Интенсификация инсулинотерапии: контроль гликемии, снижение рисков гипогликемии и максимальное удобство для пациента

Основной целью в общей стратегии терапии сахарного диабета (СД) является достижение устойчивого контроля гликемии. Результаты исследований убедительно показали, что достижение и удержание уровня HbA1c на уровне 7% снижает темпы развития и прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений на 60% по сравнению с пациентами с уровнем HbA1c 9% и более [1, 2]. Единственным патогенетически обоснованным методом лечения СД1 и наиболее эффективным средством достижения гликемических целей при СД2 при неэффективности пероральной терапии является инсулинотерапия [3–7].

Заместительная терапия инсулином требуется пациентам с СД2 уже через 5–7 лет от момента начала заболевания и, как правило, старт инсулинотерапии при СД2 осуществляется назначением базального инсулина. Согласно данным наблюдательной программы A1chieve, в России базальные инсулины используют более половины пациентов с СД2, получающих инсулинотерапию [8]. Но даже при использовании оптимальных доз базального инсулина около 40% пациентов не достигают или не могут длительно поддерживать рекомендуемый уровень HbA1c [9]. По мере прогрессирования заболевания большинство пациентов, начавших инсулинотерапию с базального инсулина, для поддержания оптимального контроля нуждаются в ее непрерывной оптимизации и интенсификации, так как данный режим не позволяет эффективно контролировать повышенную экскурсию глюкозы крови, особенно после еды. Применение же неадекватных доз базального инсулина неизбежно приводит к прогрессированию как самого диабета, так и его осложнений. Так, в исследовании 4-Т было показано, что спустя год после начала инсулинотерапии базальным инсулином более 80% пациентов нуждаются в ее интенсификации [10].

Нередко препятствием на пути адекватного изменения терапии являются такие нежелательные последствия инсулинотерапии как гипогликемия (особенно тяжелые и ночные эпизоды), а также сложность и недостаточная гибкость используемого режима, что существенно ограничивает возможность достижения поставленных целей [11]. Поэтому приоритетом при выборе методов интенсификации инсулинотерапии должны являться максимально возможное снижение рисков возникновения эпизодов гипогликемии, а также удобство для пациента, поскольку его приверженность терапии является залогом ее успеха.

Показания к интенсификации инсулинотерапии при сахарном диабете 2 типа

Согласно Российским и международным рекомендациям, интенсификация инсулинотерапии необходима в случае, если:

• уровень HbA1с на осуществляемом режиме базальной инсулинотерапии остается высоким (более 7%) в течение 3-х месяцев и, при этом, дальнейшее увеличение дозы в одной инъекции невозможно вследствие увеличения риска развития гипогликемий;
• необходимость диктуется изменением режима питания и образа жизни [12].

Интенсификация инсулинотерапии предполагает выбор наиболее приемлемого режима инсулинотерапии, улучшающего и поддерживающего гликемический контроль по мере прогрессирования СД2 и удовлетворяющего потребности организма в базальном и прандиальном инсулине. Рекомендации указывают на возможность двух основных путей интенсификации: методом добавления к базальному инсулину прандиального или увеличения до 2х и 3х инъекций двухфазного инсулина в день. Выбор схемы всегда определяется индивидуально, в зависимости от уровня гликемии, приверженности назначенному лечению и образа жизни пациента [12].

Варианты интенсификации инсулинотерапии

Двухфазные аналоги инсулина

В последние годы при лечении СД2, как в качестве стартового режима, так и на этапе интенсификации инсулинотерапии широкое применение получили двухфазные (предварительно смешанные) препараты инсулина, содержащие фиксированные пропорции инсулина короткого и продленного действия (30:70, 25:75, 50:50) [13].

Двухфазные человеческие инсулины (ДЧИ) имеют некоторые фармакокинетические и фармакодинамические ограничения действия, которые могут приводить как к гипергликемии в раннем постпрандиальном периоде, так и к поздней постпрандиальной гипогликемии. Неудобство для пациента составляет и необходимость введения за 30 минут до начала приема пищи. Предварительно смешанные аналоги инсулина были созданы с целью преодоления перечисленных ограничений в действии ДЧИ, и сегодня они являются достаточно эффективным методом инициации или интенсификации инсулинотерапии [14, 15]. Ограничения метода связаны, в первую очередь, с фиксированными дозами, а также с риском гипогликемических состояний.

