Перевод на инсулин сверхдлительного действия: снижение риска гипогликемии и оптимизация гликемического контроля

Сахарный диабет (СД) во всем мире остается одним из наиболее частых неинфекционных заболеваний. По данным ВОЗ на 2019 г., СД по-прежнему входит в список десяти основных причин смерти, продемонстрировав с 2000 г. значительный рост летальности – на 70% в общей популяции, и на 80% – для мужчин [1]. Эксперты Международной диабетической федерации IDF (The International Diabetes Federation) полагают, что число больных СД среди взрослого населения (20–79 лет) в мире к 2030 г. составит 552 млн. человек [2].

Многочисленные клинические исследования доказали, что оптимальный гликемический контроль, особенно на ранних этапах заболевания, существенно снижает риск возникновения отдаленных осложнений у пациентов с СД1и СД2 [3, 4].Несмотря на большое разнообразие лекарственных препаратов, одобренных для лечения СД, наиболее эффективным вариантом достижения гликемических целей при СД1 и СД2 остается инсулинотерапия [5]. В последние годы показания к инсулинотерапии при СД2 существенно расширяются. Британское проспективное исследование UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) показало, что ежегодно в назначении инсулина нуждаются 5–10% пациентов с впервые диагностированным СД2, а спустя 10 лет от начала заболевания постоянная инсулинотерапия требуется большинству пациентов [6]. Раннее и обоснованное назначение инсулинотерапии, своевременная ее оптимизация и интенсификация способствуют длительному поддержанию целевых параметров гликемического контроля и снижению частоты микро- и макрососудистых осложнений диабета [7–9].

Несмотря на убедительные доказательства эффективности инсулинотерапии, необходимость ее назначения, изменения препарата или режима, нередко встречают сопротивление как со стороны пациентов, так и со стороны врачей. Основными барьерами для инициализации, оптимизации и интенсификации инсулинотерапии являются высокий риск развития гипогликемических состояний и сложность используемого режима, необходимость постоянной адаптации образа жизни пациента к лечению [10].

С начала 80-х годов прошлого века основной задачей при разработке новых средств и методов инсулинотерапии было получение препаратов с наиболее физиологичным действием, максимально приближенным к профилю действия эндогенного инсулина у здорового человека, что позволило бы одновременно упростить режим терапии и снизить риск гипогликемии. С тех пор на этом пути были достигнуты значительные успехи, которые позволяют надеяться, что назначение и оптимизация инсулинотерапии будут встречать меньше проблем, и приверженность терапии станет выше.

Гипогликемия и низкая приверженность инсулинотерапии: актуальность проблемы

Появление препаратов инсулина средней продолжительности действия и использование их как отдельно, так и в комбинации с инсулинами короткого действия, предоставило возможность в некоторой степени приблизить профиль действия инсулинотерапии к индивидуальным потребностям пациента с СД с учетом особенностей заболевания, питания и образа жизни. Эволюция инсулинотерапии идет ускоренными темпами, и препараты, считающиеся классическими, все больше уступают современным аналогам инсулина по удобству применения и безопасности. Так, инсулин НПХ, традиционно относящийся к продленным инсулинам, сегодня уже сложно назвать таковым, так как длительность его действия составляет 10–18 часов, что в сочетании с достаточно высокой вариабельностью абсорбции и действия требует его введения 2 или даже 3 раза в день [11, 12]. Кроме того, инсулин НПХ имеет выраженный пик действия, что подразумевает высокий риск развития гипогликемий в ночное время суток [13]. Разработка базальных аналогов инсулина (гларгин, детемир) позволила сократить частоту введения препарата до 1–2 раза в день, одновременно увеличив продолжительность действия до 24 ч, добиться более стабильного и предсказуемого действия за счет уменьшения как интра-, так и межиндивидуальной вариабельности фармакокинетического и фармакодинамического профилей действия, а также снизить риск гипогликемий при той же эффективности в отношении снижения HbA1c и глюкозы крови, что и человеческие инсулины [13–18].

