Нарушения обоняния при COVID-19: обзор медикаментозных вариантов лечения

Как восстановить обоняние у пациентов при COVID-19? Эффективность применяемых методов в мировой практике. Обзор распространенности нарушений обоняния при COVID-19. Лекарственные и не лекарственные методы во врачебной практике, восстанавливающие обоняние.

При COVID-19, помимо общих симптомов (кашель, лихорадка и усталость), во всех странах сообщают об увеличении числа пациентов с потерей обоняния и вкуса. Изменения восприятия запахов отмечалось ранее и при других вирусных инфекциях (парагриппе, риновирусе, атипичной пневмонии и др.), но с намного меньшей частотой, чем у заражённых SARS-CoV-2. Патофизиология постинфекционной потери обоняния в настоящий момент рассматривается в многочисленных отечественных и зарубежных обзорах.

Вопрос о том, как восстановить обоняние, стоит довольно остро, так как во всем мире ежедневно возрастает количество людей с коронавирусной инфекцией COVID-19, а следовательно, и с данным симптомом. Дело в том, что обонятельная дисфункция влияет на качество жизни. Люди с потерей обоняния сталкиваются с проблемами при приготовлении пищи, определения ее свежести. Часто изменяется пищевое поведение – наблюдается снижение аппетита вплоть до безразличия к еде. Обонятельная дисфункция ассоциирована с множественными сопутствующими заболеваниями, включая депрессию, нарушение когнитивных функций и снижение питания. Вернуть обоняние необходимо также для предупреждения об опасностях в повседневной жизни: запахи газа, дыма, гари, кислот, щелочей и спиртов зачастую являются первым сигналом, который позволяет человеку сохранить жизнь и здоровье. [1-3]

Терминология, применимая к изменениям обоняния:

• Нормосмия – нормальное обоняние.
• Гипосмия (или микросмия) – снижение чувствительности обоняния.
• Аносмия – полная потеря обоняния.
• Гиперосмия – повышенная чувствительность к обычным запахам.

Расстройства идентификации (дизосмия):

• Паросмия – подмена идентификации запаха (воспринимается как запах иного объекта).
• Фантосмия – восприятие запаха при отсутствии фактического запаха (обонятельная галлюцинация).
• Какосмия – ощущение отсутствующего неприятного запаха (частный случай паросмии/ фантосмии) или повышенная чувствительность к определённому неприятному запаху (избирательная гиперосмия).

Распространенность нарушений обоняния при COVID-19

20 ноября 2020 г Jeyasakthy Saniasiaya и Md Asiful Islam опубликован метаанализ 27 492 пациентов «Распространенность обонятельной дисфункции при коронавирусной болезни 2019 (COVID? 19)».

В целом распространенность данного симптома у пациентов с COVID-19 составила 47,85%. Из анализа подгрупп выявлена обонятельная дисфункция у 54,40% европейских, 51,11% североамериканских, 31,39% азиатских и 10,71% австралийских пациентов с COVID-19. Кроме того, аносмия, гипосмия и дизосмия наблюдались у 35,39%, 36,15% и 2,53% пациентов с COVID-19 соответственно. Интересно, что обонятельная дисфункция была выше у нетяжелых пациентов по сравнению с тяжелыми пациентами с COVID-19 (47,48% против 9,02%).[4]

Обзор вариантов лечения с рекомендациями

В августе 2020 г Hura N, Xie DX, Choby GW опубликовали научно обоснованный обзор с рекомендациями «Лечение поствирусной обонятельной дисфункции» [5], резюмирующий данные по целесообразности применения различных средств, восстанавливающих обоняние. Оценка рекомендаций включала совокупную степень доказательности (от A до D). Цель рекомендаций заключалась в том, чтобы сопоставить качество исследования с потенциальным балансом пользы и вреда при потере обоняния.

Системные стероиды (преднизолон, метилпреднизолон, бетаметазон)

Было проведено шесть исследований с целью восстановить обоняние с применением системных стероидов. Продолжительность наблюдения, обонятельного тестирования и дозирования системных стероидов широко варьировалась. В целом 4 исследования показали умеренную пользу от системных стероидов [6-9], в то время как дизайн других исследований не позволял сделать окончательные выводы о возможности вернуть обоняние с помощью данной категории средств. [10,11]

Резюме:

1. Совокупные доказательства: C.
2. Польза: объективное улучшение обоняния по результатам нескольких психофизических тестов.
3. Вред: возможные побочные эффекты, связанные с системными кортикостероидами.
4. Стоимость: невысокая.
5. Оценка пользы и вреда: баланс пользы и вреда
6. Оценочное мнение: врач должен учитывать риск системных кортикостероидов при наличии сопутствующих заболеваний у пациентов.
7. Уровень рекомендаций: возможный. При отсутствии дополнительных факторов риска возможно предложить короткий курс системной терапии, чтобы вернуть обоняние, после тщательного рассмотрения потенциальных результатов и рисков, связанных с лечением.

