Введение современных инсулинов в терапию СД2: совместимость с неинсулиновыми препаратами, преимущества и безопасность.

В России, как и во всем мире, отмечается рост заболеваемости сахарным диабетом 2 типа (СД2), который приобрел черты неинфекционной эпидемии. Более того, этот рост сопровождается низкой долей пациентов с диагностированным заболеванием и пациентов, достигших и поддерживающих целевые уровни гликемического контроля на фоне терапии [1, 2].

В соответствии с «Алгоритмами специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» [3], при недостижении целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA

_1c) в течение 6 месяцев лечение пациентов СД2 должно интенсифицироваться, либо путем добавления второго и/или третьего неинсулиновых сахароснижающих препаратов (НИССП), чтобы воздействовать на разные патологические механизмы диабета, либо назначением инсулинотерапии.

Инсулин, по мнению экспертов Консенсуса, является самым мощным сахароснижающим препаратом. Своевременное начало инсулинотерапии обеспечивает оптимальный контроль гликемии и, соответственно, улучшает прогноз СД2, замедляя развитие в организме необратимых изменений, в том числе сердечно-сосудистых. По мере прогрессирования диабета заболеванием труднее управлять, и инсулин, действие которого не зависит от остаточной секреторной активности бета-клеток, имеет дополнительные преимущества [4–6].

Старт инсулинотерапии: риски и сложности

Инсулинотерапия при СД2 назначается при отсутствии достижения индивидуальных целей гликемического контроля на фоне комбинированной терапии другими сахароснижающими препаратами и требует своевременной и адекватной оптимизации и интенсификации до достижения этих целей. Тем не менее, в реальной клинической практике, даже при условии следования клиническим рекомендациям, у большинства пациентов СД2 не удается достичь целевых уровней HbA_1c [7]. Одной из причин неудач является развитие гипогликемических состояний на фоне инсулинотерапии. Гипогликемии, а также страх перед их развитием и увеличением веса при инсулинотерапии,значительно снижают качество жизни больных СД2 [8–11], поэтому, как пациенты с СД2, так и врачи часто откладывают начало лечения инсулином или его оптимизацию и интенсификацию, несмотря на уже имеющиеся осложнения [12–14].

Для преодоления существующих барьеров необходимо объяснять пациентам, что инсулинотерапия с течением времени может понадобиться большинству пациентов с СД2, и субоптимальный гликемический контроль на фоне максимально переносимых доз НИССП является поводом к смене терапии. Инсулинотерапия – эффективный метод управления диабетом, а совре��енные инсулины позволяют подобрать оптимальную схему с учётом индивидуальных особенностей пациента и образа его жизни [15]. Особенно важным представляется и способность инсулинов нового поколения минимизировать риск гипогликемических состояний – наиболее опасного из побочных эффектов инсулинотерапии.

Сочетание инсулинов с различными группами неинсулиновых препаратов

При назначении инсулина на фоне продолжения использования НИССП имеющиеся руководства однозначной рекомендации не предлагают, что связано с разнообразием доз, частоты и комбинаций применения [15]. Необходимо, однако, помнить о нерациональных комбинациях препаратов, сочетание которых противопоказано или не приносит дополнительного эффекта.

Так, общими принципами введения инсулинотерапии в комбинации с НИССП являются:
продолжение приема метформина;
отмена глитазонов в связи с их нежелательным влиянием на массу тела (за исключением подтвержденных случаев выраженной инсулинорезистентности);
отмена препаратов сульфонилмочевины и глинидов при использовании базис-болюсного режима инсулинотерапии или применении прандиального инсулина;

отмена иДПП-4, арГПП-1 при использовании инсулина короткого (ультракороткого) действия [4, 15].

При необходимости дальнейшей интенсификации лечения,возможно присоединение других сахароснижающих препаратов, но очередность назначения не регламентируется и определяется индивидуально. При назначении любой комбинации сахароснижающих препаратов, следует помнить о рациональности сочетания данных препаратов [3].