Базис-болюсный режим

Доказано, что интенсификация инсулинотерапии с помощью базис-болюсного режима имеет выраженные преимущества, и применение комбинации аналогов базального и прандиального инсулина приводит к существенному улучшению гликемического контроля и достижению целевого уровня у большинства больных [16–19]. Базис-болюсный режим инсулинотерапии позволяет пациентам вести более гибкий образ жизни, иметь более свободный режим питания. Однако подобный режим требует от пациента хороших знаний в области самоуправления сахарным диабетом, желания и возможности осуществлять самоконтроль. Для подбора дозы прандиального инсулина необходимо следить не только за уровнем HbA1c и глюкозы плазмы натощак, но и уровнем постпрандиальный гликемии.

Сложность режима, тщательный самоконтроль, многократность инъекций увеличивают бремя лечения диабета и нередко являются поводом для сопротивления пациентов своевременной интенсификации терапии и негативно влияют на приверженность лечению [11, 20, 21]. При рассмотрении такого варианта интенсификации инсулинотерапии и пациенты, и врачи также часто обеспокоены риском гипогликемий [11, 22].

Комбинация сверхдлинного и ультракороткого инсулина

С позиции современной стратегии управления СД, ориентированной на пациента, идеальная программа лечения должна быть подобрана для каждого пациента с учетом образа жизни, физических нагрузок, режима питания и пищевых предпочтений. Ожидаемый сахароснижающий эффект должен быть пропорционален комфортному режиму инсулинотерапии и индивидуальным целям терапии [13]. Наиболее оптимальным с точки зрения удобства пациента, эффективности и безопасности представляется одновременное применение комбинации ультракороткого и сверхдлинного инсулинов, единственным примером которой на сегодняшний день является инсулин деглудек/инсулин аспарт – Райзодег® (Ново Нордиск, Дания).

Сочетание базального инсулина с максимально длинным и плоским профилем действия и ультракороткого болюсного инсулина обладает всеми преимуществами интенсивной базис-болюсной инсулинотерапии и при этом позволяет существенным образом упростить схему лечения по сравнению с режимом многократных инъекций базального и прандиального инсулина.

Райзодег®: механизм действия и клиническая фармакология

Райзодег® содержит 70% инсулина сверхдлительного действия деглудек (ИДег) и 30% аналога инсулина ультракороткого действия аспарт (ИАсп) в одной инъекции. Уникальная молекулярная структура ИДег позволяет ему не взаимодействовать в растворе в присутствии цинка и фенола с ИАсп, а растворимая форма нового препарата инсулина не требует ресуспендирования, устраняет риск неполного смешивания и облегчает введение [23]. При подкожном введении ИДег образует в подкожно-ж��ровой клетчатке депо мультигексамеров, которые впоследствии медленно с постоянной скоростью диссоциируют с образованием мономеров, обеспечивающих стабильное длительное действие базального инсулина [24–26]. Гексамеры ИАсп диссоциируют в подкожной клетчатке с образованием быстро всасывающихся в кровоток мономеров и оказывают физиологические эффекты эндогенного инсулина во время еды [24, 25].

Фармакодинамические исследования показали, что сахароснижающий эффект инсулина Райзодег® характеризуется отчетливым пиком действия инсулина аспарт, а также базальным действием деглудека [25, 27, 28].

Преимущества нового комбинированного инсулина

Плоский профиль действия и предсказуемость сахароснижающего действия

Сравнение с инсулином НовоМикс 30 показало, что сахароснижающий эффект базального компонента инсулина Райзодег® более длительный и более четко отделен от прандиального компонента [29]. Как и при самостоятельном введении деглудека, его период полувыведения из подкожно-жирового депо в кровоток составляет в среднем 25 ч, то есть в 2 раза превышает аналогичный показатель традиционно применяемых базальных аналогов инсулина (гларгин, детемир) и, в первую очередь, обусловлен замедленным всасыванием базального компонента из места инъекции. В результате, продолжительность действия инсулина деглудек после однократного введения достигает 42 ч и более [23, 24, 26]. При достижении устойчивого состояния инсулин деглудек демонстрирует совершенно плоский, стабильный фармакокинетический и фармакодинамический профиль действия [26], который достижим только при использовании препаратов инсулина с продолжительностью действия, превышающей интервал дозирования (24 часа). Такой профиль обуславливает снижение вариабельности более чем в 4 раза по сравнению с инсулином гларгин и, соответственно, большую предсказуемость сахароснижающего действия [30].

