Достинекс®: контроль менструального цикла при гиперпролактинемии

Нарушение менструального цикла – одна из наиболее частых жалоб в практике врача-гинеколога. Проблема, заключающаяся в изменении периода, обильности и регулярности менструаций, является только вершиной айсберга, за которой чаще всего стоит системное нарушение связей в системе гипоталамус-гипофиз-яичники. К сожалению, далеко не всегда пациентки обращают внимание врача на незначительные изменения цикла, пока менструации не прекращаются полностью, или пока не появляются жалобы на невозможность забеременеть.

Кажущая легкость симптомов, не влияющих на качество жизни, и их опасное игнорирование женщинами нередко приводит к быстрому прогрессированию заболевания, в частности к росту аденомы гипофиза, развитию тяжелых метаболических и репродуктивных нарушений. Лечение последствий несвоевременного обращения к врачу отнимает на порядок больше времени и усилий, чем заняла бы коррекция начальной дисфункции. Именно поэтому гинекологу часто приходится брать на себя обязанность следить за нормальным менструальным циклом постоянных пациенток и предупреждать их о том, что малейшие отклонения могут свидетельствовать об эндокринных нарушениях и возможном бесплодии.

Повышение уровня гормона пролактина может проявляться нарушениями менструального цикла разной степени и сопровождаться бесплодием даже при наличии регулярных менструаций. Недаром, ВОЗ рекомендует исключение гиперпролактинемии у женщин в качестве первой меры диагностики у бесплодных пар¹.

Пролактин и его избыточная секреция

Пролактин входит в число наиболее филогенетически древних гормонов, вырабатываемых передней долей гипофиза. (Hwang et аl., 1972). На сегодняшний день описано более 80 его различных биологических функций^{2, 3, 4}, и даже незначительное стойкое повышение его уровня могут привести к репродуктивным нарушениям, патологическим изменениям ткани молочных желез, гиперандрогении, остеопении, инсулинорезистентности

^{5, 6}.

Пролактин – полипептид, содержащий 199 аминокислотных остатков, синтезируется в лактотрофах аденогипофиза, составляющих пятую часть клеток гипофиза. Секреция его подчиняется циркадным ритмам, и пик ее достигается через 60-90 минут после засыпания в ночной период⁷.
Основным пролактинингибирующим фактором является дофамин, который вырабатывается в туберинфундибулярной системе аркуатных ядер. Дофамин непосредственно подавляет экспрессию пролактинового гена и активирует аутопереработку уже синтезированного гормона⁷.
Несмотря на то, что пролактин как гормон был выделен относительно недавно, симптомокомплекс, связанный с его избыточной секрецией, был отмечен еще в Талмуде и сформулирован Гиппократом: «Если женщина лактирует, у нее прекращается менструация». Современными исследователями было доказано, что гиперпродукция пролактина становится причиной нарушения менструальной и репродуктивной функций более чем в 25-30% случаев⁸ и вызывает вторичную аменорею, которая составляет 24-26% всех нарушений менструального цикла и бесплодия⁹.

Причины и следствия гиперпролактинемии

Уровень пролактина повышается в стрессовых ситуациях, при приеме белковой пищи, половом акте, физических нагрузках, и конечно, в период беременности. Однако в отличие от этих физиологических состояний патологическая гиперпролактинемия имеет стойкий характер и сопряжена с эндокринными или онкологическими заболеваниями, травматическими или инфекционными повреждениями гипофиза или приемом некоторых препаратов. Выделяют также идиопатическую (функциональную) гиперпролактинемию. В большинстве случаев гиперпролактинемии диагностируется гормон-продуцирующая опухоль гипофиза.

