Системы нагревания табака как альтернатива потреблению никотина с меньшими рисками для здоровья: клинические исследования биомаркеров

Курение занимает первое место среди предотвратимых причин смертности и является основной причиной хронических неинфекционных заболеваний, смертность от которых в России составляет 75-80% от общей смертности [1]. Сигаретный дым содержит более 8700 идентифицированных химических веществ [2], многие из которых вносят вклад в развитие сердечно-сосудистых, респираторных, онкологических и других заболеваний [3, 4]. Более 90% случаев рака легких и 30-35% других форм рака связано именно с потреблением табака, причем курение не только повышает риск развития злокачественных опухолей, но и влияет на выживаемость больных [5–7].

Риск развития заболеваний, связанных с курением, коррелирует с ежедневным потреблением сигарет и стажем курения и обусловлен воздействием токсичных веществ, которые переносятся в сигаретный дым при горении табака [2, 4, 8–11]. Хотя отказ от курения снижает риск развития болезней [4], и большая доля курильщиков сообщает о желании бросить курить [11], ежегодно менее чем один из 10 курящих успешно отказывается от привычки [12].

Для тех, кто или не желает, или не способен отказаться от курения, был предложен подход для снижения вреда от табака [11]. Он основывается на предположении, что нагрузка курения на здоровье на индивидуальном и популяционном уровнях может быть снижена путем стимулирования курильщиков к переходу на новую никотин-содержащую продукцию и табачные изделия, которые могут способствовать замене горючих сигарет [13], и которые, хотя и не являются лишенными риска, снизили бы или устранили бы воздействие токсичных веществ [13, 14]. Эксперты Института медицины США полагают, что разработка продуктов с потенциально сниженным негативным воздействием на организм, выделяющих меньшее количество некоторых токсичных веществ, чем традиционные сигареты, позволит уменьшить вред, связанный с курением [9, 11].

Электронные системы доставки никотина

С начала XXI века табачные компании разработали и вывели на рынок несколько видов различных систем доставки никотина (ЭСДН), которые позиционируются как продукты модифицированного риска, потребление которых снижает вероятность развития болезней, ассоциированных с курением.

Из представленных сегодня на рынке ЭСДН выделяются электронные сигареты (ЭС) и электрические системы нагревания табака (ЭСНТ). В процессе использования ЭС происходит нагревание специальной никотинсодержащей жидкости, и пользователь вдыхает образующийся в ходе этого аэрозоль (пар). Система нагревания табака содержит именно табак, который не горит, а нагревается до относительно невысокой температуры (250-350°С против 800-900°С при горении) [15]. Примечательно, что большинство токсических и канцерогенных веществ табачного дыма, включая монооксид углерода (СО), формальдегид и акролеин, полициклические ароматические углеводороды, 1,3-бутадиен и бензол, образуются при температуре выше 350–400°С. Табакоспецифические нитрозоамины (ТСНА) исходно содержатся в табаке, но поступают в табачный дым в результате пиросинтеза также при температуре выше 400°С [16–18].

В конце 2017 года в американском журнале «Cancer Journal for Clinicians» была опубликована экспертная оценка ЭСДН «Ключевые вопросы, касающиеся влияния на здоровье электронных систем и других источников доставки никотина» [19]. Авторы обзора показали, что основной массив имеющихся научных данных свидетельствует о том, что уровни канцерогенов и других токсичных веществ, попадающих в организм при использовании современных ЭСДН, существенно ниже, чем при традиционном курении табака. Замещение курения обычных сигарет потреблением ЭСДН способствует отказу от курения традиционных сигарет и, по всей вероятности, снижает риск развития рака [19].

На данный момент дебаты по поводу альтернативных систем доставки никотина и регуляции их продажи и использования продолжаются. В последние годы активно накапливаются и систематизируются научные данные об эффективности систем нагревания табака, о химическом составе аэрозоля, который образуется при их применении, и маркерах (метаболитах) экспозиции, использующих системы нагревания табака к токсическим и канцерогенным веществам табачного дыма.

Оценка воздействия курения и использования систем нагревания табака с помощью биомаркеров

Одним из наиболее показательных методов оценки влияния курения обычных сигарет или систем нагревания табака на здоровье является измерение содержания уровней биомаркеров, токсических и канцерогенных веществ в биологических жидкостях [20, 21].