Рис. 1. Рациональные комбинации сахароснижающих препаратов

Примечание:
+ рациональная комбинация; НР нерациональная комбинация;
1) за исключением подтвержденных случаев выраженной инсулинорезистентности;
2) у отдельных препаратов не внесена в инструкцию;
3) включая аналоги инсулина.

Современные инсулины и их комбинация с НИССП: преимущества и клинические доказательства

Базальные инсулины

Основным недостатком применения инсулинов в клинической практике, как было упомянуто, является достаточно высокий риск гипогликемических состояний, которые не только негативно влияют на самочувствие и работоспособность пациентов с СД, но и повышают вероятность тяжелых сердечно-сосудистых исходов и внезапной смерти [16].

Со времен появления первых аналогов инсулина постоянно велись поиски препаратов, максимально соответствующих эндогенному профилю человеческого инсулина. Однако, несмотря на замедление скорости абсорбции и улучшенные фармакокинетические параметры, появившиеся традиционные аналоги базального инсулина (инсулин гларгин 100 ЕД/мл и инсулин детемир) не имели оптимального беспикового кинетического профиля. Aналог инсулина сверхдлительного (более 42 часов) действия деглудек обладает не меньшей эффективностью в отношении улучшения гликемического контроля, но значительно реже вызывает развитие гипогликемии, особенно ночной, чем существовавшие ранее аналоги базального инсулина. При этом, очень длительный период действия инсулина деглудек создает возможность более гибкого дозирования базального инсулина в течение суток без ущерба для его эффективности или безопасности, что делает терапию более предсказуемой и более удобной для пациента [17].

Инсулин деглудек может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с НИССП или с прандиальным инсулином (в базис-плюс или базис-болюсном режиме). Препарат вводится подкожно 1 раз в день (минимальный интервал между инъекциями должен быть не менее 8 часов, но не более 40 часов) [18]. Как и при использовании других препаратов инсулина, доза должна подбираться индивидуально в каждом конкретном случае, на основании потребностей пациента. В комбинации с НИССП у пациентов с СД2, ранее не получавших инсулин, рекомендуемая начальная доза не отличается от рекомендуемых стартовых доз других базальных аналогов инсулина и составляет 10 ЕД один раз в день [19].

Результаты клинических исследований инсулина деглудек убедительно доказали, что базальный инсулин сверхдлительного действия может значительно улучшать гликемический контроль при более низком риске развития гипогликемий, особенно ночных, в сравнении с традиционно применяемыми аналогами инсулина [20]. При использовании пациентами с СД2 только базального инсулина в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами (НИССП), как деглудек, так и гларгин 100 ЕД/мл очень редко становились причиной развития тяжелых гипогликемических состояний (не более чем у 2% пациентов) [18, 21, 22]. Более того, по завершении титрации доз инсулинов частота тяжелых гипогликемий была значительно ниже на терапии инсулином деглудек, чем инсулином гларгин 100 ЕД/мл [21].

Тяжелые ночные гипогликемии при клинических исследованиях инсулина деглудек также были редкими и регистрировались не более, чем у 3–4% пациентов [18, 20, 21]. Во всех исследованиях 3-й фазы инсулина деглудек частота ночных подтвержденных гипогликемий была ниже, а в 5 из 8 исследований с инсулином гларгин 100 ЕД/мл значимо ниже на терапии инсулином деглудек, чем препаратом сравнения, независимо от режима инсулинотерапии, времени введения, типа СД и длительности инсулинотерапии [23]. Примечательно, что частота всех подтвержденных и ночных подтвержденных гипогликемий при СД2, зарегистрированных в ходе исследований 3-й фазы инсулина деглудек, была на 17% и 32% ниже на фоне терапии инсулином деглудек, чем на инсулине гларгин 100ЕД/мл, а у инсулин-наивных пациентов этот показатель был на 17% и 36% меньше, соответственно. Последующий анализ показал, что риск тяжелых гипогликемий у пациентов с СД2 при лечении инсулином деглудек в базальном режиме на 86% меньше, чем при использовании инсулина гларгин 100 ЕД/мл [23].

