Достинекс®: безопасное решение проблемы бесплодия при гиперпролактинемии

В последние годы в нашей стране продолжает наблюдаться активная убыль населения. По данным Росстата, в 2019м она оказалась рекордной за 11 лет, и за первые 9 месяцев года составила почти 260 тысяч человек¹.

Основной причиной этого явления является сокращение рождаемости, которая за те же первые 9 месяцев 2019 года составила 1,250 миллиона человек, что более чем на 100 тысяч меньше, чем в прошлом году². По мнению специалистов, это связано со снижением числа женщин репродуктивного возраста и с тенденцией к более поздним первым родам. Склонность современного поколения к ответственному зрелому материнству имеет и свои минусы: к моменту, когда женщины начинают готовиться к роли матери, репродуктивный потенциал их организма значительно снижается не только из-за возраста, но из-за нарушений со стороны эндокринной системы.

Эндокринные дисфункции становятся причиной 30-40% случаев женского бесплодия³, большая доля которых связана с гиперпролактинемией. Патологическое повышение уровня пролактина сопровождается нарушением менструального цикла, вплоть до ановуляторного цикла, при котором яйцеклетка не формируется. Риск бесплодия при гиперпролактинемии достигает 30%. В частности, поэтому ВОЗ рекомендует определение концентрации пролактина в качестве первого исследования для женщины из бесплодной пары после исключения мужского фактора бесплодия⁴.

Роль пролактина и причины гиперпролактинемии

В качестве самостоятельного гормона пролактин был выделен из гипофиза в 1970 году. Если раньше ему отводилась скромная роль в регуляции лактации, то планомерное изучение его функций кардинально изменило представления ученых о регуляции репродуктивной системы. К настоящему моменту доказано, что гиперпролактинемия довольно часто служит причиной нарушений репродуктивной функций (25%-40% всех случаев бесплодия),способствует набору веса и развитию ожирения (в 20-60% случаев), остеопении, снижению либидо, изменению структуры молочных желез, их болезненности и выделению молозива (до 70% случаев)⁵.

Синтез пролактина осуществляется лактотрофами передней доли гипофиза и находится под ингибирующим влиянием дофамина, вырабатываемого гипоталамусом⁶. Нарушение дофаминингибирующего влияния на синтез и выделение пролактина приводит к постоянной стимуляции его секреции, а это, в свою очередь, — сначала к гиперплазии лактотрофов гипофиза, а затем возможно и к формированию микро- и макроаденомы гипофиза. В то же время опухоли и воспалительные процессы в области гипоталамуса могут нарушать синтез и высвобождение дофамина из нейронов в портальную систему

Одной из самых частых причины патологической гиперпролактинемии являются пролактиномы (микро- и макроаденомы), которые составляют 40% гормонально-активных опухолей гипофиза. Реже повышенный уровень пролактина связан с идиопатической гиперпролактинемией, гипоталамо-гипофизарными заболеваниями, в том числе травматического характера, с системными болезнями (ХПН, цирроз печени) и медикаментозными, алкогольными и психогенными причинами. Вторичная гиперпролактинемия может развиваться при заболеваниях, сопровождающихся избыточным содержанием эстрогенов и андрогенов: синдроме поликистозных яичников, врожденной дисфункции коры надпочечников, опухоли гонад и т.д.⁸

Патогенез репродуктивных нарушений на фоне гиперпролактинемии

Избыточный синтез пролактина приводит к развитию гиперпролактинемического гипогонадизма. Высокие концентрации пролактина подавляют продукцию ГнРГ в гипоталамусе, что в свою очередь подавляет секрецию гонадотропинов — ЛГ и ФСГ. Нарушение пульсовой активности ЛГ вызывает сбой работы репродуктивной системы. Кроме того, высокий уровень пролактина блокирует эффекты гонадотропинов и на уровне органов-мишеней, уменьшает содержание эстрогена и прогестерона и стимулирует секрецию надпочечниковых андрогенов^{9, 10}

Бесплодие при гиперпролактинемии: симптоматика и диагностика

Бесплодие является одной из основных жалоб пациенток с гиперпролактинемией.

Невозможность зачатия или выкидыши на ранних сроках беременности могут быть связаны с огромным количеством причин. Гиперпролактинемия, как одна их них, может сопровождаться достаточно характерным симптомокомплексом, выявление которого на основании клинической картины, данных осмотра и лабораторных исследований поможет своевременно выявить это состояние и быстро его скорректировать.

