Сердечно–сосудистые осложнения при СД: актуальность вопроса и возможность контроля

Глобальное увеличение распространенности сахарного диабета 2 типа (СД2), ассоциированного с развитием сердечно–сосудистых осложнений, представляет собой серьезную проблему для здравоохранения всех стран мира. СД2, как заболевание многофакторное, связано с многочисленными сопутствующими метаболическими нарушениями, и является фактором высокого риска ухудшения сердечно–сосудистог�� прогноза. Именно кардиоваскулярные осложнения приводит 60–75% пациентов с СД к фатальным последствиям, что подразумевает высокую необходимость в поиске методов их контроля [1].

Эпидемиология сахарного диабета и его сердечно–сосудистых осложнений

Эксперты ВОЗ считают сахарный диабет (СД) одной из наиболее опасных неинфекционных эпидемий XXI века, а специалисты Международной диабетической федерации (МДФ) – «общемировой социальной катастрофой» [2, 3]. Темпы роста заболеваемости СД превышают даже самые пессимистичные прогнозы. Уровень заболеваемости увеличился в 2 раза за 10 лет. Если в 2005 г. эксперты МДФ ожидали, что количество пациентов с диагнозом СД достигнет 415 млн к 2030 г., то в 2015 г. оказалось, что этот порог уже пройден [3]. В 2017 г. пациенты с сахарным диабетом составляли 8,8% населения мира (425 млн), и к 2045 г. ожидается увеличение этого показателя до 9,9% (629 млн) [2].

Актуальность проблемы СД заключается в том, что это заболевание приводит к развитию серьезных микро– и макрососудистых осложнений: нефро–, ретино– и невропатии, синдрома диабетической стопы, инфаркта миокарда (ИМ), хронической сердечной недостаточности (ХСН), инсульта, приводящих к высокой инвалидизации и смертности больных [3]. Согласно данным Российского Государственного регистра, основной причиной смерти больных с СД являются именно сердечно–сосудистые заболевания (ССЗ) [3]. Анализ сведений о более чем 66 тыс. умерших пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) в 63 регионах России показал безусловное доминирование сердечно–сосудистых причин смерти (ХСН, инсульты, ИМ): они были зарегистрированы в 46,3% случаев.

Известно, что СД2 является установленным фактором риска развития ССЗ [4–6]. Так, способствуя развитию атеросклероза, СД повышает частоту возникновения и тяжесть течения ишемической болезни сердца (ИБС). У пациентов с сахарным диабетом риск развития ИБС в 2–4 раза выше, а риск развития ИМ в 6–10 раз выше, чем в общей популяции [7, 8]. Один из крупнейших мета–анализов, объединивший данные почти 700 тыс. пациентов из более чем 100 проспективных исследований [4], показал повышение уровня относительного риска ИБС, включая летальные и нелетальные формы, у больных СД по сравнению с контрольной группой. При этом, риск развития ИМ у больных с СД2 без ИМ в анамнезе составляет 20,2%, тогда как после перенесенного ИМ возрастает до 45% [7].

Интересно, что при СД наиболее часто развиваются безболевые формы ИБС. Бессимптомный выраженный стеноз коронарных артерий обнаруживается только в 7% случаев в общей популяции, и в 16,8% случаев при нарушениях углеводного обмена [5]. Инсульт среди больных СД2 встречается в 3–7 раз чаще, причем более чем в 90% случаев инсульт имеет геморрагический характер, отличается тяжелым течением, медленным, и часто неполным восстановлением [8].

Распространенность хронической сердечной недостаточности у пациентов с СД2 моложе 65 лет, как мужчин, так и женщин, выше, чем в общей популяции — в 4 и в 8 раз, соответственно [4, 6]. У 50–75% больных СД2 без сопутствующей сердечно–сосудистой патологии диагностируется диастолическая дисфункция, которая рассматривается специалистами как проявление диабетической кардиомиопатии [10–12]. Больные СД с ХСН обладают худшим долгосрочным прогнозом, а ХСН со сниженной фракцией выброса у этой категории пациентов сопровождается значительно более высокой вероятностью госпитализации и смертельного исхода по сравнению с пациентами без СД [13].

У больных сахарным диабетом отмечается повышенный риск прогрессирования сердечной недостаточности и госпитализации по поводу ХСН, причем сроки госпитализации у таких пациентов больше [14]. СД2 повышает риск сердечно–сосудистой смертности в 2 раза у мужчин и в 4 раза у женщин [15]. При остром коронарном синдроме риск смерти у больных СД возрастает в 2–3 раза [15], при инсульте – в 2,8–4 раза и достигает 40,3–59,3% [9].