Однако гипогликемия, как осложнение терапии традиционными базальными инсулинами, все еще остается значимой проблемой и весомым фактором, препятствующим своевременной и адекватной оптимизации и интенсификации инсулинотерапии. Недавно проведенные международные опросы врачей и пациентов с СД2, применяющих традиционно назначаемые базальные аналоги инсулина, показали, что 28% пациентов в течение последнего месяца отмечали эпизоды гипогликемии. В последующие 30 дней 22% из них намеренно пропускали, 24% изменяли режим и время введения и 14% уменьшали дозу базального инсулина. Каждый 5й пациент признавался, что стремится поддерживать более высокий, чем рекомендовано, уровень гликемии с целью предупреждения ночных гипогликемий. Согласно данным того же опроса, большинство пациентов (42%) опасаются развития ночных гипогликемий и только 23% – дневных [19].

При существенном риске гипогликемий и сохраняющейся сложности режима традиционной базальной инсулинотерапии, такое лечение требует высокой мотивации пациента и общая приверженность назначенному режиму достаточно низка. По данным международного опроса пациентов с СД, получающих терапию инсулином, более половины респондентов подтверждают, что намеренно пропускают инъекции назначенного инсулина, и около 20% делают это регулярно [20]. Тем не менее, сегодня уже доказано, что пропуск двух инъекций базального инсулина в неделю у пациентов с СД1 приводит к ухудшению HbA1c на 0,2–0,3% [21]. Немаловажно, что низкая приверженность пациентов с СД2 рекомендованному врачом режиму терапии может способствовать увеличению расходов на здравоохранение [22].

К основным проблемам традиционных аналогов базального инсулина можно отнести их неспособность обеспечить постоянное беспиковое действие в течение 24 часов со стабильным уровнем целевой гликемии в течение дня и особенно ночью и, как следствие, невозможность полностью предупредить развитие гипогликемии. При этом известно, что даже легкие повторяющиеся гипогликемии негативно влияют на здоровье и самочувствие пациента, его психическое, физическое и социальное функционирование, а также увеличивают стоимость лечения диабета, как для самого пациента, так и для всей системы здравоохранения [23].

Инсулин сверхдлительного действия: механизм действия и обоснование эффективности

Гипогликемия и страх перед ее развитием являются одной из основных причин ухудшения качества жизни, связанного со здоровьем, негативно влияя как на физическое, так и психическое здоровье пациентов с СД, а также на приверженность пациентов лечению. Поэтому современные руководства по лечению СД рекомендуют при выборе терапии отдавать предпочтение средствам, обеспечивающим стабильный, беспиковый гликемический профиль и возможность достижения целевых параметров гликемии без риска развития гипогликемий [24]. В случае, если на фоне выбранной терапии возникают тяжелые или частые эпизоды гипогликемии и существует высокий риск самостоятельной коррекции доз и частоты введения пациентом, следует рассмотреть возможность его перевода на другой препарат, обладающий более благоприятным профилем безопасности и эффективности. Кроме того, необходимость такой оптимизации терапии может возникнуть при недостижении целевых показателей или вариабельности гликемии, а также при появлении некоторых факторов, влияющих на потребность пациента в инсулине (изменения в диете, физические нагрузки или интеркуррентные заболевания), когда повышение дозы текущего инсулина не представляется рациональным.

На сегодняшний день инсулин деглудек (торговое наименование Тресиба®) является оптимальным базальным препаратом инсулина, отличающимся наиболее плоским профилем действия, наибольшей длительностью действия [30] с наименьшим риском возникновения гипогликемических эпизодов в сравнении с инсулином гларгин. [41,42]

Инсулин деглудек представляет собой рекомбинантный ацилированный DesB30 человеческий инсулин, к которому в положении LysB29 через γ-L-глутаминовую кислоту (линкер) присоединен остаток гексадекандиовой жирной кислоты. Результаты фармакодинамических исследований продемонстрировали, что инсулин деглудек специфически связывается с рецептором к человеческому инсулину, активирует фосфорилирование тирозина и оказывает те же биологические и фармакологические эффекты, что и человеческий инсулин [25].