В данный момент продолжается долгосрочное исследование, посвященное оценке биомаркеров воздействия (BoE) и возможного вреда (BoPH) у курильщиков при переходе на электронные системы нагревания табака. В работе «Изменения биомаркеров после 180 дней использования систем нагревания табака: рандомизированное испытание», опубликованной летом 2021 г. в рецензируемом медицинском журнале «Internal and Emergency Medicine», авторы предоставили промежуточные результаты своего исследования [22].

Участники рандомизированного контролируемого открытого клинического исследования, проводящегося в четырех центрах Великобритании (Белфаст, Лондон, Лидс и МертирТидфил), были распределены в четыре группы: продолжающих курить сигареты, переходящих к использованию систем нагревания табака, бросающих курить с помощью никотинзаместительной терапии и контрольную группу никогда не куривших. Участники в первой группе должны были приобретать сигареты своей обычной марки, тогда как участникам второй группы предлагалось использовать устройство Glo и стики.

Оценка проводилась с помощью анализа различных BoE и BoPH, связанных с окислительным стрессом, сердечно-сосудистыми, легочными и онкологическими заболеваниями. У участников, продолжающих курить, BoE и BoPH оставались стабильными в течение всего периода исследования до дня 180, в то время как показатели большинства BoE в группе перешедших на систему нагревания значимо снизились, приближаясь к аналогичным значениям контрольной группы, воздерживавшейся от курения сигарет. Использование системы нагревания табака также сопровождалось значимыми изменениями уровней BoPH, ассоциированными с риском развития заболеваний, по сравнению с продолжавшими курить. Несмотря на то, что формальный статистический анализ не проводился, изменения BoPH на день 180 в группе использовавших систему нагревания были также по направлению сходными с таковыми, наблюдаемыми в группе отказавшихся от курения [22].

Результаты работы демонстрируют, что в группе перешедших на систему нагревания табака по сравнению с группой курильщиков

• уровень NNAL (4-(метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанол), являющегося биомаркером риска развития рака легкого, ассоциированного с курением [23–25], в моче уменьшился на 50% уже к дню 30, и сохранял стабильность по день 180;
• количество лейкоцитов, маркер воспалительной активности, указывающий на риск сердечно-сосудистых и других заболеваний, связанных с курением [26], снизилось на 17%;
• отмечалось увеличение уровня ЛПВП на 5% к 90 дню, сохранившееся к дню 180. Учитывая корреляцию повышения уровня ЛПВП и уменьшения риска сердечно-сосудистых заболеваний, это изменение может иметь биологическую значимость [27].
• уровень FeNO (относительная концентрация выдыхаемого оксида азота), биомаркера развития легочных и сосудистых патологий [28], увеличился на 50%.
• 8-эпи-простагландин F2a типа III, ключевой показатель окислительного стресса, биомаркер, связанный с сердечно-сосудистыми и другими заболеваниями, ассоциированными с курением [29–31], снизился в 2,5 раза.

Анализ множества показателей продемонстрировал, что в группе перешедших на ЭСНТ к дню 180 наблюдалось уменьшение уровня всех BoE. Суммируя результаты оценки BoE и BoPH, авторы заключают, что благоприятные изменения у курильщиков, перешедших на использование системы нагревания, достигаются достаточно быстро, устойчивы и в некоторых случаях имеют нарастающий эффект. Использование ЭСДН, вероятно, не лишено риска и может вызывать зависимость за счет содержания никотина, но, если отказ от курения для человека по тем или иным причинам невозможен, полный переход от сигарет к системе нагревания табака может уменьшить риск развития заболеваний, связанных с курением.

Так, способность систем нагревания табака снижать воздействие на организм потенциально вредных химических веществ в сравнении с традиционными сигаретами была неоднократно доказана. Дальнейшие исследования по оценке биомаркеров воздействия и возможного вреда при переходе с курения сигарет на исключительное использование систем нагревания табака позволят детализировать информацию о способностях новых устройств снижать риск от потребления никотина [1].

Исследования по изучению влияния перехода с курения сигарет на использование ЭСНТ на организм пользователя, проведенные в разных странах, продемонстрировали снижение уровней маркеров экспозиции к токсическим и канцерогенным компонентам табачного дыма: никотина, котинина, 4-(метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1- бутанона, пирена, 4-аминобифенила, CO, акролеина и других. Эти изменения сопровождались также положительными и статистически достоверными сдвигами показателей, характеризующих состояние сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Примечательно, что в некоторых случаях уровни биомаркеров токсических веществ не превышали таковые в организме людей, полностью отказавшихся от курения. [32–35].