Местные стероиды

В четырех исследованиях оценивали эффект местных кортикостероидов, включая пропионат флутиказона, спрей беклометазона и инъекции дексаметазона или бетаметазона как средств, восстанавливающих обоняние. [12-15]

1. Совокупные доказательства: C
2. Польза: улучшенные показатели TDI (балл тестов по порогу запаха (T), различению (D) и идентификации (I))
3. Вред: минимальные побочные эффекты, связанные с лечением (например, местное раздражение, возможное носовое кровотечение).
4. Стоимость: невысокая.
5. Оценка пользы и вреда: баланс пользы и вреда
6. Оценочное мнение: неоднородные исследования затрудняют предоставление рекомендаций с учетом минимальной вероятной пользы в сочетании с минимальным вредом.
7. Уровень рекомендаций: возможный. Терапия с низким уровнем риска, с потенциальным улучшением обоняния, но невысокой потенциальной пользой. Может быть предложена пациентам с целью вернуть обоняние, но при отсутствии эффекта улучшения на старте терапии, скорее нецелесообразна для длительного применения.

Нестероидные местные препараты

3 исследования изучали цитрат натрия для интраназального введения при потере обоняния. Кроме того, в одном идентифицированном исследовании сравнивали интраназальный инсулин с солевым раствором плацебо. [16-18] Но поскольку это единичное пилотное исследование, нет достаточных доказательств для включения его в обоснованное резюме.

Интраназальный цитрат натрия

1. Совокупные доказательства: B
2. Польза: краткосрочное и временное улучшение объективных обонятельных ощущений после лечения.
3. Вред: минимальный, включая преходящую ринорею, боль в горле и заложенность носа.
4. Стоимость: минимальная
5. Оценка пользы и вреда: баланс пользы и вреда
6. Оценочное мнение: уровень доказательности этих исследований демонстрирует многообещающие перспективы для интраназального введения цитрата натрия у пациентов, которым необходимо восстановить обоняние, однако меняющийся характер и краткосрочное наблюдение затрудняют определение эффективности продолжительного клинического применения цитрата натрия.
7. Уровень рекомендаций: возможный. Терапия с низким уровнем риска с продемонстрированным временным улучшением обоняния, но долгосрочная эффективность цитрата натрия, как средства, восстанавливающего обоняние, неясна.

Нестероидные пероральные препараты

В качестве восстанавливающих обоняние препаратов также изучались пероральные средства: антибиотики, витамин А, альфа-липоевая кислота. Для данной группы характерно невысокое качество клинических исследований. Сульфат цинка имеет 3 исследования с лучшим дизайном – вывод по нему вынесен отдельно, хотя не было обнаружено значительной эффективности в восстановлении обоняния у пациентов, получавших сульфат цинка в различных схемах. [19-21]

Антибиотики. В двух исследованиях оценивалась способность различных антибиотиков восстановить обоняние. В первом не было различий TDI между группой, получавшей миноциклин, и группой, получавшей плацебо. Во втором не было обнаружено общего улучшения показателей идентификации запахов после лечения, однако пациенты с потерей обоняния улучшили пороги обнаружения запаха после лечения. [22-23]

Витамин А также не продемонстрировал однозначных результатов при применении с целью вернуть обоняние. Duncan et al. в 1962 г. сообщили об улучшении субъективной обонятельной функции. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании Reden et al. сравнивали эффективность применения 10 000 МЕ витамина А в день в течение 3 месяцев и плацебо. В то время как показатели TDI значительно увеличились у всех пациентов, не было существенной разницы между группами плацебо и принимавшими витамин А. [24,25]

Альфа-липоевая кислота, обычно используемая для лечения диабетической невропатии, была исследована Hummel et al. в качестве средства, восстанавливающего обоняние. TDI улучшился после 4,5 месяцев приема альфа-липоевой кислоты 600 мг/ день, но не достиг минимальной клинически значимой разницы.[26]

Пероральные антибиотики, витамин А, альфа-липоевая кислота.