В растворе для инъекций инсулин деглудек находится преимущественно в дигексамерном состоянии. После подкожной инъекции в результате самоассоциации инсулин деглудек образует депо растворимых, но стабильных мультигексамеров, которые постепенно, медленно, с постоянной скоростью распадаются до мономеров, всасывающихся в кровоток и оказывающих метаболические эффекты [26]. Период полувыведения деглудека из подкожно-жирового депо составляет 25 ч, что в 2 раза больше, чем у ныне используемых аналогов базального инсулина, и не зависит от используемой дозы инсулина [27]. Начало действия инсулина деглудек принципиально не отличается от такового традиционно применяемых базальных инсулинов НПХ, гларгин 100 ЕД/мл, детемир, а продолжительность действия инсулина деглудек после однократного введения достигает 42 ч и более [28, 29].

При достижении устойчивого состояния инсулин деглудек демонстрирует совершенно плоский, стабильный фармакокинетический и фармакодинамический профиль действия [29], который может быть достигнут только при использовании препаратов инсулина с продолжительностью действия, превышающей интервал дозирования (24 ч). Такой профиль позволил снизить вариабельность в 4 раза по сравнению с инсулином гларгин 100 ЕД/мл [30] и, соответственно, гарантировать большую предсказуемость сахароснижающего действия.

Медленное и непрерывное всасывание инсулина деглудек обеспечивает постепенное и стойкое снижение уровня гликемии при введении 1 раз в день и достижение равновесного состояния в течение первых 2–3 дней. Благодаря этому на фоне применения инсулина деглудек целевой контроль гликемии достигается и между приемами пищи, и в ночное время при низком риске развития гипогликемий.

Инсулин деглудек был зарегистрирован в России 13 сентября 2013 г. и в том же году включен в клинические рекомендации «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» [31]. С декабря 2014 г. инсулин деглудек включен также в перечень ЖНВЛП (жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения), что существенно расширило возможности его применения для лечения СД в клинической практике. В частности, сегодня инсулин деглудек рекомендуется специалистами в качестве оптимальной альтернативы другим базальным инсулинам при недостаточном контроле гликемии или высокой частоте гликемических состояний.

Клинические преимущества инсулина деглудек

Эффективность и безопасность инсулина деглудек были широко изучены в рамках многочисленных клинических исследованиях, сравнивающих применение инсулина деглудек с традиционными базальными инсулинами, как у инсулин-наивных пациентов, так и у пациентов, ранее принимавших другие базальные инсулины.

Эффективность нового базального инсулина

Эффективность инсулина деглудек была оценена в 7 международных многоцентровых рандомизированных контролируемых исследованиях 3a фазы программы BEGIN™, в которой приняли участие около 9000 пациентов с СД1 и СД2. Несмотря на то что дизайн «treat-to-target» с достижением одинаковой эффективности с инсулином гларгин 100 ЕД/мл несколько ограничивал возможности по анализу эффективности инсулина деглудек, все исследования продемонстрировали, что деглудек лучше справляется с достижением гликемических целей.

Работы показали, что при однократном введении по эффективности снижения HbA1c инсулин деглудек не уступает препарату сравнения при использовании в одинаковых или даже более низких дозах [32–38]. Так, лечение только базальным инсулином у пациентов с СД2 привело через 52 недели к одинаково эффективному снижению HbA1c (на 1,18% и 1,07% при использовании деглудек и гларгин 100 ЕД/мл, соответственно) [30].