Клинические проявления синдрома гиперпролактинемии так же разнообразны, как и биологические функции этого гормона. Если при идиопатическом заболевании на первый план выступают вегетативные расстройства, то при опухолевом генезе преобладают жалобы на нарушения менструального цикла и галакторею. Кроме того, повышенный уровень пролактина часто сопровождается снижением плотности костной ткани, набором веса, повышенным оволосением и, в случае аденомы, неврологическими симптомами.
Основным критерием диагностики гиперпролактинемии является содержания гормона в сыворотке крови. Если его концентрация превышает 550 мЕд/л, требуется проведения МРТ на предмет аденомы гипофиза. Гиперпролактинемия с уровнем более 5000 мЕд/л с высокой долей вероятности говорит о микроаденоме, более 10000 мЕд/л – о макроаденоме. В связи со стрессовой природой физиологической гиперпролактинемии, необходимо как минимум двукратное измерение уровня гормона. МРТ особенно показано женщинам с подозрением на аденому гипофиза, которые планируют беременность, так как наличие макроаденом или других образований может осложнить зачатие или привести к осложнениям во время беременности^{10, 11}.

Нарушение менструального цикла на фоне гиперпролактинемии

Согласно существующей гипотезе, бесплодие на фоне гиперпролактинемии служит компенсаторной реакцией, блокирующей репродуктивные функции с целью предотвращения рождения неполноценного ребенка

¹².
Механизм нарушения нормального овуляторного цикла реализуется за счет воздействия повышенного уровня пролактина на систему гипоталамус-гипофиз-яичники: уменьшается количество гранулезных клеток в фолликулах, снижается рецепция к ФСГ, ингибируется синтез гранулезными клетками 17–бета-эстрадиола, из-за неадекватной лютеинизации происходит преждевременный регресс желтого тела и подавляется высвобождение ГнРГ.

Выраженность гиперпролактинемии прямо коррелирует с тяжестью нарушения менструального цикла¹³. При аменорее выявляется значимо более высокий уровень гормона, чем при олигоменорее и регулярном цикле. Анализ функционального состояния яичников показал, что у 80% пациенток нарушение менструального цикла сопровождается ановуляцией и всего у 20% – недостаточностью лютеиновой фазы на фоне олигоменореи¹⁴.

Наряду с нарушением цикла, у женщин с гиперпролактинемией нередко наблюдается галакторея, симптомы метаболических нарушений и гиперандрогении: снижение либидо, гирсутизм, вирилизация, себорея.

Очень частый в гинекологической практике синдром галактореи-аменореи (гиперпролактинемический гипогонадизм) практически всегда сопровождается повышенным содержанием пролактина. Кроме того, гиперпролактинемия выявляется и на фоне синдрома поликистозных яичников и становится причиной нарушения менструального цикла, хронической ановуляции и бесплодия.

Таким образом, можно сделать вывод, что патологическая секреция гипофизарных гормонов вызывает каскад эндокринных нарушений, приводящих к системной репродуктивной дисфункции, и требует немедленной коррекции гормонального гомеостаза¹⁵. Решение проблемы стойкого увеличения содержания пролактина поможет предотвратить развитие бесплодия и вернуть женщине комфорт контроля над менструальным циклом.

Золотой стандарт коррекции нарушений менструального цикла при гиперпролактинемии

В соответствии с Национальным консенсусом по ведению пациентов с гиперпролактинемией, золотым стандартом лечения являются агонисты дофамина. При этом препарат Достинекс®, доказавший наибольшую эффективность в отношении нормализации уровня пролактина и уменьшения размера опухоли, рекомендуется в качестве первой линии терапии.
Достинекс® (каберголин) снижает уровень пролактина уже через 3 часа после приема первой дозы и сохраняет свой эффект в течение 7–28 дней¹⁶, что позволяет подобрать индивидуальную и удобную схему приёма. На фоне терапии восстановление овуляторного менструального цикла наблюдается более чем у 90%, что значительно превышает эффективность средств предыдущего поколения, бромокриптина и хинаголида, достигающую 70-80%¹⁷.

Залогом успешного лечения препаратом Достинекс® является его долговременность – не менее 2 лет. До сих пор одной из ошибок терапии является немедленная отмена препарата после достижения нормального уровня пролактина и стабилизации менструального цикла, вследствие чего часто наблюдается рецидив гиперпролактинемии с возвратом всех ее симптомов. Отмена терапии возможна только после двух лет постоянного приема под контролем уровня пролактина в крови и МРТ

¹⁸.