1. Совокупные доказательства: D
2. Польза: улучшение показателей TDI, субъективных оценок.
3. Вред: сообщалось о минимальных побочных эффектах лекарств, но они не оценивались строго во всех исследованиях.
4. Стоимость: от минимальной до умеренной.
5. Оценка пользы и вреда: баланс пользы и вреда
6. Оценочное мнение: набор исследований различных лекарств, выполненных с разной степенью качества
7. Уровень рекомендаций: не рекомендованы к применению с целью восстановить обоняние.

Пероральный сульфат цинка

1. Совокупные доказательства: B
2. Польза: нет исследований, демонстрирующих восстановление обоняния в результате приема
3. Вред: риски, связанные с терапией, отсутствуют, хотя токсичность цинка вероятна.
4. Стоимость: умеренная.
5. Оценка пользы-вреда: перевес вреда над пользой.
6. Оценочное мнение: нет
7. Уровень рекомендаций: не рекомендован как восстанавливающее обоняние средство.

Обонятельная тренировка

Обонятельная тренировка относится к методам, позволяющим восстановить обоняние без дополнительной лекарственной нагрузки на организм пациента. Эффективность обонятельной тренировки оценивали всего десять исследований. [26-35]. В большинстве работ использовался протокол, включающий воздействие четырех запахов два раза в день в течение как минимум 12 недель.

В 4 исследованиях, сравнивающих обонятельную тренировку с отсутствием лечения, было обнаружено, что обонятельная тренировка дает статистически лучшие результаты и позволяет вернуть обоняние. [27,29,32,33]. Также исследователи пришли к выводу, что долгосрочные тренировки превосходят краткосрочные со значительно более высоким средним баллом TDI через 56 недель, хотя обе группы показали наибольшее улучшение обоняния в течение первых 16 недель. [33] Интересно, что чем короче продолжительность потери обоняния до начала лечения, тем выше эффект от восстанавливающих обоняние процедур. Damm et al. продемонстрировали больший эффект от обонятельной тренировки с запахами с высокой концентрацией по сравнению с запахами с низкой концентрацией у пациентов с длительностью ВОБЛ менее 12 месяцев. [30]

Poletti et al. провели проспективное псевдорандомизированное исследование, в котором пациенты, чтобы вернуть обоняние, проводили тренировки с использованием одорантов с низкой молекулярной массой (<150 г / моль) или высокой молекулярной массой (> 150 г / моль). В этом исследовании они пришли к выводу, что одоранты с высокой молекулярной массой превосходят пороговые значения по сравнению с одорантами с низкой молекулярной массой у пациентов с потерей обоняния.

Практические вопросы обонятельной тренировки

Для применения в обонятельной тренировке наиболее простыми и эффективными являются эфирные масла. Эфирные масла имеют высокую молекулярную массу и сложный химический состав: они содержат два или три основных компонента, преимущественно это терпены, терпеноиды и фенилпропаноиды.

При выборе эфирного масла для применения с целью вернуть обоняние важно обратить внимание на качество продукта. В продаже представлено большое количество суррогатных эфирных масел, представляющих собой растительное масло с небольшим процентом эфирного масла (нарушается условие высокой концентрации запаха) или искусственным ароматизатором с низкой молекулярной массой, которые не будут обладать достаточной эффективностью и не помогут восстановить обоняние.

Также открыт вопрос комплаентности тренировок – потеря обоняния и другие нарушения восприятия запахов при COVID-19 продолжаются после окончания изоляции пациентов, а проведение тренировок с применением 4 запахов у части пациентов, ввиду занятости и образа жизни, часто вызывает сложности, несмотря на желание вернуть обоняние.

Альтернативным решением, легко реализуемым в дороге или на работе, является применение одной смеси из эфирных масел. В России представлено «Масло Дыши» (АО «Аквион»), которое на 100% состоит только из эфирных масел. Доминирующими запахами в составе композиции являются мята и эвкалипт, что позволяет концентрироваться на идентификации именно этих двух ароматов поочередно в ходе тренировок, восстанавливающих обоняние, когда невозможно провести полноценное занятие с 4 маслами.