• Одним из наиболее ярких и типичных симптомов гиперпролактинемии является нарушение менструального цикла: чаще по типу олиго- и опсоменореи, первичной или вторичной аменореи. Немаловажно, что даже при умеренной гиперпролактинемии менструальный цикл может быть регулярным, но сопровождаться нарушениями лютеиновой фазы цикла, а соответственно, и бесплодием. В 20% случаев гиперпролактинемии нарушения цикла в виде олиго- или аменореи наблюдаются с момента наступления менархе^{11, 12}.
• Длительная гиперпролактинемия и аменорея сопровождаются умеренной гиперплазией ткани молочной железы, не характерной для аменореи при эстрогендефицитных состояниях. В 30-80% случаев наблюдается галакторея, объем которой варьирует от единичных капель молозива до струйного выделения молока¹³.
• Гипоэстрогенемия, ассоциированная с гиперпролактинемией, приводит к характерным изменениям состояния вульвы и слизистой влагалища, определяемым при гинекологическом осмотре. Обращают на себя внимание и низкое цервикальное число, и гипопластичная матка. Выраженность этих симптомов четко коррелирует с длительностью заболевания и уровнем пролактина и эстрогенов¹⁴.
• 25% случаев гиперпролактинемии сопровождаются гирсутизмом, себореей и акне, связанными с избыточной продукции надпочечниковых андрогенов^{15, 16}.
• Избыточная масса тела и ожирение, диагностируемые у 60% и 20% пациенток с гиперпролактинемией соответственно, чаще свидетельствуют о пролактиномах, чем об идиопатической форме заболевания. Набор веса ассоциирован с уменьшением допаминергического влияния, резистентностью к лептину и сопутствующим гипогонадизмом. Кроме того, высокий уровень пролактина приводит к формированию инсулинорезистентности и ухудшению липидного обмена¹⁷.
• Гипоэстрогенемия становится причиной снижения плотности костной ткани, которая не всегда восстанавливается при нормализации уровня пролактина.
• Наличие пролактиномы, особенно макроаденомы, нередко сопровождается неврологическими симптомами: головными болями и/или нарушением зрения¹⁸.
• При гиперпролактинемии может также отмечаться снижение либидо, эмоциональная лабильность, депрессия, раздражительность, также объясняющиеся снижением концентрации тестостерона и гипоэстрогенемией.

Согласно последним международным рекомендациям, диагноз гиперпролактинемии ставится на основании определения повышенного уровня пролактина в сыворотке крови. Методом выбора в диагностике аденом гипофиза является МРТ.

Эффективные инструменты терапии бесплодия при гиперпролактинемии

В настоящее время препаратами первой линией терапии бесплодия, связанного с гиперпролактинемией, являются агонисты дофамина. Восстановление овуляторного менструального цикла наблюдается более чем у 90%, находящихся на терапии каберголином (Достинекс®). Его эффективность значительно превышает эффективность средств предыдущего поколения, бромокриптина и хинаголида, достигающую 70-80%¹⁹.

Восстановление овуляции и репродуктивных функций может произойти в течение первого же цикла после начала приема Достинекс®, поэтому следует предупредить пациенток о необходимости барьерной контрацепции в течение 2-3 циклов. За это время определится интервал между менструациями и после отмены контрацепции можно будет своевременно заподозрить и подтвердить беременность²⁰.

Достинекс® обладает большей селективностью по отношению к D2-рецепторам, более длинным периодом полувыведения и, соответственно, большей стабильностью концентрации препарата в плазме крови по сравнению с бромокриптином, что обуславливает его хорошую переносимость и меньшее количество побочных эффектов. В сравнительных клинических исследованиях подтверждалась также более высокая эффективность Достинекс® в снижении уровня пролактина до нормальных значений, уменьшении размеров опухоли, восстановлении овуляции и наступлении беременности

Годичное исследование, включившее 207 пациенток с гиперпролактинемией опухолевого и неопухолевого генеза, показало, что в группах каберголина и бромокриптина разница в показателях уменьшения размеров опухолей на фоне терапии составила почти 50%. При макропролактиномах уменьшение размеров опухолей составило 82,1% в группе Достинекс® против 46,4% в группе бромокриптина, а при микропролактиномах – 90% против 56,8% соответственно²³.