С клинической точки зрения, данные представленного мета-анализа показывают, что у пациентов с СД2, ранее не получавших инсулин, старт инсулинотерапии с базального инсулина деглудек, вне зависимости от назначаемого режима (базальный инсулин±НИССП или базис-болюсная терапия) будет сопряжен со значительно более низким риском гипогликемии [19].

Опубликованные результаты двухлетней терапии с использованием инсулина деглудек подтверждают длительную эффективность в достижении устойчивого гликемического контроля, хорошую переносимость и долгосрочную сердечно-сосудистую безопасность сверхдлительного базального аналога инсулина деглудек [24, 25].

Кроме того, в исследованиях было продемонстрирована и способность инсулина деглудек, как в базальном (в частности, в комбинации с НИССП), так и в базис-болюсном режиме улучшать ассоциированное со здоровьем качество жизни [26, 27]. У инсулин-наивных пациентов с СД2, получавших в ходе клинических исследований инсулин деглудек в базальном режиме, существенное улучшение выявлено в отношении оценки таких показателей, как физическая боль и жизнеспособность [21, 28]. Инсулин деглудек был зарегистрирован в России в 2013 г., в том же году включен в клинические рекомендации «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» (7 вып.), и также присутствует в двух последующих пересмотрах [3, 29, 30]. С декабря 2014 г. инсулин деглудек также включен в перечень ЖНВЛП, что существенно расширило возможности его применения для лечения диабета в клинической практике.

Комбинированные инсулины и НИССП: возможности применения и клинические доказательства

В зависимости от индивидуальных показателей и гликемических целей пациента, старт инсулинотерапии на фоне применения НИССП возможен и сразу с комбинации сверхдлинного и ультракороткого инсулина, конечно, при соответствующей коррекции НИССП. Одновременное применение комбинации базального и болюсного инсулина обладает всеми преимуществами интенсивной базис-болюсной инсулинотерапии и при этом позволяет существенным образом упростить схему лечения, по сравнению с режимом многократных инъекций базального и прандиального инсулина [31].

Инсулин деглудек/инсулин аспарт (Райзодег^®ФлексТач^®) – первый растворимый комбинированный препарат инсулина, содержащий 70% инсулина сверхдлительного действия деглудек и 30% аналога инсулина ультракороткого действия аспарт в одной инъекции [32]. Уникальная молекулярная структура инсулина деглудек позволяет ему не взаимодействовать в растворе в присутствии цинка и фенола с инсулином аспарт. При подкожном введении инсулин деглудек образует в подкожно-жировой клетчатке депо мультигексамерных цепочек, которые медленно с постоянной скоростью диссоциируют с образованием мономеров, обеспечивающих стабильное длительное действие базального инсулина. Гексамеры инсулина аспарт диссоциируют в подкожной клетчатке с образованием быстро всасывающихся в кровоток мономеров, обеспечивающих физиологические эффекты эндогенного инсулина во время еды [30].

Клинические преимущества комбинации инсулина деглудек/инсулина аспарт при СД2 были не раз доказаны, как в отношении монотерапии, так и для сочетания с НИССП. Так, имеются данные о преимуществах профилей эффективности гликемического контроля и сердечно-сосудистой безопасности комбинации инсулина деглудек/аспарт при применении 2 раза в день в сочетании с метформином у пациентов с СД2, ранее не получавших инсулин и не достигших контроля на фоне применения НИССП (HbA_1c 7–11 %) по сравнению с широко применяющимися при лечении СД2 инсулинами гларгин 100 ЕД/мл и двухфазным инсулином аспарт 30 (ДИАсп 30) [32, 33]. Инсулин деглудек/инсулин аспарт обеспечивал эквивалентный контроль гликемии при использовании сопоставимых доз инсулина и значительно более низкой частоте подтвержденных гипогликемий, чем ДИАсп 30 (частота всех и ночных эпизодов на 54% и 75% ниже соответственно) [34].

