П.В. Дикпинигайтис, А.Х. Морис, С.С. Бирринг, Л. Макгарви, Дж.А. Смит, Б.Дж. Кэннинг и К.П. Пейдж
Медицинский колледж им. Альберта Эйнштейна и Медицинский центр Монтефьоре, Подразделение медицины, Бронкс, Нью-Йорк (П.В.Д.); Центр лечения сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний, больница Касл Хилл, медицинский колледж Халл Йорк, Университет Халла, Халл, Великобритания (А.Х.М.), Подразделение биологии астмы, аллергии и легких, Королевский колледж Лондона, Денмарк Хилл, Лондон, Великобритания (С.С.Б.); Центр исследования инфекций и иммунитета, Университет Квинс в Белфасте, Белфаст, Великобритания (Л.М.); Группа исследования респираторных заболеваний, Манчестерский университет, Университетская больница Южного Манчестера, Манчестер, Великобритания (Дж.А.С.); Центр астмы и аллергии им. Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд (Б.Дж.К.); и Институт легочной фармакологии Сэклера, Институт фармацевтики, Королевский колледж Лондона, Франклин-Уилкинс Билдинг, Лондон, Великобритания (К.П.П.)
Резюме
Кашель остается серьезной нерешенной клинической проблемой. Он может выступать как симптом различных заболеваний, таких, как астма, хроническая обструктивная болезнь легких, гастроэзофагеальный рефлюкс, и как самостоятельная проблема у пациентов с хроническим кашлем неизвестной этиологии. В данной статье представлен обзор текущих сведений о патогенезе кашля и о гипертуссивном статусе, характерном для различных заболеваний, а также рассмотрены данные о различных классах противокашлевых препаратов, применяемых в клинической практике в настоящее время. Кроме того, в данной статье также приведено обсуждение основных классов препаратов, часто применяемых в клинической практике для лечения кашля, которые, однако, не были отнесены к противокашлевым средствам. Мы также привели обзор некоторых классов препаратов, находящихся на разных стадиях разработки и отнесенных к противокашлевым препаратам. Как это ни странно, в отношении столь распространенного симптома имеется весьма ограниченное количество надлежащим образом контролируемых клинических исследований, содержащих сведения о применении тех или иных классов препаратов, особенно отпускаемых без рецепта врача. Тем не менее, нам удалось лучше понять природу кашлевого рефлекса за последнее десятилетие. Это позволило определить новые мишени для противокашлевых средств и подарило надежду на появление в ближайшем будущем новых препаратов для лечения столь распространенного изнурительного симптома.
СОКРАЩЕНИЯ: 3-APPi, 3-аминопропилфосфин; ACCP, Американская коллегия врачей-специалистов по заболеваниям грудной клетки; АПФ, ангиотензин-превращающий фермент; БДП, беклометазона дипропионат; БГР, бронхиальная гиперреактивность; ЦНС, центральная нервная система; ХОБЛ, хроническая обструктивная болезнь легких; КА, кашлевая астма; ДНКГ, динатрия кромогликат; ЭКБ, эозинофильный катионный белок; FDA, Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США; ФП, флутиказона пропионат; ГЭРБ, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; ГР, глюкокортикоидные рецепторы; ЭГР, элементы глюкокортикоидных рецепторов; ИКС, ингаляционные кортикостероиды; ИЛ, интерлейкин; ИЛФ, идиопатический легочный фиброз; АРЛТ, антагонист рецепторов лейкотриена; M, мускариновый; MAO, моноаминоксидаза; НАЭБ, неастматический эозинофильный бронхит; НМДА, N-метил-D-аспартат; НОР, ноцицептиновый опиоидный рецептор; nTS, ядро одиночного пути; OTC, без рецепта врача; ФДЭ, фосфодиэстераза; RSD 931, каркаиния хлорид; SCH486757, 8-[бис(2-хлорофенил)метил]-3-(2-пиримидинил)-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ол; ТРПA1, транзиторный рецепторный потенциал A1; TRPV1, ваниллоид с транзиторным рецепторным потенциалом 1; РУДВ, распыленная ультразвуком дистиллированная вода; ОРВИ, острые респираторные вирусные инфекции; VDM12, N-арахидонил-(2-метил-4-гидроксифенил).