Отличительной особенностью «Масла Дыши» является высокий стандарт качества и безопасности: средство применяется для профилактики в комплексной терапии респираторных инфекций и ринитов у детей, по нему проведено более 11 клинических исследований (подробнее: https://clck.ru/SZWdc), подтвердивших высокий профиль безопасности и эффективность. Поставщиком сырья является немецкая компания Freu&Lau с европейским уровнем контроля качества. Для повышения комплаентности есть форма в виде пластыря на одежду, браслета на руку, спрея и масла с дозатором. https://clck.ru/SUpek

Обонятельная тренировка

1. Совокупные доказательства: B
2. Польза: улучшение показателей объективных тестов (UPSIT, Sniffin 'Sticks ).
3. Вред: минимальный, неудобство ежедневных тренировок.
4. Стоимость: минимальная.
5. Оценка пользы и вреда: перевес пользы над вредом.
6. Оценочное мнение: учитывая, что это недорогой вариант с минимальным или отсутствующим вредом и подтвержденной пользой, ценность этого метода, восстанавливающего обоняние, высока.
7. Уровень рекомендаций: Рекомендовано! Начать обонятельную тренировку сразу после выявления у пациента потери обоняния или других обонятельных дисфункций.

В целом было выявлено, что обонятельная тренировка улучшает обонятельные функции во всех 10 исследованиях. Установлено, что более эффективно восстановить обоняние помогают более высокие концентрации и молекулярная масса запахов, более длительная продолжительность обонятельных тренировок и различные запахи, используемые для них. Чем меньший временной интервал между появлением нарушений обоняния и началом тренировок, тем лучший результат показывают процедуры. В качестве альтернативы при отказе от комплексных тренировок пациентами с потерей обоняния, можно рассмотреть вариант с применением Масла Дыши. Помимо обонятельной тренировки медицинские работники после оценки рисков могут предложить курс системных или местных стероидов в качестве средств, восстанавливающих обоняние.