Эффективность и безопасность комбинации инсулина деглудек/аспарт были широко изучены в программе клинических исследований BOOST™, включившей международные многоцентровые рандомизированные контролируемые исследования 3a фазы длительностью 26–52 недели с участием более 2500 пациентов с СД1 и СД2, а также в исследованиях 3b фазы, где он сравнивался с традиционно используемыми режимами старта и интенсификации инсулинотерапии. Все представленные исследования выполнены в дизайне «лечение до цели» с достижением одинаковой эффективности с препаратом сравнения, поэтому имеют ограниченное значение в отношении оценки эффективности лечения, но позволили выявить различия параметров безопасности при достижении эквивалентного гликемического контроля [28].

Результаты 26-недельного исследования у пациентов с СД2, ранее не получавших терапию инсулином и не достигших целей контроля на предшествующей терапии НИССП, показали, что старт с комбинации инсулина деглудек/инсулина аспарт способствует достижению успешного контроля и имеет преимущества в отношении улучшения глюкозы плазмы натощак по сравнению с ДИАсп 30 [35]. В целом во всех исследованиях около 50% пациентов на инсулине деглудек/инсулине аспарт достигли целей гликемического контроля (HbA_1c меньше 7,0%), а снижение глюкозы плазмы натощак в конце исследуемого периода было более значимым (клинически и статистически), чем при использовании ДИАсп30, инсулина гларгин 100 ЕД/мл). Средняя разница между группами сравнения достигала 1,0 ммоль/л и более [34–38].

Данные клинических исследований инсулина деглудек/инсулина аспарт у пациентов с СД2 показали, что новый комбинированный препарат инсулина может значительно улучшать гликемический контроль при более низком риске развития гипогликемий, особенно ночных, как в сравнении с существующими в клинической практике предварительно смешанными двухфазными инсулинами (НовоМикс^® 30 ФлексПен^®), так и базальными аналогами инсулина (гларгин 100 ЕД/мл) [34–38]. У инсулин-наивных пациентов с СД2 терапия комбинированным препаратом инсулина ассоциировалась с клинически и статистически значимой более низкой частотой подтвержденных и ночных подтвержденных гипогликемий (на 54% и 75% соответственно) по сравнению с ДИАсп 30 [35].

Таким образом, клинические исследования и практический опыт применения комбинированного инсулина подтвердили его высокую эффективность в отношении контроля гипогликемических эпизодов и сердечно-сосудистую безопасность у пациентов с СД2. Применение новой комбинации инсулинов в качестве старта инсулинотерапии у пациентов, получающих НИССП, показало преимущества перед большим спектром других препаратов, как в отношении нормализации гликемического профиля, так и в отношении удобства применения.

Заключение

Инсулин – самый мощный сахароснижающий препарат, действие которого не зависит от остаточной функции β-клеток и ограничено лишь риском развития гипогликемий. При неэффективности НИССП назначение инсулинов становится неизбежным, и инсулины нового поколения – аналог человеческого инсулина сверхдлительного действия деглудек и его фиксированная комбинация с аналогом ультракороткого действия аспарт дают возможность назначать инсулинотерапию с минимизацией данных рисков. Клинические исследования подтвердили способность инсулина сверхдлительного действия и комбинации аналогов инсулина сверхдлительного действия и ультракороткого действия сокращать число гипогликемических эпизодов и успешно достигать гликемических целей.

