Назначение инсулинов в амбулаторных условиях: инициация и интенсификация

Диабетология сегодня представляет собой одну из наиболее активно развивающихся сфер медицины. До внедрения инсулинов в клиническую практику продолжительность жизни больных с сахарным диабетом (СД) редко составляла более 2-3 лет, и 90% смертей происходили вследствие кетоацидоза. За последний век были полностью изучены этиология и патогенез СД, произошло открытие инсулина, быстро совершенствовались его формы и средства введения, разрабатывались новые сахароснижающие препараты. Но и сегодня, несмотря на существование ультрасовременных средств, геномных и постгеномных технологий, лежащих в основе предсказательной, персонализированной медицины, инсулин остается самым естественным и наиболее эффективным сахароснижающим препаратом [1].

Одной из важнейших задач при лечении СД является достижение и поддержание оптимального контроля гликемии [2]. Не раз было доказано, что поддержание рекомендуемых целей гликемического контроля при СД1 и СД2 значительно снижает риск развития и/или прогрессирования поздних сердечно-сосудистых осложнений [3, 4]. Однако, несмотря на известные преимущества хорошего гликемического контроля, поставленных целей во многих случаях не удается достичь [5].

Инсулинотерапия: показания и возможности

Инсулинотерапия является единственным патогенетически обоснованным методом лечения СД1 и наиболее эффективным средством достижения гликемического контроля по мере прогрессирования СД2, в случае невозможности его достижения с помощью неинсулиновых препаратов [6–8]. Более того, большинство современных руководств по лечению СД2 для быстрого достижения целевого уровня гликемии рекомендует начинать инсулинотерапию как можно раньше, в некоторых случаях даже в дебюте заболевания [7, 8]. Обоснованное, максимально раннее начало инсулинотерапии при СД2 с достижением индивидуальных целей гликемического контроля имеет преимущества в отношении исходов и долгосрочного прогноза [9, 10].

Согласно действующим Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным СД, пациенты с СД2 должны быть осведомлены о возможном назначении инсулина с учетом прогрессирующего течения заболевания с момента установления диагноза. Инсулинотерапия показана:

• пациентам с впервые выявленным СД2 при уровне HbA1c, превышающем индивидуальный целевой уровень более чем на 2.5%, и наличии выраженной клинической симптоматики метаболической декомпенсации (возможно временное назначение инсулинотерапии);
• пациентам с анамнезом СД2 при отсутствии достижения индивидуальных целей гликемического контроля на фоне лечения оптимальными дозами других сахароснижающих препаратов или их комбинаций;
• при наличии противопоказаний к назначению или непереносимости других сахароснижающих препаратов;
• при кетоацидозе;
• при оперативных вмешательствах, острых интеркуррентных и обострении хронических заболеваний, сопровождающихся нецелевыми уровнями гликемического контроля (возможен временный перевод на инсулинотерапию) [7].

Препаратами выбора для пациентов с СД2 являются аналоги генноинженерного инсулина человека ультракороткого, длительного и сверхдлительного действия [7].

Основные типы инсулинов при лечении СД2

• Базальный инсулин – простой вариант для старта инсулинотерапии, который требует инъекций 1-2 раза в день и хорошо переносится.
• Прандиальный (болюсный) – требует выполнения более строгих требований: подсчета углеводов, многократных инъекций, и потому чаще используется для интенсификации инсулинотерапии, чем для старта.
• Предварительно смешанный (двухфазный) или готовая комбинация аналогов инсулина сверхдлительного и ультракороткого действия – вариант для старта или интенсификации, как базальной, так и прандиальной инсулинотерапии. Фиксированное соотношение доз может быть достаточным для большинства пациентов с СД2, нуждающихся в добавлении прандиального инсулина, но не является идеальным для пациентов с выраженным дефицитом инсулина [7].