В 2016–2018 годах были опубликованы результаты серии краткосрочных рандомизированных клинических исследований экспозиции пользователя к токсическим и канцерогенным компонентам аэрозоля систем нагревания и потенциального риска ассоциированных с курением заболеваний у их пользователей [36–38]. В частности, в рамках исследования японских ученых, выполненного в крупной диагностической клинике Хигаши Синдзюку (Higashi Shinjuku Clinic, Токио, Япония), было проанализировано воздействие 16 опасных и потенциально опасных веществам (ОПОВ) в группе пользователей ЭСНТ по сравнению с группой курильщиков и группой, в которую были включены лица, временно отказавшиеся от курения [37]. Согласно результатам исследования, переход от курения к использованию ЭСНТ привел к значительному снижению экспозиции ко всем ОПОВ в биологических образцах. Например, концентрация в моче биомаркера бензола снизилась на 84%, бенз(а)пирена – на 70%, 1,3-бутадиона – на 77%, акролеина – на 48%, оксида углерода в крови – на 52%. Переход от курения к использованию ЭСНТ даже на 5 дней привел к снижению экспозиции к ОПОВ в целом от 47% до 96%, приблизив их к уровням, отмеченным в группе временно отказавшихся от курения. Авторы отметили, что в тоже время системы нагревания обеспечивают доставку никотина на уровне, приближенном к уровню никотина при курении обычных табачных продуктов. Разницы в концентрации никотина или котинина, метаболита никотина, между лицами, входящими в разные группы, не обнаружено.

С целью изучения экспозиции к биомаркерам токсических и канцерогенных веществ и влияния перехода с курения сигарет на использование систем нагревания табака на биологические и функциональные характеристики состояния здоровья было проведено крупное клиническое рандомизированное мультицентровое исследование на базе 20 центров в разных штатах США [39]. Около 1000 добровольцев-курильщиков были случайным образом разделены на две группы: продолжающие курить сигареты и переходящие на использование систем нагревания табака. Было показано, что в моче участников исследования, перешедших на системы нагревания табака, на 43,5% была снижена концентрация одного из основных канцерогенных веществ 4-(метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанола, а в пробах выдыхаемого воздуха – на 33% снижен уровень СО. Кроме того, в этой группе было отмечено достоверное повышение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности, снижение числа лейкоцитов и увеличение ОФВ за 1 с. Выявленные биологические и функциональные изменения соответствуют картине положительной динамики, характерной для отказа от курения.

В пользу обоснованности снижения риска, связанного с использованием систем нагревания табака, говорят и исследования российских ученых, участвовавших в работе 6го Глобального форума по никотину, который прошел в 2019 г. в Варшаве. Отечественные коллеги представили результаты 1го российского исследования систем нагревания табака, выполненного по поручению правительства РФ [1, 40]. Результаты краткосрочного исследования показали, что уровни карбоксигемоглобина в крови и метаболитов токсических и канцерогенных веществ в моче курильщиков, перешедших на использование систем нагревания, были сопоставимы с соответствующими показателями участников группы, полностью отказавшихся от курения на время проведения эксперимента, и существенно отличались от показателей в группе продолжающих курить сигареты. Кроме того, участники отметили, что уже на 5–6-й день после перехода на системы нагревания стали реже кашлять, и количество выделяемой мокроты уменьшилось.

Заключение

Наиболее эффективным методом профилактики ассоциированных с курением заболеваний является полный отказ от этой привычки. В долгосрочной перспективе курение должно быть полностью ликвидировано, но на данный момент оно остается тяжелым бременем для миллионов людей с сильной никотиновой зависимостью, и для популяции в целом. Для решения вопроса в краткосрочной перспективе представляется целесообразнымснижение риска возникновения заболеваний, связанных с курением, с помощью электронных системы доставки никотина.

Многочисленные исследования убедительно доказывают, что аэрозоль систем нагревания табака содержит значительно меньше токсичных и канцерогенных веществ, чем сигаретный дым, и их использование приводит к статистически значимым изменениям по ряду показателей потенциального вреда по сравнению с продолжением курения. ЭСДН объединяет множество различных типов устройств, каждое из которых требует изучения, но уже известно, что полное переключение на некоторые системы нагревания табака, согласно оценке биомаркеров воздействия и возможного вреда, сопоставимо с отказом от курения.