Литература

1. Stark Casagrande S, Fradkin JE, Saydah SH, et al. The prevalence of meeting A1C, blood pressure, and LDL goals among people with diabetes, 1988-2010. Diabetes Care. 2013;36(8):2271-2279. doi: 10.2337/dc12-2258
2. ДедовИ.И., ШестаковаМ.В., СунцовЮ.И., идр. Результаты реализации подпрограммы «Сахарный диабет «Федеральной целевой программы «Предупреждение борьба с социально значимыми заболеваниями 2007–2012». // Сахарный диабет. – 2013. – Т. 16. – №2S – С.1-48. [Dedov II, Shestakova MV, Suntsov YI, et al. Federal targeted programme “Prevention and Management of Socially Significant Diseases (20212)”: results of the “Diabetes mellitus” subprogramme. Diabetes mellitus. 2013;16(2S):1-48. (In Russ.)] doi: 10.14341/2072- 0351-3879
3. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. – 9-й выпуск (дополненный). – М.; 2019. DOI: 10.14341/DM221S1
4. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care. 2009; 32 (Suppl 1):S13–S61
5. Philis-Tsimikas A. et al. Study 1632. A comparison of once-daily insulin detemir with NPH insulin when added to oral antidiabetic drags in poorly controlled type 2 diabetes. Clin Ther 2006; 28:1569-1581.
6. Raskin P. et al. Initiating insulin therapy in type 2 diabetes. DiabetesCare 2005; 28:260-265.
7. Суплотова Л.А., Плотников Н.В., Романова Н.В., Бельчикова Л.Н., Хиева Е.В., Шестакова М.В. Опыт применения инсулина деглудек (Тресиба) при сахарном диабете 2 типа в повседневной клинической практике. Сахарныйдиабет. 2015;18(4):92-98. https://doi.org/10.14341/DM7695
8. Rubin RR, Peyrot M. Psychological issues and treatments for people with diabetes. J Clin Psychol. 2001;57(4):457-478. doi: 10.1002/jclp.1041
9. Peyrot M, Rubin RR, Khunti K. Addressing barriers to initiation of insulin in patients with type 2 diabetes. Prim Care Diabetes. 2010;4 Suppl1:S11-18. doi: 10.1016/S1751- 9918(10)60004-6
10. Polonsky WH, Fisher L, Guzman S, et al. Psychological insulin resistance in patients with type 2 diabetes: the scope of the problem. DiabetesCare. 2005;28(10):2543-2545. doi: 10.2337/diacare.28.10.2543
11. Шестакова М.В., Халимов Ю.Ш. Гипогликемия у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: безопасное решение опасной проблемы. // Терапевтический архив. – 2013. – Т. 85. – №12 – С. 144-150. [Shestakova MV, Khalimov IS. Hypoglycemia in patients with type 2 diabetes mellitus: Safe solution of the dangerous problem. Ter Arkh. 2013;85(12):144-150. (In Russ.)]
12. Brunton SA, Davis SN, Renda SM. Overcoming psychological barriers to insulin use in type 2 diabetes. Clin Cornerstone. 2006;8, Supplement 2:S19-S26. doi: 10.1016/ S1098-3597(06)80012-8
13. Marrero DG. Overcoming patient barriers to initiating insulin therapy in type 2 diabetes mellitus. Clin Cornerstone. 2007;8(2):33-40; discussion 41-33.
14. Calvert MJ, McManus RJ, Freemantle N. Management of type 2 diabetes with multiple oral hypoglycaemic agents or insulin in primary care: retrospective cohort study. BrJGenPract. 2007;57(539):455-460. doi: 2078170
15. Дедов И.И., Шестакова М.В., Абусуев С.А., и др. Оптимизация и интенсификацияинсулинотерапии при сахарном диабете 2 типа (клинические рекомендации). // Сахарный диабет. – 2010. – №5. – С. 9–16. [Dedov II, Shestakova MV, Abusuev SA, Valeeva FV, Verbovoy AF, Galstyan GR, et al. Optimizatsiyaiintensifikatsiyainsulinoterapiiprisakharnomdiabete 2 tipa (klinicheskierekomendatsii). Diabetes mellitus. 2010;13(5):9–16.] doi: 10.14341/2072-0351-6049)
