечение, и у 0,1% — фатальная ТЭЛА. Смертей от кровотечения в этой группе зафиксировано не было. Примечательно, что статистика регистра практически полностью повторяет результаты исследования AMPLIFY и других схожих исследований.
Говоря о безопасности антикоагулянтов, профессор Золотухин подчеркнул, что любой ПОАК имеет значительно меньший риск кровотечений в сравнении с антагонистами витамина К. В группе ПОАК наилучший профиль безопасности демонстрирует апиксабан, что подтверждается данными реальной практики. В августе 2021 г. были опубликованы результаты масштабного анализа данных 225 тыс пациентов с ВТЭО, 34 тыс. из которых получали апиксабан и 46 тыс – ривароксабан. На фоне приема обоих препаратов риск развития внутричерепных кровотечений оказался примерно одинаковым, но апиксабан продемонстрировал снижение риска не внутричерепных кровотечений почти в 2 раза, а также снижение риска госпитализаций по поводу рецидива ВТЭО на 20%.
На данный момент существует мало работ, оценивающих влияние различных типов антикоагулянтов на частоту развития посттромботической болезни (ПТБ). Существующие данные, тем не менее, показывают, что частота ПТБ на фоне приема варфарина составляет 42,8%, тогда как ПОАК позволяют снизить ее до 28,2%.
В последнее время активно обсуждается замещение НМГ пероральными антикоагулянтами в онкологии. Результаты недавних исследований, показывающих, что частота рецидивов ВТЭ и больших кровотечений, включая желудочно-кишечные, на терапии апиксабаном не превышает те же показатели на далтепарине, и сегодня ПОАК, и апиксабан в частности, уже входят практически во все онкологические рекомендации. Так, рекомендации общества NCCN по ведению пациентов со злокачественными новообразованиями включили апиксабан в качестве средства лечения онко-ассоциированных ВТЭО (категория 1). Важно отметить, что по мнению авторов апиксабан может быть безопасней эдоксабана и ривароксабана у пациентов с поражением желудка или пищевода/желудка.
Более детально вопрос лечения ВТЭО у онкологических больных осветила Громова Елена Георгиевна, д.м.н., заведующая отделением реанимации и интенсивной терапии №2, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина» МЗ РФ в докладе «Тромбоз при раке: только этого не хватало».
Рак является одним из важнейших факторов риска развития ВТЭО, и скорость развития симптомной венозной тромбоэмболии при онкологических заболеваниях в 4-7 раз выше, чем в общей популяции. Все современные варианты химиотерапии также увеличивают риск ВТЭО в 6-7 раз. Исследование GARFIELD, объединившее данные более 10 тыс. пациентов с ВТЭО, показало, что более половины случаев смерти было ассоциировано со злокачественными новообразованиями.
Факторы риска ВТЭО в онкологии разнообразны и многочисленны, и связаны с особенностями пациента (возрастом более 40 лет, ИМТ свыше 35, коморбидными патологиями, полипрагмазией и т.д.), особенностями злокачественного новообразования и его лечением. Риски развития геморрагических осложнений у онкологических пациентов, даже не принимающих антикоагулянтную терапию, также значительно выше, чем в среднем по популяции, причем факторы риска кровотечений во многом сходны с факторами риска ВТЭО: старшая возрастная группа, метастатическая стадия рака, коморбидный фон и пр. В таких условиях поиск эффективных и безопасных средств для профилактики и лечения ВТЭО у пациентов с диагностированным раком представляет собой крайне актуальную и сложную задачу.
В 2003 г. исследование применения НМГ для профилактики ВТЭО у онкологических больных с распространенными формами заболевания показало преимущества далтепарина в сравнении с варфарином. Далтепарин значимо снижал частоту рецидивов ВТЭО, увеличивал выживаемость больных без увеличения числа кровотечений. До появления прямых антикоагулянтов альтернативы НМГ по безопасности для онкологических пациентов практически не было. С выходом на рынок ПОАК начались активные исследования применения препаратов данной группы, в том числе и для пациентов со злокачественными новообразованиями.