1. Temmel AF, Quint C, Schickinger-Fischer B, Klimek L, Stoller E, Hummel T. Characteristics of olfactory disorders in relation to major causes of olfactory loss. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2002;128(6):635-41.
2. Kollndorfer K, Reichert JL, Bruckler B, Hinterleitner V, Schopf V. Self-esteem as an important factor in quality of life and depressive symptoms in anosmia: A pilot study. Clin Otolaryngol. 2017;42(6): 1229-34.
3. Boesveldt S, Postma EM, Boak D, Welge-Luessen A, Schopf V, Mainland JD, et al. Anosmia-A Clinical Review. Chem Senses. 2017;42(7):513-23.
4. Saniasiaya J, Islam MA, Abdullah B. Prevalence of Olfactory Dysfunction in Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Meta-analysis of 27,492 Patients. Laryngoscope. 2020 Nov 20.
5. Hura N, Xie DX, Choby GW, et al. Treatment of post-viral olfactory dysfunction: an evidence-based review with recommendations. Int Forum Allergy Rhinol. 2020;10(9):1065-1086.
6. Seo BS, Lee HJ, Mo JH, et al. Treatment of postviral olfactory loss with glucocorticoids, Ginkgo biloba, and mometasone nasal spray. Arch Otolaryngol? Head Neck Surg. 2009;135(10):1000-1004.
7. Kim DH, Kim SW, Hwang SH, et al. Prognosis of olfactory dysfunction according to etiology and timing of treatment. Otolaryngol? Head Neck Surg (United States). 2017;156(2):371-377.
8. Schriever VA, Merkonidis C, Gupta N, et al. Treatment of smell loss with systemic methylprednisolone. Rhinology. 2012;50(3):284-289.
9. Heilmann S, Huettenbrink KB, Hummel T. Local and systemic administration of corticosteroids in the treatment of olfactory loss. Am J Rhinol. 2004;18(1):29-33.
10. Stenner M, Vent J, Hüttenbrink KB, et al. Topical therapy in anosmia: relevance of steroid-responsiveness. Laryngoscope. 2008;118(9):1681-1686.
11. Ikeda K, Sakurada T, Suzaki Y, Takasaka T. Efficacy of systemic corticosteroid treatment for anosmia with nasal and paranasal sinus disease. Rhinology. 1995;33(3):162-165.
12. Mori J, Aiba T, Sugiura M, et al. Clinical study of olfactory disturbance. Acta Otolaryngol Suppl. 1998;538:197?201.
13. Blomqvist EH, Lundblad L, Bergstedt H, Stjarne P. Placebo-controlled, randomized, double-blind study evaluating the efficacy of fluticasone propionate nasal spray for the treatment of patients with hyposmia/anosmia. Acta Otolaryngol. 2003;123(7):862-868.
14. Fukazawa K. A local steroid injection method for olfactory loss due to upper respiratory infection. Chem Senses. 2005;30(suppl 1):212-213.
15. Fleiner F, Goktas O. Topical beclomethasone in the therapy of smelling disorders—a new application technique. Indian J Otolaryngol Head Neck Surg. 2011;63(1):5-9.
16. Philpott CM, Erskine SE, Clark A, et al. A randomised controlled trial of sodium citrate spray for non-conductive olfactory disorders. Clin Otolaryngol. 2017;42(6):1295-1302.
17. Whitcroft KL, Merkonidis C, Cuevas M, et al. Intranasal sodium citrate solution improves olfaction in post-viral hyposmia. Rhinology. 2016;54(4):368-374.
18. Whitcroft KL, Ezzat M, Cuevas M, et al. The effect of intranasal sodium citrate on olfaction in post-infectious loss: results from a prospective, placebo-controlled trial in 49 patients. Clin Otolaryngol. 2017;42(3):557-563.
19. Henkin RI, Schecter PJ, Friedewald WT, et al. A double blind study of the effects of zinc sulfate on taste and smell dysfunction. Am J Med Sci. 1976;272(3):285-299.
20. Aiba T, Sugiura M, Mori J, et al. Effect of zinc sulfate on sensorineural olfactory disorder. Acta Otolaryngol. 1998;118(538):202-204.
21. Quint C, Temmel AFP, Hummel T, Ehrenberger K. The quinoxaline derivative caroverine in the treatment of sensorineural smell disorders: a proof-of-concept study. Acta Otolaryngol. 2002;122(8):877-881.
22. Reden J, Herting B, Lill K, et al. Treatment of postinfectious olfactory disorders with minocycline: a double-blind, placebo-controlled study. Laryngoscope. 2011;121(3):679-682.
23. Wang J-J, Chen J, Doty RL. Impact of antibiotics on smell dysfunction. World J Otorhinolaryngol? Head Neck Surg. 2018;4(1):33-38.
24. Duncan RB, Briggs M. Treatment of uncomplicated anosmia by vitamin A. Arch Otolaryngol. 1962;75(2):116-124.
25. Reden J, Lill K, Zahnert T, et al. Olfactory function in patients with postinfectious and posttraumatic smell disorders before and after treatment with vitamin A: a double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. Laryngoscope. 2012;122(9):1906-1909.
26. Hummel T, Heilmann S, Hüttenbriuk KB. Lipoic acid in the treatment of smell dysfunction following viral infection of the upper respiratory tract. Laryngoscope. 2002;112(11):2076-2080.
27. Hummel T, Rissom K, Reden J, et al. Effects of olfactory training in patients with olfactory loss. Laryngoscope. 2009;119(3):496-499.
28. Fleiner F, Lau L, Ö Göktas. Active olfactory training for the treatment of smelling disorders. Ear Nose Throat J. 2012;91(5):198-215.
29. Konstantinidis I, Tsakiropoulou E, Bekiaridou P, et al. Use of olfactory training in post?traumatic and postinfectious olfactory dysfunction. Laryngoscope. 2013;123(12):85-90.
30. Damm M, Pikart LK, Reimann H, et al. Olfactory training is helpful in postinfectious olfactory loss: a randomized, controlled, multicenter study. Laryngoscope. 2014;124(4):826-831.
31. Geißler K, Reimann H, Gudziol H, et al. Olfactory training for patients with olfactory loss after upper respiratory tract infections. Eur Arch Oto-Rhino-Laryngology. 2014;271(6):1557-1562.
32. Altundag A, Cayonu M, Kayabasoglu G, et al. Modified olfactory training in patients with postinfectious olfactory loss. Laryngoscope. 2015;125(8):1763-1766.
33. Konstantinidis I, Tsakiropoulou E, Constantinidis J. Long term effects of olfactory training in patients with post?infectious olfactory loss. Rhinology. 2016;54(2):170-175.
34. Poletti SC, Michel E, Hummel T. Olfactory training using heavy and light weight molecule odors. Perception. 2017;46(3?4):343-351.
35. Nguyen TP, Patel ZM. Budesonide irrigation with olfactory training improves outcomes compared with olfactory training alone in patients with olfactory loss. Int Forum Allergy Rhinol. 2018;8(9):977-981.