Высокая эффективность

Исследования применения инсулина деглудек/инсулина аспарт при интенсификации инсулинотерапии у пациентов, ранее получавших инсулин, независимо от предшествующего режима, продемонстрировали, что Райзодег® обеспечивал достижение успешного улучшения гликемического контроля (HbA1 и ГПН) по сравнению с базальной инсулинотерапией инсулином гларгин, а также имел преимущества в отношении снижения ГПН и способствовал более значимому снижению гликемии после завтрака по сравнению с надежно зарекомендовавшим себя в клинической практике ДИАсп 30. [31]. У пациентов с СД1 инсулин деглудек/инсулин аспарт также показал возможность улучшения гликемического контроля (HbA1c и ГПН), аналогичную интенсивной базис-болюсной терапии аналогами инсулина, при использовании меньших доз базального инсулина (на 13%) [32].

В целом во всех исследованиях около 50% пациентов на инсулине деглудек/инсулине аспарт достигли целей гликемического контроля (HbA1c<7%), а снижение ГПН в конце исследуемого периода было более значимым, чем при использовании традиционных аналогов инсулина (НовоМикс 30, гларгин, детемир). Средняя разница между группами сравнения достигала и превысила 1 ммоль/л [30–32]. Мета-анализ рандомизированных исследований 3-й фазы по сравнению терапии инсулином деглудек/инсулином аспарт и ДИАсп 30 подтвердил большую эффективность в отношении снижения ГПН при использовании меньших доз инсулина, а также ассоциировался с меньшей прибавкой веса [33].

Меньший риск гипогликемии

Гипогликемии до сих пор остаются значимой проблемой на пути к достижению оптимального гликемического контроля. Частота гипогликемий неизбежно увеличивается при большой продолжительности заболевания, длительном применении инсулина, а также на фоне применения интенсивной базис-болюсной инсулинотерапии [34]. Немаловажно, что не только сами гипогликемические эпизоды, но и психологическая составляющая – страх гипогликемии и ее последствий – вносят негативный вклад в прогноз СД. Если тяжелая гипогликемия напрямую ассоциирована с основными неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями (MACE) [35], то страх гипогликемии снижает мотивацию пациента к достижению целевых значений HbA1c и приверженность лечению, становится причиной пропуска или занижения доз, а нередко и избыточного потребления углеводов с целью «купирования» и профилактики гипогликемии даже при ранних ее признаках [36].

Данные клинических исследований инсулина деглудек/инсулина аспарт у пациентов с СД1 и СД2 показали, что новый комбинированный препарат инсулина может значительно улучшать гликемический контроль при более низком риске развития гипогликемий, особенно ночных, как в сравнении с существующими в клинической практике предварительно смешанными двухфазными инсулинами (НовоМикс 30), так и базальными аналогами инсулина (гларгин, детемир) [31–34, 37–39].

При интенсификации терапии применение инсулина деглудег/инсулина аспарт 2 раза в день у пациентов с СД2 показало преимущества в отношении риска гипогликемий как по сравнению с базальным инсулином гларгин, так и по сравнению с ДИАсп 30: частота подтвержденных и ночных подтвержденных гипогликемий была на 43% и 20%, соответственно, ниже, чем у пациентов, ранее получавших терапию базальным инсулином, и на 32% и 73%, соответственно, ниже, чем у пациентов, ранее получавших двухфазные инсулины [31]. При СД1 лечение инсулином деглудек/аспарт также снижало частоту подтвержденных гипогликемий, в том числе ночных, на 9% и 37%, соответственно, по сравнению с традиционной базис-болюсной терапией аналогами базального и прандиального инсулинов [32].