Достинекс® позволяет восстановить фертильность в кратчайшие сроки: зачатие вероятно уже в течение первого же цикла после начала терапии. Однако специалисты рекомендуют использовать барьерные методы контрацепции на протяжении 2-3 месяцев для стабилизации цикла, точности установления факта и времени беременности. Наступление беременности на фоне приема Достинекс®, вопреки ошибочному мнению о его невозможности или опасности, не несет никаких негативных последствий ни для матери, ни для ребенка, и является одной из целей терапии.
Эффективность препарата была не раз доказана в рамках клинических исследований. Так, Webster и соавт. на протяжении 49 недель анализировали показатели уровня пролактина у 162 женщин с гиперпролактинемией различной этиологии. Заключительные данные показали, что уровень гормона нормализовался у 85% пациенток, а у 90% восстановился нормальный менструальный цикл и/или наступила беременность¹⁹.

Преимущество Достинекс® перед средствами предыдущего поколения было продемонстрировано в другой работе тех же авторов. 459 пациенток с аменореей на фоне гиперпролактинемии различной этиологии были разбиты на группы бромокриптина (2,5-5 мг 2 раза в сутки) и каберголина (0,5-1 мг 2 раза в неделю). Нормализация уровня пролактина наблюдалась у 83% женщин в группе каберголина и у 59% в группе бромокриптина. Восстановление нормального цикла и/или наступление беременности отметили 72% пациенток в группе каберголина и 52% в группе бромокриптина

²⁰.

Многие исследования показали хорошую переносимость препарата пациентами, не переносящими другие дофаминергические средства. Так, каберголин был назначен 77 больным, в анамнезе которых отмечалась непереносимость бромокриптина, лизурида, метерголина, хинаголида или тергурида. Терапию каберголином 97% этих пациентов переносили хорошо. Вероятно, это связано с тем, что каберголин, как агонист дофамина третьего поколения, обладает большей селективностью по отношению к D2-рецепторам, более длинным периодом полувыведения и стабильностью содержания в плазме крови^{21, 22, 23, 24}. В заключение необходимо напомнить, что гиперпролактинемия является одной из наиболее частых причин нарушения менструального цикла и фертильности, поэтому оценка уровня пролактина в крови – обязательная составляющая обследования пациенток с олигоменореей, аменореей или бесплодием. Несвоевременная диагностика, как и неадекватное лечение, чреваты прогрессированием не только дефицита репродуктивной функции, но и симптомов метаболического и эндокринного характера. Для женщин крайне важно не игнорировать даже незначительные изменения своего менструального цикла и немедленно обращаться к специалисту, а врачам, в свою очередь, также оперативно назначать анализ крови на содержание пролактина. Препарат Достинекс® в ходе клинических исследований и за годы активного применения врачами-гинекологами продемонстрировал высокие показатели эффективности и безопасности, существенно превосходящие качества других агонистов дофамина. Его применение при гиперпролактинемии позволяет за самые короткие сроки, от одного месяца, нормализовать менструальный цикл, решить проблему бесплодия и вернуть пациенткам контроль над своими репродуктивными возможностями.

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Достинекс® П N013905/01

Служба Медицинской Информации: Medinfo.Russia@Pfizer.com. Доступ к информации о рецептурных препаратах Pfizer в России: www.pfizermedinfo.ru
Copyright 2020 Пфайзер Россия. Все права защищены. Информация предназначена только для специалистов здравоохранения Российской Федерации.

OOO "Пфайзер Инновации"
123112, Москва, Пресненская наб., д.10, БЦ "Башня на Набережной" (блок С)
Тел.: +7 495 287 50 00. Факс: +7 495 287 53 00
PP-DOS-RUS-0370 07.09.2020