Во всех исследованиях снижение глюкозы плазмы натощак (ГПН) в конце исследуемого периода было более выраженным на фоне применения инсулина деглудек, чем при использовании гларгин 100 ЕД/мл. Средняя разница между группами сравнения составила от 0,35 до 0,46 ммоль/л. Кроме того, доза базального инсулина в конце исследования при использовании инсулина деглудек была ниже на 10–12%.

Безопасность и риск гипогликемии

Частота гипогликемий неизбежно увеличивается при большой длительности диабета и длительном применении инсулина [39]. Данные клинических исследований у пациентов с СД1 и СД2 показали, что инсулин деглудек может значительно улучшать гликемический контроль при более низком риске развития гипогликемий, особенно ночных, в сравнении с традиционно применяемыми аналогами инсулина даже у пациентов, ранее находившихся на терапии другими инсулинами [39].

В рамках программы BEGIN исследователи отметили, что тяжелые ночные гипогликемии в группе инсулина деглудек были очень редкими и регистрировались не более, чем у 3–4% участников. [32–36]. Частота подтвержденных гипогликемий на фоне терапии СД2 инсулином деглудек была ниже, чем в группе сравнения [32, 33, 35, 38]. Частота ночных (между полуночью и 6:00 утра) подтвержденных гипогликемий во всех исследованиях 3й фазы инсулина деглудек была ниже, а в 5 из 8 исследований с инсулином гларгин 100 ЕД/мл значимо ниже, чем в группе препарата сравнения, независимо от режима инсулинотерапии, времени введения, типа СД и предшествующего опыта инсулинотерапии.

Мета-анализ гипогликемий, специально спланированный в соответствии с требованиями FDA, оценивающий долю пациентов, перенесших хотя бы один эпизод гипогликемии за все время лечения, показал, что терапия инсулином Тресиба® ассоциируется со значительно более редким развитием гипогликемических состояний [41]. Частота всех подтвержденных и ночных подтвержденных гипогликемий, зарегистрированных в ходе исследований 3й фазы инсулина деглудек (2 исследования применения при СД1 и 5 исследований при СД2, включившие более 4 тысяч пациентов), была в целом на 9% и 26% ниже на фоне терапии инсулином деглудек, чем на инсулине гларгин 100 ЕД/мл. У пациентов с СД2 эта разница была еще более выраженной – на 17% и 32% меньше соответственно. Последующий же анализ продемонстрировал, что риск тяжелых гипогликемий у пациентов с СД2 при лечении инсулином деглудек в базальном режиме на 86% меньше, чем при использовании инсулина гларгин 100 ЕД/мл [41].

Разница в частоте гипогликемий у пациентов с СД1 в связи с длительностью периода интенсивной инсулинотерапии была менее значимой, но и в этой популяции частота ночных подтвержденных гипогликемий была на 17% ниже, чем при лечении инсулином гларгин 100 ЕД/мл [41].

Перевод на инсулин деглудек с других базальных инсулинов

В 2019 г были опубликованы данные долгосрочного проспективного наблюдательного исследования ReFLeCT, оценивавшего эффективность и безопасность перевода на инсулин деглудек пациентов, находящихся на терапии другими базальными инсулинами, преимущественно инсулином гларгин. [42]

Анализ дневников более 1200 пациентов с СД1 и СД2 в реальном времени показал, что перевод на инсулин деглудек одновременно улучшал контроль гликемии и уменьшал количество эпизодов гипогликемии.

В течение 12 месяцев наблюдения, когда пациенты уже использовали инсулин деглудек, по сравнению с 4х-недельным периодом скрининга на предшествующей терапии, у пациентов с СД1 наблюдалась значительно более низкая частота общих гипогликемий (ОР 0,80), как и более низкая частота нетяжелых (ОР 0,83), тяжелых (ОР 0,28), ночных (ОР 0,61) и других гипогликемий. У пациентов с СД2 также отмечалась значительно более низкая частота общей гипогликемии (ОР 0,46), нетяжелых (ОР 0,53), ночных (ОР 0,35), тяжелых или подтвержденных (ОР 0,51) и других гипогликемий.