Данные метаанализа достоверно подтвердили результаты отдельных рандомизированных клинических исследований. По завершении периода титрования дозы инсулин деглудек/инсулин аспарт существенно реже вызывал развитие гипогликемических состояний, в том числе тяжелых. Так, риск подтвержденных, ночных подтвержденных и тяжелых гипогликемий снизился на 31%, 62% и 84%, соответственно, по сравнению с ДИАсп 30 [33].

Удобство для пациента

Использование комбинированной терапии сверхдлинным инсулином деглудек/ультракоротким инсулином аспарт позволяет пациенту обойтись минимальным количеством инъекций и не прибегать к настолько тщательному контролю, какого требует базис-болюсная терапия. Немаловажным аспектом для поддержания приверженности терапии становится и низкий риск гипогликемии, а значит, и связанных с ней страхов, а также бытовая экономия по расходам на иглы и тест-полоски. А комплаетность пациента является крайне важным фактором, определяющим успех любой терапии СД.

Заключение

Интенсификация инсулинотерапии – неизбежный этап в ведении любого пациента с СД2. При выборе схемы интенсификации клиницисту необходимо учитывать не только эффективность терапии и ее способность контролировать гликемию, но и ее безопасность, и удобство пациента. Райзодег® – комбинация сверхдлинного и ультракороткого инсулинов – современная простая и удобная альтернатива базис-болюсной терапии. Ее использование позволяет добиться сопоставимого снижения HbA1c при меньшей частоте инъекций и меньшей частоте гипогликемий. Потенциально большая приверженность такой терапии также позволит добиться лучшего контроля гликемии и отсрочит наступление неблагоприятных последствий СД.

Литература:

1. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The Effect of Intensive Treatment of Diabetes on the Development and Progression of Long-Term Complications in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. New England Journal of Medicine. 1993;329(14):977–986. doi: 10.1056/nejm199309303291401
2. Stratton IM. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000;321(7258):405–412. doi: 10.1136/bmj.321.7258.405
3. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2012;55(6):1577–1596. doi: 10.1007/s00125-012-2534-0
4. International Diabetes Federation. Global Guideline for Type 2 Diabetes. ClinicalGuidelines Task Force. 2012. Available from: http://www.endocrino.org.br/media/uploads/idf_t2dm_ guideline.pdf
5. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, Blonde L, Bloomgarden ZT, Bush MA, et al. American Association of Clinical Endocrinologists' Comprehensive DiabetesManagement Algorithm 2013 Consensus Statement. Endocrine Practice 2013;19(s2):327–336. doi: 10.4158/EP13176.CSUPPL
6. Дедов ИИ, Шестакова МВ, Аметов АС, Анциферов МБ, Галстян ГР, и др. Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2011;(4):6–17. [Dedov II, Shestakova MV, Ametov AS, Antsiferov MB, Galstyan GR, Mayorov AY, et al. Russian Association of Endocrinologists expert consensus document on initiation and intensification of antyhyperglycaemic therapyin type 2 diabetes mellitus. Diabetes mellitus. 2011;(4):6–17.] doi: 10.14341/2072-0351-5810
7. Дедов, И., Шестакова, М., Майоров, А., и др. (2019). «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова 9-й выпуск. Сахарный диабет, 22(1S1), 1-144. doi:10.14341/DM221S1
8. Дедов И.И. Современные базальные инсулины: продолжение истории или начало новой эры? Сахарный диабет. 2015;18(4):5-11. https://doi.org/10.14341/DM7693
9. Holman RR, Farmer AJ, Davies MJ, Levy JC, Darbyshire JL, Keenan JF, et al. Three-year efficacy of complex insulin regimens in type 2 diabetes. New England Journal of Medicine. 2009;361(18):1736–1747. doi: 10.1056/NEJMoa0905479
10. Holman RR, Thorne KI, Farmer AJ, Davies MJ, Keenan JF, Paul S, et al. Addition ofBiphasic, Prandial, or Basal Insulin to Oral Therapy in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2007;357(17):1716–1730. doi: 10.1056/NEJMoa075392
11. Peyrot M, Barnett AH, Meneghini LF, Schumm-Draeger PM. Insulin adherence behaviours and barriers in the multinational Global Attitudes of Patients and Physicians in Insulin Therapy study. Diabetic Medicine 2012;29(5):682–689. doi: 10.1111/j.1464-5491.2012.03605.x
12. Дедов И.И., Шестакова М.В. Оптимизация и интенсификация инсулинотерапии при сахарном диабете 2 типа (клинические рекомендации). URL: https://minzdrav.gov-murman.ru/documents/poryadki-okazaniya-meditsinskoy-pomoshchi/saxar2.pdf (дата обращения 9.06.2021)
13. Дедов, И. И., & Шестакова, М. В. (2014). Инсулин деглудек/инсулин аспарт первый комбинированный препарат базального и прандиального аналогов инсулина. Сахарный диабет, (4), 108-119.
14. Garber AJ, Wahlen J, Wahl T, Bressler P, Braceras R, Allen E, et al. Attainment of glycaemic goals in type 2 diabetes with once-, twice-, or thrice-daily dosing with biphasic insulin aspart 70/30 (The 1–2–3 study. Diabetes Obes Metab 2006;8(1):58–66. doi: 10.1111/j.1463-1326.2005.00563.x
15. Gumprecht J, Benroubi M, Borzi V, Kawamori R, Shaban J, Shah S. Intensification to biphasic insulin aspart 30/70 (BIAsp 30, NovoMix 30) can improve glycaemic control in patients treated with basal insulins: a subgroup analysis of the IMPROVE observational study. Int J Clin Pract. 2009;63(6):966–972. doi: 10.1111/j.1742-1241.2009.02064.x
16. Giugliano D, Maiorino MI, Bellastella G, Chiodini P, Esposito K. Multiple HbA1c targets and insulin analogues in type 2 diabetes: a systematic review. Journal of Diabetes and its Complications 2011;25(4):275–281. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2011.03.005
17. Holman RR, Farmer AJ, Davies MJ, Levy JC, Darbyshire JL, Keenan JF, et al. Three-year efficacy of complex insulin regimens in type 2 diabetes. New England Journal of Medicine. 2009;361(18):1736–1747. doi: 10.1056/NEJMoa0905479
18. Giugliano D, Maiorino MI, Bellastella G, et al. Treatment regimens with insulin analogues and haemoglobinA1c target of <7% in type 2 diabetes: a systematic review. Diabetes Res Clin Pract. 2011;92(1):1–10. doi: 10.1016/j.diabres.2010.08.006
19. Meneghini L, Mersebach H, Kumar S, Svendsen AL, Hermansen K. Comparison of 2 intensification regimens with rapidacting insulin aspart in type 2 diabetes mellitus inadequately controlled by once-daily insulin detemir and oral antidiabetes drugs: the step-wise randomized study. Endocrine Practice 2011;17(5):727–736. doi: 10.4158/EP10367.OR
20. Vijan S, Hayward RA, Ronis DL, Hofer TP. Brief report: the burden of diabetes therapy: implications for the design of effective patient-centered treatment regimens. J Gen Intern Med 2005;20(5):479–482. doi: 10.1111/j.1525-1497.2005.0117.x