Работа J. Webster и соавт. сравнивала эффективность тех же препаратов в 24-недельном интервале на популяции из 459 женщин с гиперпролактинемической аменореей. В группе Достинекс® отмечалась значимо более выраженная тенденция к нормализации уровня пролактина (83% против 59%), восстановлению овуляции и наступлению беременности (72% против 52%), чем в группе бромокриптина. Причем при увеличении срока применения каберголина до 40 недель восстановление овуляции и/или наступление беременности отмечалось у 90% пациенток²⁴.

Лечение препаратом Достинекс® проводится не менее 2-3 лет: не только до восстановления нормального уровня пролактина и репродуктивной функции, но и далее. Отменить препарат можно после как минимум 2х лет приема при признаках ремиссии – длительной нормопролактинемии и отсутствии признаков аденомы гипофиза на МРТ²⁵.

Международные клинические рекомендации рекомендуют отменять агонисты дофамина у женщин с пролактиномами в течение 4 недель после наступления беременности. Однако в некоторых случаях у пациенток с макроаденомами, особенно сопровождающимися неврологическими симптомами, прием препарата можно продолжить и во время беременности. Достинекс проникает через плаценту, но не обладает эмбриотоксичностью, и рекомендация отмены препарата связана исключительно с тем, что высокий уровень пролактина при беременности является физиологичным

Безопасность применения каберголина у женщин опухолевой или идиопатической гиперпролактинемией в течение I триместра беременности широко подтверждена множеством зарубежных работ^{28, 29}. Долгосрочное исследование детей, от рождения до 9 лет, матери которых принимали бромокриптин во время беременности, не показало никакого негативного влияния препарата на их развитие³⁰.

Одной из главных целей терапии гиперпролактинемии является не только нормализация уровня гормона в крови, но и решение проблемы бесплодия. К сожалению, до сих пор среди пациенток и даже некоторых специалистов распространено заблуждение, что на фоне курса терапии зачатие является невозможным или нежелательным, тогда как наступление беременности при приеме препарата Достинекс® не только возможно, но закономерно и безопасно, как для будущей матери, так и ее ребенка. На основании результатов клинических исследований можно с уверенностью говорить, что применение Достинекс® у пациенток с бесплодием отличается высокой эффективностью и рекомендуется вплоть до достижения желанного результата – долгожданной беременности.

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Достинекс® П N013905/01

Служба Медицинской Информации: Medinfo.Russia@Pfizer.com. Доступ к информации о рецептурных препаратах Pfizer в России: www.pfizermedinfo.ru
Copyright 2020 Пфайзер Россия. Все права защищены. Информация предназначена только для специалистов здравоохранения Российской Федерации.

OOO "Пфайзер Инновации"
123112, Москва, Пресненская наб., д.10, БЦ "Башня на Набережной" (блок С)
Тел.: +7 495 287 50 00. Факс: +7 495 287 53 00
PP-DOS-RUS-0369 07.09.2020