У пациентов с СД1 среднее значение HbA1c снизилось с 8,1% на исходном уровне до 7,8% через 12 месяцев, а среднее значение ГПН – с 8,8 ммоль/л до 7,9 ммоль/л. У пациентов с СД2 среднее значение HbA1c снизилось с 8,2% до 7,8%, а среднее значение ГПН – с 9,0 ммоль/л до 7,9 ммоль/л.

В целом, исследование ReFLeCT продемонстрировало, что перевод на инсулин деглудек с других базальных инсулинов был ассоциирован со снижением показателей всех гипогликемий, улучшением гликемического контроля и большей удовлетворенностью лечением у пациентов с СД1 и СД2. Немаловажно, что использование инсулина деглудек подразумевает возможность гибкого выбора времени введения доз инсулина, что, помимо снижения страха пациентов перед гипогликемией, также может увеличить их приверженность лечению в долгосрочной перспективе.

Заключение

На сегодняшний день риск гипогликемии и связанная с ним низкая приверженность инсулинотерапии является основным препятствием для своевременной инициализации и оптимизации лечения инсулином и достижения гликемических целей. Внедрение инсулина деглудек в клиническую практику расширяет возможности достижения более устойчивого гликемического контроля у пациентов с СД1 и СД2 при существенном снижении риска всех и особенно ночных гипогликемий. Перевод на инсулин деглудек с терапии другими базальными инсулинами, как метод оптимизации инсулинотерапии, доказано позволяет улучшить контроль гликемии, значительно снизить риск гипогликемических эпизодов, а также предоставляет пациентам больше удобства и свободы дозирования, способствует улучшению их самочувствия и удовлетворенности лечением.

Список литературы:

1. 10 ведущих причин смерти в мире //WHO.int URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death
2. Nosek L, et al. IDF 2011 21st World Congress: Abstract Book, Dubai, 2011: 474
3. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. N Engl J Med 2008; 359:1577-1589.
4. Nathan DM, Cleary PA, Backlund J-YC, et al. N Engl J Med 2005; 353:2643-2653.
5. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, et al. Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy: A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2009;32(1):193–203. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/dc08-9025
6. Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. JAMA 1999;281(21):2005–2012. PMID: 10359389.
7. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33. The Lancet. 1998;352(9131):837–853. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(98)07019-6
8. Stratton IM. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ. 2000;321(7258):405–412. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.321.7258.405
9. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HAW. 10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2008;359(15):1577–1589. DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0806470
10. Peyrot M, Barnett AH, Meneghini LF, Schumm-Draeger PM. Insulin adherence behaviours and barriers in the multinational Global Attitudes of Patients and Physicians in Insulin Therapy study. Diabetic Medicine. 2012;29(5):682–689. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1464-5491.2012.03605.x
11. Tibaldi JM. Evolution of insulin development: focus on key parameters. Advances in therapy. 2012;29(7):590-619. doi: 10.1007/s12325-012-0034-8
12. Garber AJ. Restaging insulin therapy for patients with type 2 diabetes. Diabetes, obesity & metabolism. 2009;11 Suppl 5:1-5. doi: 10.1111/j.1463- 1326.2009.01136.x
13. Heise T, Pieber TR. Towards peakless, reproducible and long-acting insulins. An assessment of the basal analogues based on isoglycaemic clamp studies. Diabetes ObesMetab. 2007;9(5):648–659. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1463-1326.2007.00756.x
14. Klein O, Lynge J, Endahl L, Damholt B, Nosek L, Heise T. Albumin-bound basal insulin analogues (insulin detemir and NN344): comparable time-action profiles but less variability than insulin glargine in type 2 diabetes. Diabetes ObesMetab. 2007;9(3):290–299. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1463-1326.2006.00685.x
15. Hermansen K. A 26-Week, Randomized, Parallel, Treat-to-Target Trial Comparing Insulin Detemir With NPH Insulin as Add-On Therapy to Oral Glucose-Lowering Drugs in Insulin-Naive People With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2006;29(6):1269–1274. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/dc05-1365
16. Rosenstock J, Davies M, Home PD, Larsen J, Koenen C, Schernthaner G. A randomised, 52-week, treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargine when administered as add-on to glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetologia. 2008;51(3):408–416. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00125-007-0911-x
17. DeVries JH, Nattrass M, Pieber TR. Refining basal insulin therapy: what have we learned in the age of analogues. Diabetes Metab. Res. Rev. 2007;23(6):441–454. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/dmrr.762
18. Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Longacting insulin analogues versus NPH human insulin in type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Research and Clinical Practice. 2008;81(2):184–189. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2008.04.007
19. Brod M, Barnett AH, Rana A, Peyrot Mark. GAPP2™: Global Survey Finds in the last month one in four Type 2 diabetes patients do not take basal insulin as prescribed and over a third suffer hypoglycaemia. Diabetes 2012;61(Suppl.1A):LB7.
20. Peyrot M, Rubin RR, Kruger DF, Travis LB. Correlates of Insulin Injection Omission. Diabetes Care. 2010;33(2):240–245. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/dc09-1348
21. Randlov J, Poulsen JU. How much do forgotten insulin injections matter to hemoglobin A1c in people with diabetes? A simulation study. Journal of Diabetes Science and Technology. 2008;2(2):229–235. DOI: http://dx.doi.org/10.1177/193229680800200209
22. Balkrishnan R, Rajagopalan R, Camacho FT, Huston SA, Murray FT, Anderson RT. Predictors of medication adherence and associated health care costs in an older population with type 2 diabetes mellitus: A longitudinal cohort study. Clinical Therapeutics. 2003;25(11):2958–2971. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0149-2918(03)80347-8
23. Brod M, Christensen T, Thomsen TL, Bushnell DM. The Impact of Non-Severe Hypoglycemic Events on Work Productivity and Diabetes Management. Value in Health 2011;14(5):665–671. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jval.2011.02.001
24. Дедов И.И., Шестакова М.В. Инсулин деглудек — новый аналог инсулина сверхдлительного действия. Сахарныйдиабет. 2014;17(2):91-104. https://doi.org/10.14341/DM2014291-104
25. Nishimura E, Sørensen AR, Hansen BF, et al. Insulin degludec: a new ultra-long, basal insulin designed to maintain full metabolic effect while minimizing mitogenic potential. Diabetologia. 2010;53(Suppl.1):388–389.
26. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Тресиба® // https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=3c643687-512e-4018-be18-27419e80b33e&t=
27. Heise T, Hövelmann U, Nosek L, Bøttcher SG, Granhall C, Haahr H. Insulin degludec has a two-fold longer half-life and a more consistent pharmacokinetic profile than insulin glargine. In: Abstracts of the 47th Annual Meeting of the EASD, Lisbon 2011. Diabetologia 2011;54(Suppl 1):425.
28. Kurtzhals P, Heise T, Strauss HM, Bøttcher SG, Granhall C, Haahr H, et al. Multi-hexamer formation is the underlying basis for the ultra-long glucose-lowering effect of insulin degludec. In: Abstracts of the 47th Annual Meeting of the EASD, Lisbon 2011. Diabetologia 2011;54(Suppl 1):426.
29. Heise T, Nosek L, Bøttcher SG, Hastrup H, Haahr H. Ultra-long-acting insulin degludec has a flat and stable glucose-lowering effect in type 2 diabetes. Diabetes ObesMetab. 2012;14(10):944–950. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1463-1326.2012.01638.x
30. Heise T, Hermanski L, Nosek L, Feldman A, Rasmussen S, Haahr H. Insulin degludec: four times lower pharmacodynamic variability than insulin glargine under steady-state conditions in type 1 diabetes. DiabetesObesMetab. 2012;14(9):859–864. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1463-1326.2012.01627.x
31. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. – 9-й выпуск (дополненный). – М.; 2019. DOI: 10.14341/DM221S1
32. Zinman B, Philis-Tsimikas A, Cariou B, Handelsman Y, Rodbard HW, Johansen T, et al. Insulin Degludec Versus Insulin Glargine in Insulin-Naive Patients With Type 2 Diabetes: A 1-year, randomized, treat-to-target trial (BEGIN Once Long. Diabetes Care. 2012;35(12):2464–2471. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/dc12-1205
33. Garber AJ, King AB, Prato SD, Sreenan S, Balci MK, MuñozTorres M, et al. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. The Lancet. 2012;379(9825):1498–1507. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)60205-0
34. Heller S, Buse J, Fisher M, Garg S, Marre M, Merker L, et al. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 1 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 1): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target noninferiority trial. The Lancet. 2012;379(9825):1489–1497. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)60204-9
35. Meneghini L, Atkin SL, Gough SCL, Raz I, Blonde L, Shestakova M, et al. The Efficacy and Safety of Insulin Degludec Given in Variable Once-Daily Dosing Intervals Compared With Insulin Glargine and Insulin Degludec Dosed at the Same Time Daily: A 26-week, randomized, openlabel, parallel-group, treat-to-target trial in individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013;36(4):858–864. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/dc12-1668
36. Mathieu C, Hollander P, Miranda-Palma B, Cooper J, Franek E, Russell-Jones D, et al. Efficacy and Safety of Insulin Degludec in a Flexible Dosing Regimen vs Insulin Glargine in Patients With Type 1 Diabetes (BEGIN: Flex T1): A 26-Week Randomized, Treat-to-Target Trial With a 26-Week Extension. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2013;98(3):1154–1162. DOI: http://dx.doi.org/10.1210/jc.2012-3249
37. Onishi Y, Iwamoto Y, Yoo SJ, Clauson P, Tamer SC, Park S. Insulin degludec compared with insulin glargine in insulin-naïve patients with type 2 diabetes: A 26- week, randomized, controlled, Pan-Asian, treat-totarget trial. J Diabetes Invest. 2013;4(6):605–612. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/jdi.12102
38. Gough SCL, Bhargava A, Jain R, Mersebach H, Rasmussen S, Bergenstal RM. Low-Volume Insulin Degludec 200 Units/ mL Once Daily Improves Glycemic Control Similarly to Insulin Glargine With a Low Risk of Hypoglycemia in Insulin-Naive Patients With Type 2 Diabetes: A 26-week, randomized, controlled, multinational, treat-to-target trial: The BEGIN LOW VOLUME trial. Diabetes Care. 2013;36(9):2536–2542. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/dc12-2329
39. Akram K, Pedersen-Bjergaard U, Carstensen B, BorchJohnsen K, Thorsteinsson B. Frequency and risk factors of severe hypoglycaemia in insulin-treated Type 2 diabetes: a cross-sectional survey. Diabetic Med. 2006;23(7):750–756. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1464-5491.2006.01880.x
40. Garber AJ, King AB, Prato SD, Sreenan S, Balci MK, MuñozTorres M, et al. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. The Lancet. 2012;379(9825):1498–1507
41. Ratner RE, Gough SCL, Mathieu C, Del Prato S, Bode B, Mersebach H, et al. Hypoglycaemia risk with insulin degludec compared with insulin glargine in type 2 and type 1 diabetes: a pre-planned meta-analysis of phase 3 trials. Diabetes ObesMetab. 2012;15(2):175–184. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/dom.12032
42. Fadini, Gian Paolo & Feher, Michael & Hansen, Troels &Valk, Harold & Koefoed, Mette &Wolden, Michael & Zimmermann, Esther &Jendle, Johan. (2019). Switching to Degludec From Other Basal Insulins Is Associated With Reduced Hypoglycemia Rates: A Prospective Study. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 104. 10.1210/jc.2019-01021.