Перед плановым переводом больного на инсулинотерапию следует обучить его методам самоконтроля гликемии, предупредить о возможности гипогликемии, информировать о ее симптомах и методах устранения и профилактики, а также пересмотреть принципы питания [7].

Проблемы назначения инсулинотерапии

Назначение инсулинотерапии часто встречает сопротивление, как пациентов, так и врачей, вследствие необоснованных страхов и неверного толкования смысла инсулинотерапии, что приводит к длительному периоду декомпенсации и увеличению риска развития микрососудистых и макрососудистых осложнений [11]. На пути инициации инсулинотерапии обычно стоят:

• страх перед осложнениями инсулинотерапии (особенно, развитием гипогликемий и увеличением массы тела);
• возникновение дополнительных неудобств вследствие необходимости делать инъекции и усложнения режима дня;
• трудности выполнения рекомендаций по достижению компенсации диабета, особенно у пожилых пациентов;
• непонимание проблемы со стороны пациента и игнорирование рекомендаций врача;
• инертность в отношении начала инсулинотерапии со стороны врача [11].

За последними пунктами до сих пор стоит масштабный фронт работ, которые необходимо проделать с помощью бесед, лекций, предоставления существующих доказательств. Эндокринологам следует объяснить пациентам, что правильнее питание и таблетки не способны справиться с прогрессированием заболевания, инсулинотерапия неизбежна при развитии СД2, она является эффективным и доказанно безопасным методом управления диабетом, далеко не всегда служит показателем неудачного лечения или неблагоприятного течения заболевания, и тем более «наказанием» за недостаточную приверженность диете или неинсулиновой терапии [11].

Угроза гипогликемии – объективный серьезный барьер, препятствующий назначению инсулина пациентам с СД2 и титрации до цели. Исследования ACCORD, ADVANCE, VADT привлекли внимание врачей к этой теме, продемонстрировав негативное влияние гипогликемий на прогноз в отношении сердечно-сосудистых исходов, особенно у пациентов пожилого возраста, которых среди пациентов СД2 много [12–14]. Риск гипогликемий во многом связан с фармакокинетическими и фармакодинамическими особенностями различных препаратов инсулина. Идеальный базальный инсулин должен максимально соответствовать базальной секреции инсулина – иметь длительный (24-часовой и более) стабильный профиль действия, воспроизводимую активность изо дня в день, низкий риск гипогликемий, возможность быстрой и простой титрации до целевой гликемии натощак, минимальное влияние на массу тела. Появление современных аналогов человеческого инсулина, по своему профилю приближающихся к физиологическому профилю действия эндогенного инсулина, открыли новые перспективы в лечении СД.

Выбор инсулина для начала инсулинотерапии

Современные инсулины позволяют подобрать оптимальную схему инсулинотерапии с учётом индивидуальных особенностей пациента. Выбор зависит от таких показателей, как уровень НbА1с, глюкозы плазмы натощак и после еды, образа жизни, пищевых привычек и возможности качественного обучения самоконтролю и мотивации в каждом конкретном случае.

Эксперты ADA и EASD рекомендуют инсулинотерапию в качестве второго эффективного шага в управлении СД2 в тех случаях, когда предшествующая терапия – изменение образа жизни и прием неинсулиновых сахароснижающих препаратов – не привела к достижению целевого уровня HbA1с [11]. Согласно рекомендациям IDF и стандартам специализированной медицинской помощи Российской ассоциации эндокринологов больным с сахарным диабетом, в качестве старта инсулинотерапии могут быть назначены базальные, двухфазные инсулины или готовая комбинация аналогов инсулина сверхдлительного и ультракороткого действия [7]. Учитывая более безопасный и физиологичный профиль фармакодинамики, предпочтение отдаётся современным аналогам инсулина. Выбор схемы лечения в любом случае потребует оценки динамики гликемии, веса, риска гипогликемий, приемлемости и возможностей мониторинга [11].