16. Kalra, S., Shaikh, S., Priya, G. et al. Individualizing Time-in-Range Goals in Management of Diabetes Mellitus and Role of Insulin: Clinical Insights From a Multinational Panel. Diabetes Ther 12, 465–485 (2021). https://doi.org/10.1007/s13300-020-00973-0
17. Инструкция Тресиба^® ФлексТач^®// ГРЛС: https://grls.rosminzdrav.ru/PriceLims.aspx?Torg=Тресиба&Mnn=&RegNum=&Mnf=&Barcode=&Order=&OuterState=60&PageSize=8&orderby=pklimprice&orderType=desc&pagenum=1
18. Meneghini L, Atkin SL, Gough SCL, Raz I, Blonde L, Shestakova M, et al. The Efficacy and Safety of Insulin Degludec Given in Variable Once-Daily Dosing Intervals Compared With Insulin Glargine and Insulin Degludec Dosed at the Same Time Daily: A 26-week, randomized, openlabel, parallel-group, treat-to-target trial in individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013;36(4):858–864. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/dc12-1668
19. Дедов И.И., Шестакова М.В. Инсулин деглудек – новый аналог инсулина сверхдлительного действия. Сахарныйдиабет. 2014;17(2):91-104. https://doi.org/10.14341/DM2014291-104
20. Garber AJ, King AB, Prato SD, Sreenan S, Balci MK, MuñozTorres M, et al. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. The Lancet. 2012;379(9825):1498–1507. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)60205-0
21. Zinman B, Philis-Tsimikas A, Cariou B, Handelsman Y, Rodbard HW, Johansen T, et al. Insulin Degludec Versus Insulin Glargine in Insulin-Naive Patients With Type 2 Diabetes: A 1-year, randomized, treat-to-target trial (BEGIN Once Long. Diabetes Care. 2012;35(12):2464–2471. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/dc12-1205
22. Gough SCL, Bhargava A, Jain R, Mersebach H, Rasmussen S, Bergenstal RM. Low-Volume Insulin Degludec 200 Units/ mL Once Daily Improves Glycemic Control Similarly to Insulin Glargine With a Low Risk of Hypoglycemia in Insulin-Naive Patients With Type 2 Diabetes: A 26-week, randomized, controlled, multinational, treat-to-target trial: The BEGIN LOW VOLUME trial. Diabetes Care. 2013;36(9):2536–2542. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/dc12-2329
23. Ratner RE, Gough SCL, Mathieu C, Del Prato S, Bode B, Mersebach H, et al. Hypoglycaemia risk with insulin degludec compared with insulin glargine in type 2 and type 1 diabetes: a pre-planned meta-analysis of phase 3 trials. Diabetes ObesMetab. 2012;15(2):175–184. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/dom.12032
24. Rodbard HW, Cariou B, Zinman B, Handelsman Y, Philis-Tsimikas A, Skjøth TV, et al. Comparison of insulin degludec with insulin glargine in insulin-naive subjects with Type 2 diabetes: a 2-year randomized, treat-totarget trial. Diabet Med. 2013;30(11):1298–1304. doi: http://dx.doi.org/10.1111/dme.12303
25. Bode BW, Buse JB, Fisher M, Garg SK, Marre M, Merker L, et al. Insulin degludec improves glycaemic control with lower nocturnal hypoglycaemia risk than insulin glargine in basalbolus treatment with mealtime insulin aspart in Type 1 diabetes (BEGIN ® Basal-Bolus Type 1): 2-year results of a randomized clinical trial. Diabet. Med. 2013;30(11):1293–1297. doi:http://dx.doi.org/10.1111/dme.12243
26. Freemantle N, Meneghini L, Christensen T, et al. Insulin degludec improves healthrelated quality of life (SF-36(R)) compared with insulin glargine in people with Type 2 diabetes starting on basal insulin: a meta-analysis of phase 3a trials. Diabet Med. 2013;30(2):226-232. doi: 10.1111/dme.12086
27. Freemantle N, Evans M, Christensen T, et al. A comparison of health-related quality of life (health utility) between insulin degludec and insulin glargine: a meta-analysis of phase 3 trials. Diabetes Obes Metab. 2013;15(6):564-571. doi: 10.1111/ dom.12086