1. Социально-экономическое положение России. Росстат. 2019
2. Естественная убыль россиян станет рекордной за 11 лет. РБК. 13.12.2019.https://www.rbc.ru/economics/13/12/2019/5df240d49a79475d8876bdc3
3. Калинченко С.Ю. «Шаг вперед в лечении гиперпролактинемии. Избранные лекции» — изд-во «Практическая медицина». М. 2010; 29
4. Взгляд экспертов на проблему гиперпролактинемии,// URL:https://www.pfizermed.com.ua/sites/g/files/g10027316/f/201606/%D0%94%D0%BE%D1%81%D1%82%D0%B8%D0%BD%D0%B5%D0%BA%D1%81_%D0%BF%D0%BE%D0%B3%D0%BB%D1%8F%D0%B4%20%D0%B5%D0%BA%D1%81%D0%BF%D0%B5%D1%80%D1%82%D1%96%D0%B2WUKDOS1416029.pdf
5. Григорян О.Р, Ларина А.А, Андреева Е.Н., Мельниченко Г.А. Гиперпролактинемия в практике гинеколога: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение. ФГБУ «Эндокринологический научный центр»
6. Melmed S. Mechanisms for pituitary tumorigenesis: the plastic pituitary. J Clin Invest 2003; 112: 1603—1618.
7. Марова Е.И. Нейроэндокринология. Ярославль 1999; 201— 244.
8. Melmed S., Casanueva F., Hoffman A., Kleinberg D., Montori V., Schlechte J., Wass J. Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metabol 2011; 96: 2: 273—288
9. Molitch M.E. Prolactinomas. The Pituitary. Ed. S. Melmed. Cambridge MA: Blacwell Sci 1995; 443—477.
10. Thorner M.O., Bronstein M. Pituitary Disease and Neuroendocrinology. Eds. A. Grossman. Prolactin Dis 2011; Ch. 6.
11. Klibanski A. Clinical practice. Prolactinomas. N Engl J Med 2010; 362: 1219—1226.
12. Luciano A.A. Clinical presentation of hyperprolactinemia. J Reprod Med 1999; 44: 2: 1085—1090.
13. Проскурина И.А, Романцова Т.И. Новые избирательные стимуляторы дофаминовых рецепторов в лечении гиперпролактинемического гипогонадизма. URL: https://www.mediasphera.ru/journals/mjmp/2001/1/r1-01-28.htm
14. Гинекология: национальное руководство / под ред. В. И. Кулакова,И. Б. Манухина, Г. М. Савельевой. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.
15. Biller B.M. Hyperprolactinemia. Int J FertilWomens Med 1999; 44: 74—77.
16. Ferriman D.M., Gallwey J.D. Clinical assessment of body hair growth in women. J Clin Endocrinol 1961; 21: 1440—1447.
17. Berinder K., Nystrom T., Hoybye C., Hall K., Hulting A.L. Insulin sensitivity and lipid profile in prolactonomas before and after normalization of prolactin by dopamine agonist therapy. Pituitary 2011; 14: 3: 199—207.
18. Mah P.M., Webster J. Hyperprolactinemia: Etiology, Diagnosis, and Management. SeminReprodMed 2002; 20: 4: 365—374.
19. Дзеранова Л.К., Быканова Н.С., Пигарова Е.А. Гиперпролактинемия и беременность: основные достижения и нерешенные вопросы. Вестник репродуктивного здоровья 2011; 1: 16—22.
20. Трубникова Л. И., Вознесенская Н. В., Таджиева В. Д., Корнилова Т. Ю., Албутова М. Л., Тихонова Н. Ю., 2019
21. Sarno A.D., Landi M.L., Cappabianca P., Salle F.D., Colao A. Resistance to Cabergoline as Compared with Bromocriptine in Hyperprolactinemia: Prevalence, Clinical Definition, and Therapeutic Strategy. J Clin Endocrinol Metabol 2001; 86: 11: 5256—5261.
22. Webster J., Piscitelli G., Polli A., Ferrari C.I., Ismail I., Scanlon M.F. A comparison of cabergoline and bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemic amenorrhea. Cabergoline Comparative Study Group. N Engl J Med 1994; 6: 331: 14: 904—909.
23. Sarno A.D., Landi M.L., Cappabianca P., Salle F.D., Colao A. Resistance to Cabergoline as Compared with Bromocriptine in Hyperprolactinemia: Prevalence, Clinical Definition, and Therapeutic Strategy. J Clin Endocrinol Metabol 2001; 86: 11: 5256—5261.
24. Webster J., Piscitelli G., Polli A., Ferrari C.I., Ismail I., Scanlon M.F. A comparison of cabergoline and bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemic amenorrhea. Cabergoline Comparative Study Group. N Engl J Med 1994; 6: 331: 14: 904—909.
25. Klibanski A. Clinical practice. Prolactinomas. N Engl J Med 2010; 362: 1219—1226.
26. Жукова Э.В., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И., Дзеранова Л.К. Беременность и роды у больных с гиперпролактинемическим гипогонадизмом. Вестн репрод здоровья 2009; 1: 2—7.
27. Melmed S., Casanueva F., Hoffman A., Kleinberg D., Montori V., Schlechte J., Wass J. Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metabol 2011; 96: 2: 273—288
28. Ono M., Miki N., Amano K., Kawamata T., Seki T., Makino R., Takano K., Izumi S., Okada Y., Hori T. Individualized high-dose cabergoline therapy for hyperprolactinemic infertility in women with micro- and macroprolactinomas. J Clin Endocrinol Metabol 2010; 95: 6: 2672—2679.
29. Stalldecker G., Mallea-Gil M.S., Guitelman M. et al. Effects of cabergolin on pregnancy and embryo-fetal development: retrospective study of 103 pregnancies and a review of literature. Pituitary 2010; 13: 4: 345—350.
30. Raymond J.P., Goldstein E., Konopka P., Leleu M.F., Merceron R.E., Loria Y. Follow-up of children born of bromocriptine-treated mothers. Hormon Res 1985; 22: 239—246.