Инсулины длительного действия – наиболее часто используемые препараты при старте инсулинотерапии. Согласно данным наблюдательной программы A1chieve, в России базальные инсулины используют более половины получающих инсулинотерапию пациентов с СД2, 41% из них – в комбинации с неинсулиновыми сахароснижающими препаратами и 18% – в составе базис-болюсного режима [1]. Национальное наблюдательное многоцентровое неинтервенционное исследование «ДИА-КОНТРОЛЬ» показало, что примерно у 4% пациентов с СД2 базальные инсулины являются препаратами выбора для инициации медикаментозной антидиабетической терапии при неэффективности диеты и изменения образа жизни [15].

Добавление базального инсулина к неинсулиновым сахароснижающим препаратам ингибирует печеночный глюконеогенез и обеспечивает поддержание нормогликемии натощак, что, в свою очередь, способствует снижению общего уровня постпрандиальной и пост абсорбтивной гликемии в течение дня. Немаловажно, что базальный режим инсулинотерапии достаточно прост и не требует от пациента сверхусилий, легко вовлекает его в процесс лечения.

С базальным режимом инсулинотерапии ассоциирован минимальный риск гипогликемий и наименьшая вероятность прибавки массы тела. По данным Кохрейновского обзора, появление первых аналогов инсулина, детемира и гларгина, позволило резко снизить частоту гипогликемических эпизодов на 16-50% по сравнению с инсулином НПХ [16]. Тем не менее, не у всех больных длительность действия этих препаратов достигает 24 ч и зависит от используемой дозы [17], и потому пациенты часто нуждаются в двух инъекциях в день [17, 18]. Кроме того, все еще высокая частота гипогликемий на фоне применения гларгина и детемира, особенно в составе интенсивной базис-болюсной терапии, остается одной из существенных причин позднего начала и интенсификации инсулинотерапии. Значимым фактом является также и отсутствие подтверждения сердечно-сосудистой безопасности традиционных базальных аналогов инсулина, поскольку ранее для получения одобрения новых препаратов этого не требовалось.

Преимущества современного инсулина сверхдлительного действия

Разработка новых базальных инсулинов была сосредоточена на дополнительном увеличении длительности действия до 24 ч и более и улучшении фармакокинетического и фармакодинамического профилей для приближения к физиологичному базальному профилю эндогенного инсулина и снижения риска гипогликемий. Так, инсулин деглудек (Тресиба^®, Ново Нордиск, Дания), первый нейтральный растворимый базальный аналог инсулина сверхдлительного действия, характеризуется периодом полувыведения примерно 25 ч и продолжительностью действия ≥42 ч [19, 20], что позволяет ограничиться одной инъекцией в день у всех пациентов, независимо от типа диабета и используемой дозы. В устойчивом, равновесном состоянии деглудек оказывает предсказуемый, стабильный и равномерный сахароснижающий эффект без выраженных колебаний гликемии в течение суток [20]. Согласно данным доклинических и клинических исследований, деглудек сохраняет стабильный профиль сахароснижающего действия даже при увеличении интервала между очередными инъекциями, что помогает больным более гибко подходить к регулярным введениям и легче переносить режим.