---

1. Взгляд экспертов на проблему гиперпролактинемии. // URL: https :// www . pfizermed . com . ua / sites / g / files / g 10027316/ f /201606/% D 0%94% D 0% BE % D 1%81% D 1%82% D 0% B 8% D 0% BD % D 0% B 5% D 0% BA % D 1%81_% D 0% BF % D 0% BE % D 0% B 3% D 0% BB % D 1%8 F % D 0% B 4%20% D 0% B 5% D 0% BA % D 1%81% D 0% BF % D 0% B 5% D 1%80% D 1%82% D 1%96% D 0% B 2 WUKDOS 1416029 . pdf
2. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. – М.: МИА, 2000 – 765 с.
3. Йен С.С.К., Джаффе Р.Б. Репродуктивная эндокринология. – М.: Медицина, 1998 – Т. 1 – 701 с.
4. Кеттайл В.М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы. – СПб.: Невский Диалект, 2001 – 335 с.
5. Эндокринная гинекология (клинические очерки). Часть 1 / Под ред. Т.Ф. Татарчук, Я.П. Сольского. – К.: Заповіт, 2003 – 303 с.
6. Fluckiger E., Del Pozo E., von Werden K. Prolactin: physiology, clinical findings. – Berlin: Springer- Verlag, 1982 – P. 224-249.
7. Татарчук Т. Ф., Гуньков С. В, Ефименко О. А. Современные подходы к диагностике и лечению гиперпролактинемии // Репродуктивная гинекология. – 2012 – №3.
8. Гилязутдинов И.А., Гилязутдинова З.Ш. Нейроэндокринная патология в гинекологии и акушерстве. – М.: МЕДпресс-информ, 2006 – 415 с.
9. Кузьменко В.В., Фокин В.А. Психологические методы количественной оценки боли // Советская медицина. – 1986 – № 10 – С. 44–48.
10. Гиперпролактинемия. Клинические рекомендации. // Министерство здравоохранения РФ. URL: https://rae-org.ru/system/files/documents/pdf/kr85_giperprolaktinemiya.pdf
11. Мельниченко Г.А. Гиперпролактинемия у женщин и мужчин. Пособие для врачей. М., 2007 С. 1–57.
12. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология. – М.: МЕДпресс-информ, 2006 – 520 с.
13. Breckwoldt M. et al. A new treatment option for hyperprolactinaemic disorders // XI Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction and Embriology. – June 30, 1995 – Hamburg. – 24 s.
14. Серов В.Н. Гинекологическая эндокринология / Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. – М.: МЕДпресс-информ, 2004 – 528 с.
15. Татарчук Т.Ф., Венцковская И.Б., Ефименко О.А. Гиперпролактинемия в практике врача- гинеколога // Международный эндокринологический журнал. – 2007 – №1(7).
16. Инструкция по медицинскому применению Достинекс. Регистрационный номер ПN013905/01
17. Дзеранова Л.К., Быканова Н.С., Пигарова Е.А. Гиперпролактинемия и беременность: основные достижения и нерешенные вопросы. Вестник репродуктивного здоровья 2011; 1: 16–22.
18. KlibanskiA. Clinicalpractice. Prolactinomas. N Engl J Med 2010; 362: 1219–1226.
19. Webster J., Piscitelli G., Polli A., et al. The efficacy and tolerability of long-term cabergoline therapy in hyperprolactinemic disorders: an open, uncontrolled, multicentre study. Clin Endocrinol 1993;39:323–9.
20. Webster J., Piscitelli G., Polli A., et al. Cabergoline versus bromocriptine in the treatment of hyperprolactinaemic amenorrhoea. N Engl J Med 1994; 331:904–9.
21. Ferrari C., Paracchi A., Mattei A.M., et al. Cabergoline in the long-term therapy of hyperprolactinemic disorders. Acta Endocrinol 1992;126:489–94.
22. Giusti M., Porcella E., Carrago A., et al. A cross-over study with the two novel dopaminergic drugs cabergoline and quinagolide in huperprolactinaemic patients. J Endocrinol Invest 1994;17:51– 7
23. Page S.R., Nussey S.S. Cabergoline therapy of a large prolactinoma in a bromocriptine-intolerant patient. J Obstet Gynaecol 1989; 10:156–7.
24. Jones T.H., Fraser R.B. Cabergoline treated hyperprolacninemia results in pregnancy in a bromocriptine intoletant patient after seventeen years of infertility. Br J Obstet Gynaecol 1994; 101:349–50.