В 2016 г. исследование ARISTOTLE продемонстрировало более высокую эффективность и безопасность апиксабана по сравнению с варфарином, как у онкологических, так и не онкологических пациентов. В 2020 г. было выполнено исследование ADAM, в котором сравнивалась эффективность и безопасность апиксабана и далтепарина у пациентов с онко-ассоциированными тромбозами. Согласно его результатам, количество рецидивов ВТЭО в группе апиксабана было в 4 раза меньше, чем в группе далтепарина (3,4% против 14,1%). Частота клинически значимых кровотечений в группе апиксабана была несколько выше (4,2 % на дальтепарине против 6,2% на апиксабане), однако, больших кровотечений на фоне терапии апиксабаном не отмечалось совсем, тогда как в группе далтепарина их частота достигла 2,1%.
Систематический обзор и метаанализ применения различных ПОАК при ВТЭО, ассоциированных со злокачественными новообразованиями, позволил утверждать, что апиксабан, ривароксабан и эдоксабан имеют сходную эффективность в отношении снижения рецидивов ВТЭО, но, в сравнении с эдоксабаном и ривароксабаном, апиксабан имеет преимущества в отношении желудочно-кишечных кровотечений.
Крупнейшее исследование ПОАК у онкологических пациентов с ВТЭО CARAVAGGIO показало, что пероральный апиксабан по эффективности и безопасности не уступает инъекционному далтепарину. Профессор Громова подчеркнула, что в условиях равной эффективности препаратов, онкологическому пациенту, прошедшему химиотерапию, неоадъювантную терапию, оперативные вмешательства, будет предпочтительно назначение перорального, чем инъекционного антикоагулянта.
Спикер обратила внимание слушателей на такой важный аспект терапии онкологического пациента с ВТЭО как лекарственное взаимодействие. При комбинировании антикоагулянтов с антинеопластическими средствами необходимо учитывать, является ли противоопухолевый препарат индуктором CYP 3A4 и P-гликопротеина или его ингибитором. С учетом того, что метаболизм антикоагулянтов осуществляется через данные системы цитохромов, первое сочетание может увеличить риск тромбозов, а второе – риск кровотечений. Примечательно, что недавнее исследование лекарственного взаимодействия 257 препаратов, использующихся в терапии рака, и 7 антикоагулянтов продемонстрировало сходный профиль всех ПОАК, обладающий значительно меньшим потенциалом межлекарственного взаимодействия, чем варфарин.
На данный момент ПОАК фигурируют во всех ведущих зарубежных рекомендациях по лечению онкоассоциированных тромбозов. В 2020 г. Американский национальный институт здоровья предложил рассматривать ПОАК для пациентов, страдающих активным раком, в качестве средства для лечения проксимальных венозных тромбозов и тромбоэмболий. В 2021 г. в рекомендациях CHEST было отмечено, что апиксабан или НМГ могут быть предпочтительной опцией у пациентов с просветным раком ЖКТ. Формулировки гайдлайнов Американского общества гематологов подчеркивают не только равнозначность ПОАК и НМГ при инициальной терапии ВТЭО, но и утверждают преимущество ПОАК перед НМГ в длительной терапии у пациентов с онкозаболеваниями. Российское руководство RUSSCO 2020 для лечения ВТЭО у онкологических больных позиционирует ПОАК, включая апиксабан, в качестве безопасных и абсолютно приемлемых препаратов, и рекомендует их прием не менее 6 месяцев или до момента излечения от онкологического заболевания.
Завершая свой доклад, профессор Громова подчеркнула, что применение антикоагулянтов необходимо в случае ВТЭО у онкологических пациентов, даже при наличии факторов риска кровотечения. ПОАК не уступают НМГ в лечении и профилактике рецидивов ВТЭО. Апиксабан обладает оптимальным профилем безопасности у пациентов со злокачественными новообразованиями, в том числе с опухолями ЖКТ, поэтому показания для его применения потенциально могут оказаться более широкими.
Краткая инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Эликвис® ЛП-002007, ЛП-001475
Служба Медицинской Информации: Medinfo.Russia@Pfizer.com. Доступ к информации о рецептурных препаратах Pfizer в России: www.pfizermedinfo.ru
Copyright 2021 Пфайзер Россия. Все права защищены. Информация предназначена только для специалистов здравоохранения Российской Федерации.
OOO «Пфайзер Инновации»
123112, Москва, Пресненская наб., д.10, БЦ «Башня на Набережной» (блок С), 22 этаж
Тел.: +7 495 287 50 00. Факс: +7 495 287 53 00
PP-ELI-RUS-1632 03.12.2021