Немаловажно, что, учитывая эффективность систем нагревания табака в борьбе с никотиновой зависимостью, переход на них для многих курильщиков будет одним из этапов на пути полного отказа от вредной привычки.

Источники

1. Заридзе, Д. Г. Профилактика ассоциированных с курением форм рака: концепция снижения вреда / Д. Г. Заридзе, А. Ф. Мукерия // Практическая онкология. – 2020. – Т. 21, № 3. – С. 197–229.
2. Perfetti T, Rodgman A (2011) The complexity of tobacco and tobacco smoke. BeitrTabakforschInt 24:17
3. Food and Drug Administration (2012) Harmful and potentially harmful constituents in tobacco products and tobacco smoke; established list. Docket No FDA-2012-N-0143. Fed Reg 77:20034-20037
4. National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion (US) Office on Smoking and Health (2014) The health consequences of smoking—50 years of progress: a report of the Surgeon General. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Office on Smoking and Health, Atlanta
5. Заридзе Д.Г. Табак – основная причина рака// Москва: «Има-пресс». – 2012. – 208 с.
6. Заридзе Д.Г., Каприн А.Д., Стилиди И.С. Динамика заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в России// Вопросы онкологии. – 2018, – № 5. – С. 578–591.
7. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Tobacco Smoking// IARC MonogrEvalCarcinog Risk Chem Hum. – Lyon, France: IARC Press; 1986. – Vol. 38.
8. IARC (2007) Tobacco control: reversal of risk after quitting smoking. In: IARC handbooks of cancer prevention, vol 11. IARC, Lyon
9. Doll R, Peto R, Wheatley K et al (1994) Mortality in relation to smoking: 40 years’ observations on male British doctors. Brit Med J 309:901-911
10. Institute of Medicine (2001) Clearing the smoke—assessing the science base for tobacco harm reduction. National Academies Press, Washington, DC
11. Stratton K, Shetty P, Wallace R, Bondurant S (2001) Clearing the smoke: the science base for tobacco harm reduction-executive summary. Tob Control 10:189-195
12. Babb S, Malarcher A, Schauer G et al (2017) Quitting smoking among adults—United States, 2000-2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 65:1457-1464
13. Royal College of Physicians (2016) Nicotine without smoke. Tobacco harm reduction. A report by the Tobacco Advisory Group of the Royal College of Physicians. Royal College of Physicians, London
14. Public Health England (2018) Evidence review of e-cigarettes and heated tobacco products 2018. A report commissioned by Public Health England. PHE Publications, London
15. Leas E.C., Pierce J.P., Benmarhnia T. et al. Effectiveness of Pharmaceutical Smoking Cessation Aids in a Nationally Representative Cohort of American Smokers. J Natl Cancer Inst. 2018; 110(6): 581-587. doi: 10.1093/jnci/djx240.
16. WHO. Electronic Nicotine Delivery Systems and Electronic Non-Nicotine Delivery Systems (ENDS/ ENNDS). Available at: https://www.who.int/tobacco/communications/statements/eletronic-cigarettes-january-2017/en.
17. Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being – 2020. Available at: http://www.rospotrebnadzor.ru. (In Russ)
18. Zaitseva T.A. A review of methods for determining polycyclic aromatic hydrocarbons in cigarette smoke, aerosol ESNT and ESDN, liquids for ESDN. New Technologies. 2019; 2(48): 57-65. doi: 10.24411/2072-0920-2019-10206. (In Russ)
19. Drope J., Cahn Z., Kennedy R. et al. Key issues surrounding the health impacts of electronic nicotine delivery systems (ENDS) and other sources of nicotine. CA Cancer J Clin. 2017; 67(6): 449-471. doi: 10.3322/caac.21413.
20. Chang CM, Cheng YC, Cho TM et al (2019) Biomarkers of potential harm: summary of an FDA-sponsored public workshop. Nicotine Tob Res 21:3-13
21. Institute of Medicine (2012) Scientific standards for studies on modified risk tobacco products. The National Academies Press, Washington, DC, p 370