Таким образом, становится понятно, что оптимальный выбор сахароснижающей терапии должен опираться не только на способность препаратов обеспечивать метаболический контроль, но и, главным образом, на их возможность снижать частоту осложнений, прежде всего сердечно–сосудистых.

Управления сердечно–сосудистыми рисками при СД

Вопрос лечения сахарного диабета и контроль рисков его осложнений остается в центре внимания врачей самых разных специальностей, что заставляет искать все новые подходы к улучшению результатов фармакотерапии. Результаты исследований показывают, что основным фактором риска микрососудистых осложнений является гипергликемия, тогда как возникновение макроангиопатий связано и с другими весомыми факторами риска ССЗ: ожирением, инсулинорезистентностью, артериальной гипертензией, дислипидемией и др., которые на фоне гипергликемии имеют тенденцию значительно ухудшать сердечно–сосудистый прогноз. Поэтому оптимальная терапия СД2 должна быть направлена не только на нормализацию гликемии, но и коррекцию других факторов сердечно–сосудистого риска. Недаром сегодня большое внимание уделяется развитию персонализированной медицины, индивидуальному подходу к каждому пациенту, в том числе подразумевающему многофакторный подход, совместное ведение пациентов врачами разных специальностей [1].

Масштабные клинические исследования СД2, такие как UKPDS, ACCORD и VADT, подтвердили, что риск развития осложнений при сахарном диабете определяется уровнем компенсации гипергликемии. Было показано, что интенсивный контроль гликемии приводит к снижению частоты развития микро– и отчасти макрососудистых осложнений диабета [16–18]. Однако наличие у пациента осложнений сахарного диабета в значительной мере ограничивает постановку и достижение целей гликемического контроля. Результаты ACCORD и VADT продемонстрировали, что достижение нормогликемии у больных с длительным анамнезом СД и наличием сердечно–сосудистых осложнений опасно развитием гипогликемических состояний, в том числе с неблагоприятным исходом. Согласно данным исследования VADT, перенесенная тяжёлая гипогликемия, которая является пусковым фактором к активации контринсулярной защиты, повышает риск сердечно–сосудистой смертности в четыре раза. Анализ результатов исследования ACCORD также выявил более высокие показатели сердечно–сосудистой смертности у лиц с эпизодами гипогликемий, чем без них: 3,3% против 1,2%.

Значимость гипогликемии как фактора риска превосходит практически все остальные, включая возраст, наличие дислипидемии и сердечно–сосудистых заболеваний. Поэтому разработка и исследование новых средств не только с высоким сахароснижающим потенциалом, но и обеспечивающих хороший контроль вариабельности гликемии и не увеличивающих риск гипогликемии, сохраняет свою актуальность.

Контроль гипер– и гипогликемии как метод снижения сердечно–сосудистых рисков

Внедрение в широкую практику аналогов базального инсулина – гларгин и детемир – позволило сделать большой шаг в направлении успешного контроля гликемии. Но применение этих аналогов инсулина полностью не решило проблему гипогликемий, да и для коррекции гипергликемии не всем больным достаточно одной инъекции в день. Для компенсации этих потребностей был разработан инсулин деглудек сверхдлительного действия (Тресиба^®).

Химическая структура препарата Тресиба^® способствует формированию в подкожной клетчатке стабильных мультигексамеров, которые медленно распадаются и всасываются в кровеносное русло, увеличивая период полувыведения из подкожно–жирового депо до 24 часов, и длительность действия – до 42 часов и более [19]. Это позволяет сократить количество инъекций базального инсулина до одного раза в сутки у всех пациентов, как с СД2, так и с СД1 [20]. Стабильный, ровный профиль действия инсулина деглудек сопровождается низкой суточной вариабельностью, в 4 раза меньшей, чем на фоне применения инсулина гларгин 100 ЕД/мл. Использование Тресиба^® можно легко персонифицировать, увеличив интервал между очередными инъекциями, что не повлияет на стабильный профиль сахароснижающего эффекта в течение суток.

Снижение вариабельности гликемии при применении инсулина сверхдлительного Тресиба

^® было изучено с помощью открытого, перекрестного, многоцентрового исследования SWITCH–PRO. На протяжении 37 недель исследования сравнивали контроль гликемии на инсулине деглудек и инсулине гларгин 100 ЕД/мл у пациентов с СД2 при помощи флеш–мониторирования глюкозы, в результате чего было доказано, что пациенты в группе инсулина деглудек более длительное время находились в целевом диапазоне гликемии (3,9–10,0 ммоль/л), имели меньшее количество ночных эпизодов гипогликемии и более выраженное снижение гликированного гемоглобина (HbA1c) [21].