21. Peyrot M, Rubin RR, Kruger DF, Travis LB. Correlates of insulin injection omission. Diabetes Care 2010;33(2):240–245. doi: 10.2337/dc09-1348
22. Peyrot M, Barnett AH, Meneghini LF, Schumm-Draeger P. Factors associated with injection omission/non-adherence in the global attitudes of patients and physicians in insulin therapy study. Diabetes Obes Metab 2012;14(12):1081–1087. doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01636.x
23. Инструкция Райзодег® ФлексТач® // RLSnet URL: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_65262.htm (дата обращения 9.06.2021)
24. Jonassen I, Havelund S, Hoeg-Jensen T, Steensgaard DB, Wahlund P, Ribel U. Design of the novel protraction mechanism of insulin degludec, an ultra-long-acting basal insulin. Pharm Res 2012;29(8):2104–2114. doi: 10.1007/s11095-012-0739-z
25. Jonassen I, Hoeg-Jensen T, Havelund S, Ribel U. Ultra-long acting insulin degludec can be combined with rapid-acting insulin aspart in a soluble co-formulation (Abstract). J Pept Sci 2010;16(S1):32.
26. Heise T, Nosek L, Bøttcher SG, Hastrup H, Haahr H. Ultra-long-acting insulin degludec has a flat and stable glucose-lowering effect in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2012;14(10):944–950. doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01638.x
27. Heise T, Nosek L, Hastrup H, et al. IDegAsp shows distinct prandial and basal glucose-lowering effects at steady state in subjects with type 1 diabetes (abstract 926-P). Diabetes 2013;62(suppl 1):A235.
28. Heise T, Nosek L, Roepstorff C, Chenji S, Klein O, Haahr H. Distinct prandial and basal glucose-lowering effects of insulin degludec/insulin aspart (IDegAsp) at steady state in subjects with type 1 diabetes mellitus. Diabetes Ther 2014;5(1):255–265. doi: 10.1007/s13300-014-0070-2
29. Jonassen I, Havelund S, Ribel U et al. Insulin degludec is a new generation ultra-long acting basal insulin with a unique mechanism of protraction based on multi-hexamer formation. Diabetes 2010;59(Suppl 1):A11.
30. Heise T, Hermanski L, Nosek L, Feldman A, Rasmussen S, Haahr H. Insulin degludec: four times lower pharmacodynamic variability than insulin glargine under steady-state conditions in type 1 diabetes. Diabetes Obes Metab 2012;14(9):859–864. doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01627.x
31. Fulcher GR, Christiansen JS, Bantwal G, Polaszewska-Muszynska M, Mersebach H, Andersen TH, et al. Comparison of insulin degludec/insulin aspart and biphasic insulin aspart 30 in uncontrolled, insulin-treated type 2 diabetes: a phase 3a, randomized, treat-to-target trial. Diabetes Care;37(8):2084–2090. doi: 10.2337/dc13-2908
32. Hirsch IB, Bode B, Courreges JP, Dykiel P, Franek E, Hermansen K, et al. Insulin degludec/insulin aspart administered once daily at any meal, with insulin aspart at other meals versus a standard basal-bolus regimen in patients with type 1 diabetes: a 26-week, phase 3, randomized, open-label, treat-to-target trial. Diabetes Care 2012;35(11):2174–2181. doi: 10.2337/dc11-2503
33. Vaag A, Christiansen JS, Niskanen L, Rasmussen S et al. Lower rates of overall, nocturnal and severe hypoglycaemia during maintenance treatment with IDegAsp vs biphasic insulin aspart 30 in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis. Diabetologia 2013;56(Suppl.1):S83.
34. UK Hypoglycaemia Study Group. Risk of hypoglycaemia in types 1 and 2 diabetes: effects of treatment modalities and their duration. Diabetologia 2007;50(6):1140–1147. doi: 10.1007/s00125-007-0599-y
35. Hanefeld M., Fleischmann H., Siegmund T., Seufert J. Timely insulin therapy in type 2 diabetes within the framework of individualised treatment: 2020 update // Diabetes Ther. 2020; 11 (8): 1645-1666
36. Волкова А.Р., Черная М.Е., Мозгунова В.С. и др. Вклад вариабельности гликемии и страха гипогликемических состояний в контроль сахарного диабета 1 типа. РМЖ. Медицинское обозрение. 2020;4(6):324–328. DOI: 10.32364/2587- 6821-2020-4-6-324-328.
37. Heise T, Tack CJ, Cuddihy R, Davidson J, Gouet D, Liebl A, et al. A New-generation ultra-long-acting basal insulin with a bolus boost compared with insulin glargine in insulin-naive people with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial. Diabetes Care 2011;34(3):669–674. doi: 10.2337/dc10-1905
38. Niskanen L, Leiter LA, Franek E, Weng J, Damci T, MuñozTorres M, et al. Comparison of a soluble co-formulation of insulin degludec/insulin aspart vs biphasic insulin aspart 30 in type 2 diabetes: a randomised trial. Eur J Endocrinol 2012;167(2):287–294. doi: 10.1530/EJE-12-0293
39. Franek E, Haluzík M, Var?i? SC et al. IDegAsp provides superior FPG control and reduced hypoglycaemia vs BIAsp 30 in insulinnaive adults with type 2 diabetes: a randomised phase 3 trial. Diabetologia 2014; 57(Suppl1):S380.