22. Gale, N., McEwan, M., Camacho, O.M. et al. Changes in biomarkers after 180 days of tobacco heating product use: a randomised trial. Intern Emerg Med (2021). https://doi.org/10.1007/s11739-021-02798-6
23. Hatsukami DK, Benowitz NL, Rennard SI et al (2006) Biomarkers to assess the utility of potential reduced exposure tobacco products. Nicotine Tob Res 8:169-191
24. Xue J, Yang S, Seng S (2014) Mechanisms of cancer induction by tobacco-specific NNK and NNN. Cancers (Basel) 6:1138-1156
25. Yuan JM, Butler LM, Stepanov I, Hecht SS (2014) Urinary tobacco smoke-constituent biomarkers for assessing risk of lung cancer. Cancer Res 74:401-411
26. Madjid M, Awan I, Willerson JT, Casscells SW (2004) Leukocyte count and coronary heart disease: implications for risk assessment. J Am CollCardiol 44:1945-1956
27. Soria-Florido MT, Schröder H, Grau M et al (2020) High density lipoprotein functionality and cardiovascular events and mortality: a systematic review and meta-analysis. Atherosclerosis 302:36-42
28. Cameli P, Bargagli E, Bergantini L et al (2020) Extended exhaled nitric oxide analysis in interstitial lung diseases: a systematic review. Int J MolSci 21:401-411
29. Campos C, Guzman R, Lopez-Fernandez E, Casado Ä (2011) Urinary biomarkers of oxidative/nitrosative stress in healthy smokers. InhalToxicol 23:148-156
30. Basu S, Helmersson J, Jarosinska D et al (2009) Regulatory factors of basal F2-isoprostane formation: population, age, gender and smoking habits in humans. Free Radic Res 43:85-91
31. Morrow JD, Frei B, Longmire AW et al (1995) Increase in circulating products of lipid peroxidation (F2-isoprostanes) in smokers. Smoking as a cause of oxidative damage. N Engl J Med 332:1198-1203
32. Munjal S., Koval T., Muhammad R. et al. Heart rate variability increases with reductions in cigarette smoke exposure after 3 days// J Cardiovasc Pharmacol Ther. – 2009. – Vol. 14(3). – P. 192–8.
33. Unverdorben M., Mostert A., Munjal S. Acute effects of cigarette smoking on pulmonary function// Regul Toxicol Pharmacol. – 2010. – Vol. 57(2–3). – P. 241–6.
34. Leroy C.M., Jarus-Dziedzic K, Ancerewicz J. et al. Reduced exposure evaluation of an Electrically Heated Cigarette Smoking System. Part 7: A one-month, randomized, ambulatory, controlled clinical study in Poland// Regul Toxicol Pharmacol. – 2012. – Vol. 64(2 Suppl). – P. S74–S84.
35. Kogel U., Gonzalez Suarez I., Xiang Y. et al. Biological impact of cigarette smoke compared to an aerosol produced from a prototypic modified risk tobacco product on normal human bronchial epithelial cells. ToxicolIn Vitro. 2015; 29(8): 2102-15. doi: 10.1016/j.tiv.2015.08.004.
36. Martin F., Talikka M., Ivanov N.V. et al. Evaluation of the tobacco heating system 2.2. Part 9: Application of systems pharmacology to identify exposure response markers in peripheral blood of smokers switching to THS2.2// Regul Toxicol Pharmacol. – 2016. – Vol. 81, Suppl. 2. – P. S151–S157.
37. Haziza C., de La Bourdonnaye G., Merlet S. et al. Assessment of the reduction in levels of exposure to harmful and potentially harmful constituents in Japanese subjects using a novel tobacco heating system compared with conventional cigarettes and smoking abstinence: A randomized controlled study in confinement// Regul Toxicol Pharmacol. – 2016. – Vol. 81. – P. 489–499.
38. Lüdicke F., Picavet P., Baker G. et al. Effects of Switching to the Tobacco Heating System 2.2 Menthol, Smoking Abstinence, or Continued Cigarette Smoking on Biomarkers of Exposure: A Randomized, Controlled, Open-Label, Multicenter Study in Sequential Confinement and Ambulatory Settings (Part 1)// Nicotine Tob Res. – 2018. – Vol. 20(2). – P. 161–172.
39. Lüdicke F.S., Michael A., Nicola L. et al. Effects of Switching to a Heat-Not-Burn Tobacco Product // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. – 2019. – Vol. 28. – P. 1934–1943.
40. Global Forum on Nicotine, GFN 2019. – 2019, https://gfn.net.co/2019/ media-centre.