Ровный, беспиковый профиль действия инсулина деглудек создает предпосылки для минимизации риска гипогликемий, как при СД1, так и СД2. В клинических исследованиях 3-й фазы, программа BEGIN, с концепцией «лечение до достижения целевой гликемии», деглудек позволил достигать целевых показателей гликемии, лучше контролировать глюкозу плазмы натощак при использовании меньших (на 10–12%) доз инсулина [21, 22], с меньшим (на 17%) риском подтвержденных гипогликемических эпизодов, особенно ночных (на 23–40%) [21]. Согласно данным мета-анализа семи рандомизированных клинических исследований 3-й фазы, риск подтвержденных ночных гипогликемий при лечении инсулином деглудек, в зависимости от типа диабета и предшествующего опыта лечения инсулином, был на 17–36% ниже, а после завершения подбора дозы – на 25–49% ниже, чем на инсулине гларгин 100 Ед/мл [22, 23]. Другой мета-анализ продемонстрировал, что риск тяжелых гипогликемий на инсулине деглудек также был в среднем на 34% ниже, а у ранее не лечившихся инсулином пациентов СД2 – на 86% ниже, чем при лечении гларгином 100 Ед/мл [21], что позволяет говорить о преимуществе инсулина деглудек как стартового препарата инсулина. Интересно, что среди участников программы, не достигших целей гликемического контроля на фоне предшествующей инсулинотерапии, 30–40% пациентов с СД2 и 60–70% пациентов с СД1 ранее получали инсулин гларгин 100 Ед/мл, и перевод на инсулин деглудек способствовал снижению риска гипогликемических эпизодов без ущерба в отношении других показателей гликемического контроля [21], что показывает эффективность препарата и в рамках интенсификации инсулинотерапии.

Клинические исследования инсулина деглудек и реальная клиническая практика говорят о хорошем профиле безопасности и переносимости. Достигаемая с помощью инсулина деглудек меньшая частота гипогликемий и большее время нахождения в целевом диапазоне существенно уменьшает риск отдаленных сердечно-сосудистых последствий. Исследование DEVOTE продемонстрировало преимущество для пациентов на инсулине деглудек с низкой вариабельностью гликемии, у которых риск развития MACE был на 31% ниже, чем у пациентов с более высокой вариабельностью [24].

Инсулин деглудек включен в Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом [7] и в перечень препаратов ОНЛС и ЖНВЛП.

Интенсификация инсулинотерапии

Алгоритм лечения CД2, совместно разработанный Европейским обществом кардиологов (ESC) и Европейской ассоциацией по изучению сахарного диабета (EASD) предусматривает постоянную интенсификацию лекарственной терапии, независимо от варианта начала, по мере прогрессирования заболевания, с неизменным назначением инсулинотерапии [11]. Исследование 4-Т подтвердило, что спустя год после начала инсулинотерапии базальным инсулином более 80% пациентов нуждаются в ее интенсификации [19].

Российские и международные документы рекомендуют интенсифицировать инсулинотерапию, если уровень HbA1с на режиме базальной инсулинотерапии остается высоким (более 7%) в течение 3-6 месяцев и при этом дальнейшее увеличение дозы в одной инъекции невозможно вследствие увеличения риска развития гипогликемий, а также, если такую необходимость предполагает режим питания и образ жизни. Интенсификация инсулинотерапии возможно двумя способами: добавлением к базальному инсулину прандиального или увеличением числа инъекций двухфазного инсулина до 2-х и 3-х в день, а при выборе готовой комбинации аналогов инсулина сверхдлительного и ультракороткого действия – до 2-х в день. Выбор схемы также зависит от уровня гликемии, приверженности назначенному лечению и образа жизни пациента [11].

Базис-болюсный режим инсулинотерапии является наиболее физиологичным и обеспечивает оптимальный уровень базального и прандиального инсулина в течение 24 часов, но вместе с тем требует проведения строгого и частого самоконтроля уровня гликемии, на основании которого пациент должен уметь самостоятельно корректировать дозу обоих. Неоптимальный режим поддерживает длительную гипергликемию и может привести к более раннему развитию и более быстрому прогрессированию микро- и макрососудистых осложнений. Такая терапия требует высокой мотивации и нередко внушает пациентам опасение [25].

Более простая и удобная альтернатива интенсифицированной инсулинотерапии у пациентов с СД2 – это готовые смеси аналогов инсулина, которые дают возможность уменьшить число ежедневных инъекций по сравнению с базис-болюсным режимом. Многочисленные исследования показали, что двухфазные аналоги инсулина обеспечивают лучший постпрандиальный гликемический контроль и, следовательно, более значимое снижение уровня HbA_1с, по сравнению с базальным инсулином, не увеличивая при этом риск ночной и тяжелей гипогликемии [26–28].