В клинических исследованиях третьей фазы (программа BEGIN) с концепцией «лечение до достижения цели» у пациентов с СД2 инсулин деглудек также позволил достигать необходимых показателей с меньшим риском подтверждённых гипогликемий (на 17–25 % ниже), в том числе в ночных (на 32–38 % ниже), при использовании меньших (на 10–12 %) доз инсулина. Риск тяжёлых гипогликемий на фоне терапии Тресиба^® у ранее не лечившихся инсулином пациентов с СД2 был на 86% меньше, чем у больных на инсулине гларгин [22]. Немаловажно, что преимущества Тресиба^® сохраняются и при длительном использовании препарата: двухлетние исследования демонстрировали, что риск подтверждённых ночных гипогликемий на Тресиба^® был в среднем на 49% ниже, чем на инсулине гларгин [23].

Меньшая частота гипогликемий и большее время нахождения в целевом диапазоне в значительной степени уменьшает риск отдаленных сердечно–сосудистых последствий. Субанализ исследования DEVOTE продемонстрировал, что время в диапазоне (TIR) было связано с более низкой частотой первого MACE (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или сердечно–сосудистая смерть). В частности, произошло снижение риска MACE на 22% среди когорты пациентов с СД2 с TIR 50% –70% по сравнению с пациентами с TIR ≤ 50%. Преимущество было и для пациентов с TIR ≥70%, у которых риск развития MACE был на 31% ниже, чем с TIR≤50% [24].

На сегодняшний день Тресиба^® является единственным инсулином сверхдлительного действия с доказанной сердечно–сосудистой безопасностью [19, 25]. Благодаря своим инновационным клиническим и фармакоэкономическим свойствам инсулин деглудек был включен в Российские клинические рекомендации, перечень препаратов ОНЛС (обеспечение необходимыми лекарственными средствами)* и ЖНВЛП (жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты), и в настоящий момент стал широко доступен в практическом здравоохранении.

Заключение

Сахарный диабет тесно связан с высоким риском сердечно–сосудистых событий, в том числе из–за того, что большинство факторов риска являются для них общими. Многие факторы риска, специфичные для СД, такие как гипергликемия, вариабельность гликемии, частота эпизодов гипогликемии, также способствуют увеличению сердечно–сосудистого риска. Следовательно, профилактика сердечно–сосудистых осложнений у больных СД должна быть комплексной, включать адекватную коррекцию и стабилизацию гликемического профиля, минимизировать риск гипогликемии, способствовать нормализации АД, снижению веса, оптимизации показателей липидного профиля.

Инсулин сверхдлительного действия Тресиба^® в рамках ряда крупных исследований доказал свою сердечно–сосудистую безопасность, высокий сахароснижающий эффект, способность значительно уменьшать риск гипогликемических эпизодов и вариабельность суточного гликемического профиля, что в значительной степени снижает риск и улучшает контроль сердечно–сосудистых последствий сахарного диабета.

*Перечень ОНЛС отменен с 2021

Литература:

1. Сердечно–сосудистые заболевания и сахарный диабет – междисциплинарный подход к лечению пациента. // Endocrincentr URL: https://www.endocrincentr.ru/specialists/education/obrazovanie–v–nmic–endokrinologii/nauchno–prakticheskie–meropriyatiya/obuchayushchie–seminary–i–lekcii/serdechno–sosudistye–zabolevaniya–i–saharnyy–diabet–mezhdisciplinarnyy (дата обращения 11.05.2021)
2. IDF Diabetes Atlas, 8th edition. Brussels: International Diabetes Federation; 2017. Available from: https://www.idf.org/e–library/epidemiologyresearch/diabetesatlas/134–idf–diabetes–atlas–8th–edition.html.
3. Dedov II, Shestakova MV, Vikulova OK. Epidemiology of diabetes in the Russian Federation: clinical and statistical analysis according to the Federal register of diabetes. Diabetes Mellitus. 2017;1(20):13–41. (In Russ.) Дедов ИИ, Шестакова МВ, Викулова ОК. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: клинико–статистический анализ по данным Федерального регистра сахарного диабета. Сахарный диабет. 2017;1(20):13–41
4. Sarwar N, Gao P, Seshasai SR, et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta–analysis of 102 prospective studies. Lancet. 2010;375:2215–22. doi:10.1016/S0140–6736(10)60484–9.
5. Huxley R, Barzi F, Woodward M. Excess risk of fatal coronary heart disease associated with diabetes in men and women: meta–analysis of 37 prospective cohort studies. British Medical Journal. 2006;332:73–8. doi:10.1136/bmj.38678.389583.7C.
6. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease: the Framingham study. JAMA. 1979;241:2035–8.
7. Nwaneri C, Cooper H, Bowen–Jones D. Mortality in type 2 diabetes mellitus: magnitude of the evidence from a systematic review and meta–analysis. The British Journal of Diabetes & Vascular Disease. 2013;4(13):192–207. doi:10.1177/1474651413495703
8. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T. Mortality from coronary artery disease in subject with type 2 diabetes and nondiabetic subjects with and without myocardial infarction. The New England Journal of Medicine. 1998;339:229–34. doi:10.1056/ NEJM199807233390404.
9. Demidova TYu. Vascular complications of type 2 diabetes beyond that of glycemic control. Diabetes Mellitus. 2010;3:111–6. (In Russ.) Демидова ТЮ. Сосудистые осложнения СД 2 типа за гранью гликемического контроля. Сахарный диабет. 2010;3:111–6
10. Boyer JK, Thanigaraj S, Schechtman KB, Peґrez JE. Prevalence of Ventricular Diastolic Dysfunction in Asymptomatic, Normotensive Patients With Diabetes Mellitus. The American Journal of Cardiology. 2004;93:870–5. doi:10.1016/j.amjcard.2003.12.026.
11. Poirier P, Bogaty P, Garneau C, et al. Diastolic dysfunction in normotensive men with well–controlled type 2 diabetes: importance of maneuvers in echocardiographic screening for preclinical diabetic cardiomyopathy. Diabetes Care. 2001;24:5–10.
12. Bell DS. Diabetic cardiomyopathy: a unique entity or a complication of coronary artery disease? Diabetes Care. 1995;18:708–14.
13. Sarma S, Mentz RJ, Kwasny MJ, et al. Association between diabetes mellitus and post–discharge outcomes in patients hospitalized with heart failure: findings from the EVEREST trial. European Journal of Heart Fail. 2013;15:194–202.
14. Greenberg BH, Abraham WT, Albert NM, et al. Influence of diabetes on characteristics and outcomes in patients hospitalized with heart failure: a report from the Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure (OPTIMIZE–HF). American Heart Journal. 2007;154:271–8. doi:10.1016/j.ahj.2007.05.001.
15. Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST–segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST–segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal 2011; 23(32): 2999–3054. doi:10.1093/ eurheartj/ehr236
16. Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A. et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study // BMJ. 2000; 321(7258): 405–12.
17. Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al. The ADVANCE Collaborative Group, Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N Engl J Med. 2008; 358: 2560–72.
18. Skyler J.S., Bergenstal R., Bonow R.O. et al. Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials // Diabetes Care. 2009; 32:187–192.
19. Тресиба^®.. Государственный реестр лекарственных средств // https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=fbc7098a-cfd7-48cc-ab76-e22262656d46&t=
20. Haahr H, Heise T. A review of the pharmacological properties of insulin degludec and their clinical relevance. Clin Pharmacokinet 2014; 53:787–800
21. Инновационные подходы в современной диабетологии. 21.12.2020. // Инфарм. URL: https://www.inpharm.ru/novosti/2020/12/21/innovatsionnye–podhody–v–sovremennoy–diabetologii.html (дата обращения 02.04.2021)
22. Ratner RE, Gough SC, Mathieu C, Del Prato S, Bode B, Mersebach H et al. Hypoglycaemia risk with insulin degludec compared with insulin glargine in Type 2 and Type 1 diabetes: a pre–planned metaanalysis of phase 3 trials. Diabetes Obes Metab 2013;15:175–184.
23. Hollander P., King A. B., Del Prato S., et al. Insulin degludec improves long–term glycaemic control similarly to insulin glargine but with fewer hypoglycaemic episodes in patients with advanced type 2 diabetes on basal–bolus insulin therapy. Diabetes, Obesity and Metabolism 2014; date of final acceptance 6 November 2014.
24. Kalra, S., Shaikh, S., Priya, G. et al. Individualizing Time–in–Range Goals in Management of Diabetes Mellitus and Role of Insulin: Clinical Insights From a Multinational Panel. Diabetes Ther 12, 465–485 (2021). https://doi.org/10.1007/s13300–020–00973–0
25. Marso SP, McGuire DK, Zinman B, et al. Design of DEVOTE (Trial Comparing Cardiovascular Safety of Insulin Degludec vs Insulin Glargine in Patients With Type 2 Diabetes at High Risk of Cardiovascular Events) — DEVOTE 1. Am Heart J. 2016;179:175–83. doi:10.1016/j.ahj.2016.06.004.

RU21NNG00010