28. Качество жизни у больных бронхиальной астмой и хроническим обструктивным заболеванием легких. / Под ред. А.Г. Чучалина. – М.: Атмосфера; 2004. – 256 с. [Kachestvo zhizni u bol’nykh bronkhial’noy astmoy i khronicheskim obstruktivnym zabolevaniem legkikh. Ed by A.G. Chuchalin. Moscow: Atmosfera; 2004. 256 p. (In Russ.)]
29. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р., Григорян О.Р., Есаян Р.М., Калашников В.Ю., Кураева Т.Л., Липатов Д.В., Майоров А.Ю., Петеркова В.А., Смирнова О.М., Старостина Е.Г., Суркова Е.В., Сухарева О.Ю., Токмакова А.Ю., Шамхалова М.Ш., Ярек-мартынова И.Р. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой (7-й выпуск). Сахарный диабет. 2015;18(1S):1-112. https://doi.org/10.14341/DM7078
30. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., Викулова О.К., Галстян Г.Р., Кураева Т.Л., Петеркова В.А., Смирнова О.М., Старостика Е.Г., Суркова Е.В., Сухарева О.Ю., Токмакова А.Ю., Шамхалова М.Ш., Ярек-Мартынова И.Р., Бешлиева Д.Д., Бондаренко О.Н., Волеводз Н.Н., Григорян О.Р., Есаян Р.М., Ибрагимова Л.И., Калашников В.Ю., Липатов Д.В., Шестакова Е.А. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. – 8-й выпуск. Сахарный диабет. 2017;20(1S):1-121. https://doi.org/10.14341/DM20171S8
31. Дедов, И. И., & Шестакова, М. В. (2014). Инсулин деглудек/инсулин аспарт первый комбинированный препарат базального и прандиального аналогов инсулина. Сахарный диабет, (4), 108-119.
32. Инструкция Райзодег^® ФлексТач^® // ГРЛС: https://grls.rosminzdrav.ru/PriceLims.aspx?Torg=Райзодег&Mnn=&RegNum=&Mnf=&Barcode=&Order=&OuterState=60&PageSize=8&orderby=pklimprice&orderType=desc&pagenum=1
33. Heise T, Tack CJ, Cuddihy R, Davidson J, Gouet D, Liebl A, et al. A New-generation ultra-long-acting basal insulin with a bolus boost compared with insulin glargine in insulin-naive people with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial. Diabetes Care 2011;34(3):669–674. doi: 10.2337/dc10-1905
34. Franek E, Haluzík M, Var?i? SC et al. IDegAsp provides superior FPG control and reduced hypoglycaemia vs BIAsp 30 in insulinnaive adults with type 2 diabetes: a randomised phase 3 trial. Diabetologia 2014; 57(Suppl1):S380.
35. Niskanen L, Leiter LA, Franek E, Weng J, Damci T, MuñozTorres M, et al. Comparison of a soluble co-formulation of insulin degludec/insulin aspart vs biphasic insulin aspart 30 in type 2 diabetes: a randomised trial. Eur J Endocrinol 2012;167(2):287–294. doi: 10.1530/EJE-12-0293
36. Fulcher GR, Christiansen JS, Bantwal G, Polaszewska-Muszynska M, Mersebach H, Andersen TH, et al. Comparison of insulin degludec/insulin aspart and biphasic insulin aspart 30 in uncontrolled, insulin-treated type 2 diabetes: a phase 3a, randomized, treat-to-target trial. Diabetes Care;37(8):2084–2090. doi: 10.2337/dc13-2908
37. Hirsch IB, Bode B, Courreges JP, Dykiel P, Franek E, Hermansen K, et al. Insulin degludec/insulin aspart administered once daily at any meal, with insulin aspart at other meals versus a standard basal-bolus regimen in patients with type 1 diabetes: a 26-week, phase 3, randomized, open-label, treat-to-target trial. Diabetes Care 2012;35(11):2174–2181. doi: 10.2337/dc11-2503
38. OnishiY, OnoY, RabølR, EndahlL, NakamuraS. Superiorglycaemiccontrolwithonce-dailyinsulindegludec/insulinaspartversusinsulinglargineinJapaneseadultswithtype 2 diabetesinadequatelycontrolledwithoraldrugs: arandomized, controlledphase 3 trial. DiabetesObesMetab 2013;15(9):826–832. doi: 10.1111/dom.12097

RU21TSM00026