Оптимальный двухфазный инсулин должен имитировать нормальную физиологическую секрецию инсулина в ответ на прием пищи и одновременно обеспечивать стабильный уровень базального инсулина в течение 24 часов. Большинство же препаратов не в полной мере справляется с этими задачами из-за более длительного, чем необходимо для контроля гликемии после принятия пищи, сахароснижающего эффекта болюсного компонента смеси, и меньшей продолжительности действия базального компонента. Кроме того, протаминированные аналоги инсулина в составе премикс-препаратов инсулина имеют достаточно выраженную фармакологическую вариабельность, с чем связано сохранение возможного риска гипогликемии, особенно при инициации и интенсификации инсулинотерапии. Фиксированное соотношение базального и прандиального компонентов смесей и необходимость введения строго в зависимости от приема пищи также представляют собой недостатки данного подхода. Такой режим подходит пациентам с СД2 с постоянным и предсказуемым режимом питания и физической активности [25].

Оптимальный контроль базальной и прандиальной гликемии

Физико-химическая несовместимость и вероятность взаимного изменения фармакокинетического/фармакодинамического профилей традиционных аналогов базального инсулина (детемира и гларгина) и прандиальных аналогов инсулина делают невозможным их комбинирование в одном растворе [29], но поиски оптимальных сочетаний инсулинов не прекращались.

Разработка инсулина деглудек, первого базального инсулина сверхдлительного действия, открыла новые возможности, которые привели к созданию препарата Райзодег^® ФлексТач^® (Ново Нордиск, Дания), единственной фиксированной растворимой комбинации аналога человеческого инсулина сверхдлительного действия деглудек (70%) с аналогом сверхбыстрого действия аспарт (30%) в одной инъекции [35]. Комбинированный инсулин при введении 1 раз в сутки покрывает потребности, как в базальном, так и в прандиальном инсулине, и позволяет успешно контролировать уровень гликемии в течение всех суток [2]. В равновесном состоянии инсулин деглудек/аспарт оказывает отдельное базальное и постпрандиальное сахароснижающее действие с пиком действия, соответствующим аспарту, и длительным (24 часа и более), плоским и стабильным профилем действия деглудек [30]. Благодаря отсутствию суммирования эффекта при введении деглудек с интервалом ≥8 часов, а также сверхкороткой продолжительности действия аспарта (до 4 часов), комбинацию инсулина деглудек с инсулином аспарт при необходимости можно использовать 2 раза в сутки перед любым приемом пищи (если интервал между ними > 4 часов) без повышения риска гипогликемии [35].

Эффективность и безопасность инсулина деглудек/аспарт были широко изучены в программе клинических исследований BOOST™, включивших 5 международных многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований 3a фазы длительностью 26–52 недели с участием более 2500 пациентов с СД1 и СД2, как получавших, так и не получавших ранее инсулинотерапию, а также в исследованиях 3а фазы, где он сравнивался с традиционно используемыми режимами старта и интенсификации инсулинотерапии. Клинические исследования у взрослых с СД2 показали, что, независимо от предыдущего опыта лечения инсулином, использование комбинации инсулина деглудек и инсулина аспарт 2 раза в сутки по эффективности контроля гликемии не уступает базальному инсулину гларгин, двухфазному инсулину аспарт (ДИАсп 30) и даже базис-болюсной терапии аналогами инсулина [31-34], но при этом реже вызывает ночную и тяжелую гипогликемию, чем ДИАсп 30 или базис-болюсный режим [31, 33]. Анализ объединенных данных двух исследований 3-й фазы у пациентов с СД2, ранее получавших инсулин, также доказал преимущества комбинированного инсулина комбинации инсулина деглудек с инсулином аспарт, как старта, по сравнению с ДИАсп 30 в отношении контроля гликемии натощак и риска гипогликемии [36].

У пациентов с СД1 инсулин деглудек/аспарт также показал возможность улучшения гликемического контроля, аналогичную интенсивной базис-болюсной терапии аналогами инсулина, при использовании меньших (на 13%) доз базального инсулина. Частота же подтвержденных гипогликемий, в том числе ночных, была при этом на 9% и 37% ниже [37].

Данные об эффективности в отношении гликемического контроля, хорошей переносимости и сердечно-сосудистой безопасности комбинации инсулина деглудек и инсулина аспарт указывают на возможность его активного использования, как для интенсификации, так и при инициализации инсулинотерапии у пациентов с СД. В любом случае, с позиции современной стратегии управления СД, ориентированной на пациента, идеальная программа лечения должна быть подобрана для каждого индивидуально, с учетом образа жизни, физических нагрузок, режима питания и пищевых предпочтений. Ожидаемый сахароснижающий эффект должен быть пропорционален комфортному режиму инсулинотерапии и индивидуальным целям терапии.

Заключение

Внедрение в клиническую практику аналогов инсулина стало началом новой эры лечения СД, когда при разработке новых препаратов и выборе терапевтической тактики, помимо эффективности достижения адекватного гликемического контроля, обязательным требованием стало снижение риска гипогликемий. Пациенто-ориентированный подход позволяет гибко инициировать и интенсифицировать сахароснижающую терапию с целью безопасного и комфортного достижения целей, с учетом индивидуальных клинических особенностей. Своевременное начало применения инсулинов, грамотный выбор, работа с пациентами и их страхами, помогут отсрочить или замедлить развитие сердечно-сосудистых осложнений и подарить больным годы активной жизни.

Применение современных аналогов инсулина ассоциируется с меньшим риском гипогликемий, более физиологическим действием, меньшей вариабельностью, простотой титрации, удобством использования и большей приверженностью терапии. Недавние клинические исследования подтвердили эффективность в отношении гликемического контроля и высокий профиль безопасности сверхдлительного инсулина деглудек и его комбинации с ультракоротким, прандиальным, инсулином аспарт для старта инсулинотерапии и для оптимизации лечения при неуклонном прогрессировании сахарного диабета.

Литература:

1. Дедов, И. (2015). Современные базальные инсулины: продолжение истории или начало новой эры?. Сахарный диабет, 18(4), 5-11. doi:10.14341/DM7693
2. Дедов, И. И., & Шестакова, М. В. (2014). Инсулин деглудек/инсулин аспарт первый комбинированный препарат базального и прандиального аналогов инсулина. Сахарный диабет, (4), 108-119.
3. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The Effect of Intensive Treatment of Diabetes on the Development and Progression of Long-Term Complications in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. New England Journal of Medicine. 1993;329(14):977–986. doi: 10.1056/nejm199309303291401
4. Stratton IM. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000;321(7258):405–412. doi: 10.1136/bmj.321.7258.405
5. Hoerger TJ, Segel JE, Gregg EW, Saaddine JB. Is Glycemic Control Improving in U.S.Adults. Diabetes Care 2007;31(1):81–86. doi: 10.2337/dc07-1572
6. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2012;55(6):1577–1596. doi: 10.1007/s00125-012-2534-0
7. Дедов, И., Шестакова, М., Майоров, А., и др. (2019). «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова 9-й выпуск. Сахарный диабет, 22(1S1), 1-144. doi:10.14341/DM221S1
8. Дедов И. И, Шестакова М. В, Аметов А. С и др. Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2011;(4):6–17. doi: 10.14341/2072-0351-5810 8.
9. Ryan EA, Imes S, Wallace C. Short-term intensive insulin therapy in newly diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27(5):1028–1032. doi: 10.2337/diacare.27.5.1028
10. Weng J, Li Y, Xu W, Shi L, Zhang Q, Zhu D, et al. Effect of intensive insulin therapy on β-cell function and glycaemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: a multicentre randomised parallelgroup trial. The Lancet 2008;371(9626):1753–1760. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60762-X
11. Дедов И.И., Шестакова М.В. Оптимизация и интенсификация инсулинотерапии при сахарном диабете 2 типа (клинические рекомендации). URL: https://minzdrav.gov-murman.ru/documents/poryadki-okazaniya-meditsinskoy-pomoshchi/saxar2.pdf (дата обращения 9.06.2021)
12. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2008;358(24):2545–2559. doi: 10.1056/NEJMoa0802743
13. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358(24):2560–2572. doi: 10.1056/NEJMoa0802987
14. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, et al. Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2009;360(2):129–139. doi: 10.1056/NEJMoa0808431
15. 1. Шестакова М.В. Реальная клиническая практика лечения сахарного диабета 2 типа в Российской Федерации по данным открытой проспективной наблюдательной программы «ДИА-КОНТРОЛЬ». Сахарный диабет. 2011; 14(4);.75-80. https://doi.org/10.14341/2072-0351-5822
16. Horvath K, Jeitler K, Berghold A, et al. Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for type 2 diabetes mellitus. The Cochrane database of systematic reviews. 2007;(2):CD005613. https://doi.org/10.1002/14651858.CD005613.pub3
17. Koehler G, Treiber G, Wutte A, et al. Pharmacodynamics of the long-acting insulin analogues detemir and glargine following single-doses and under steady-state conditions in patients with type 1 diabetes. Diabetes, obesity & metabolism. 2014;16(1):57-62. https://doi.org/10.1111/dom.12178
18. Garg SK, Gottlieb PA, Hisatomi ME, et al. Improved glycemic control without an increase in severe hypoglycemic episodes in intensively treated patients with type 1 diabetes receiving morning, evening, or split dose insulin glargine.Diabetes research and clinical practice. 2004;66(1):49-56. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2004.02.008
19. Haahr H, Heise T. A review of the pharmacological properties of insulin degludec and their clinical relevance. Clin Pharmacokinet. 2014;53(9):787-800. https://doi.org/10.1007/s40262-014-0165-y
20. Инструкция Тресиба^®// ГРЛС: https://grls.rosminzdrav.ru/PriceLims.aspx?Torg=Тресиба&Mnn=&RegNum=&Mnf=&Barcode=&Order=&OuterState=60&PageSize=8&orderby=pklimprice&orderType=desc&pagenum=1
21. Ratner RE, Gough SC, Mathieu C, et al. Hypoglycaemia risk with insulin degludec compared with insulin glargine in type 2 and type 1 diabetes: a pre-planned meta-analysis of phase 3 trials. Diabetes, obesity & metabolism. 2013;15(2):175-184. https://doi.org/10.1111/dom.12032
22. Vora J, Christensen T, Rana A, Bain SC. Insulin degludec versus insulin glargine in type 1 and type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of endpoints in phase 3a trials. Diabetes therapy. 2014;5(2):435-446. https://doi.org/10.1007/s13300-014-0076-9
23. Russell-Jones D, Gall MA, Niemeyer M, et al. Insulin degludec results in lower rates of nocturnal hypoglycaemia and fasting plasma glucose vs. insulin glargine: A meta-analysis of seven clinical trials. Nutrition, metabolism, and cardiovascular diseases. NMCD. 2015;25(10):898-905. https://doi.org/10.1016/j.numecd.2015.06.005
24. Kalra, S., Shaikh, S., Priya, G. et al. Individualizing Time-in-Range Goals in Management of Diabetes Mellitus and Role of Insulin: Clinical Insights From a Multinational Panel. Diabetes Ther 12, 465–485 (2021). https://doi.org/10.1007/s13300-020-00973-0
25. Елсукова О.С, Соболев А.А. Преимущества перевода на комбинированный инсулин деглудек/аспарт пациентов с сахарным диабетом 2 типа, не достигших оптимального контроля на предшествовавшей инсулинотерапии. Фарматека. 2017;16.
26. Holman R.R., Thorne K.I., Farmer A.J., et al. The 4-T Study Group. Addition of biphasic, prandial, or basal insulin to oral therapy in Type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2007;357:1716–30.
27. Liebl A., Prager R., Binz K., Kaiser M., Bergenstal R., Gallwitz B. Comparison of insulin analogue regimens in people with type 2 diabetes mellitus in the PREFER study: A randomized controlled trial. Diabetes Obes. Metab. 2009;11:45–52.
28. Lasserson D.S., Glasziou P., Perera R., Holman R.R., Farmer A.J. Optimal insulin regimens in type 2 diabetes mellitus: Systematic review and meta-analyses. Diabetologia. 2009;52:1990–2000.
29. 6. Cengiz E., Swan K.L., Tamborlane W.V., Sherr J.L., Martin M., Weinzimer S.A. The alteration of aspart insulin pharmacodynamics when mixed with detemir insulin. Diabetes Care. 2012;35:690–92.
30. Heise T., Nosek L., Roepstorff C., Chenji S., Klein O., Haahr H. Distinct prandial and basal glucose-lowering effects of insulin degludec/insulin aspart (IDegAsp) at steady state in subjects with type 1 diabetes mellitus. Diabetes Ther. 2014;5:255–65.
31. Fulcher G.R., Christiansen J.S., Bantwal G., Polaszewska-Muszynska M., Mersebach H., Andersen T.H., Niskanen L.K. Comparison of insulin degludec/insulin aspart and biphasic insulin aspart 30 in uncontrolled, insulin-treated type 2 diabetes: a phase 3a, randomized, treat-to-target trial. Diabetes Care. 2014;37:2084–90.
32. Kumar A., Franek E., Wise J., Niemeyer M., Mersebach H., Simo R. Efficacy and safety of once-daily insulin degludec/insulin aspart versus insulin glargine (U100) for 52 weeks in insulin-naïve patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. PLoS One. 2016;11(10):e0163350.
33. Franek E., Haluzi´k M., Canecki Varzic´ S., Sargin M., Macura S., Zacho J., Christiansen J.S. Twice-daily insulin degludec/insulin aspart provides superior fasting plasma glucose control and a reduced rate of hypoglycaemia compared with biphasic insulin aspart 30 in insulin-naive adults with Type 2 diabetes. Diabet. Med. 2016;33:497–505.
34. Kumar S., Jang H.C., Demirag N.G., Skjøth T.V., Endahl L., Bode B. Efficacy and safety of once-daily insulin degludec/insulin aspart compared with once-daily insulin glargine in participants with Type 2 diabetes: a randomized, treat-to-target study. Diabet. Med. 2017;34:180–88.
35. Инструкция Райзодег^® ФлексТач^® // ГРЛС: https://grls.rosminzdrav.ru/PriceLims.aspx?Torg=Райзодег&Mnn=&RegNum=&Mnf=&Barcode=&Order=&OuterState=60&PageSize=8&orderby=pklimprice&orderType=desc&pagenum=1
36. Christiansen J.S., Niskanen L., Rasmussen S., Johansen T., Fulcher G. Lower rates of hypoglycemia during maintenance treatment with IDegAsp versus BIAsp 30: a combined analysis of two phase 3a studies in type 2 diabetes. J. Diabetes. 2016;8:720–28
37. Hirsch IB, Bode B, Courreges JP, Dykiel P, Franek E, Hermansen K, et al. Insulin degludec/insulin aspart administered once daily at any meal, with insulin aspart at other meals versus a standard basal-bolus regimen in patients with type 1 diabetes: a 26-week, phase 3, randomized, open-label, treat-to-target trial. Diabetes Care 2012;35(11):2174–2181. doi: 10.2337/dc11-2503

RU21TSM00025