I. Кашель как нерешенная клиническая проблема
Кашель представляет собой важный защитный рефлекс и универсальный симптом показателя здоровья, и при его стойком характере пациенты чаще всего обращаются за медицинской помощью. В ходе эпидемиологических исследований до 40% популяции жалуются на кашель (Janson et al., 2001). Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) или обычная простуда — самая распространенная причина кашля, однако часто встречаются и постинфекционный кашель, хронический кашель по неизвестной причине и кашель вследствие нарушений со стороны легких, таких, как астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), идиопатический легочный фиброз и рак легких. У детей этиология кашля отличается от таковой у взрослых пациентов; вирусные ОРВИ, затяжной бактериальный бронхит и астма часто являются причиной кашля (de Jongste and Shields, 2003). Однако, клинические эксперты сходятся во мнении, что у большого числа пациентов кашель устойчив к специфической терапии (Everett et al., 2007), даже когда была выявлена его основная причина (Birring et al., 2004). Кашель значительно снижает качество жизни (French et al., 1998), независимо от того, имеет ли он острую или хроническую природу (Birring et al., 2003a; Yousaf et al., 2011). Часто отмечаются нарушения сна, тошнота, боль в груди и заторможенность; пациенты с хроническим кашлем нередко испытывают чувство неловкости перед окружающими, страдают от недержания мочи и депрессии (Brignall et al., 2008). И пациент, и общество несут значительные экономические расходы ввиду отсутствия пациента на рабочем месте и снижения производительности,
Клиническая необходимость в неспецифических противокашлевых препаратах подтверждается высоким уровнем сбыта таких лекарственных средств: 3 млрд. долл. США/год лишь в Соединенных Штатах; данный показатель за последние годы продемонстрировал тенденцию к росту (Footitt and Johnston, 2009) (Рис. 1). Многие пациенты приобретают противокашлевые препараты, отпускаемые без рецепта врача (БРВ) для себя и своих детей. Однако, эффективность большинства противокашлевых средств, особенно для лечения ОРВИ, в последнее время была подвергнута сомнению; Американская коллегия врачей-специалистов по заболеваниям грудной клетки (ACCP) не рекомендует применять противокашлевые препараты при ОРВИ (Bolser, 2006). Декстрометорфан — наиболее доступный противокашлевой препарат, отпускаемый в США БРВ с 1958 года. Он был одобрен Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA) после изучения исследований, включавших несколько клинических испытаний, продемонстрировавших умеренный эффект (Cass et al., 1954; Ralph, 1954). Данные исследования были ограничены отсутствием групп плацебо (Ralph, 1954), включением госпитализированных пациентов с заболеваниями дыхательных путей (туберкулез) и применением неодобренных критериев оценки исхода, а также сомнительной клинической пользой. Мелкомасштабное плацебо-контррлируемое исследование, проведенное позднее, в котором были учтены данные ограничения, не подтвердило полученные ранее данные о клинической пользе (Jawad et al., 2000), тогда как другое клиническое исследование (Parvez et al., 1996) выявило значимое воздействие на течение кашля (см. ниже). Кроме того, вероятность случайной передозировки и злоупотребления декстраметорфаном побудила исследователей попросить FDA о пересмотре эффективности и безопасности отпускаемых без рецепта врача противокашлевых препаратов, содержащих данное вещество, особенно у детей, в отношении которых исследования малочисленны (Sharfstein et al., 2007). Как показано в данном обзоре, имеющиеся данные не позволяют определить эффективность декстрометорфана и многих других лицензированных противокашлевых препаратов, и, следовательно, необходимы дополнительные исследования для разработки более эффективных противокашлевых средств (Birring, 2009). Тем не менее, был достигнут значимый прогресс в понимании патогенеза кашля, что позволило определить несколько мишеней для разработки новых классов препаратов (Barnes, 2007). Гиперчувствительность кашлевого рефлекса является ключевой характеристикой большинства видов кашля (Millqvist et al., 1998; Prudon et al., 2005; Morice, 2010) и представляет собой серьезную проблему при разработке препаратов периферического действия, которые смогли бы изменить чувствительность кашлевого рефлекса до физиологического уровня и предупредить развитие побочных эффектов со стороны центральной нервной системы (ЦНС), свойственных многим имеющимся противокашлевым препаратам. Недавние разработки валидированных средств оценки состояния здоровья и объективных мер контроля частоты кашля также облегчили процесс оценки противокашлевых препаратов (Birring, 2011a). Данная статья, подготовленная специалистами в области фармакологии, фундаментальной науки и клинических аспектов кашля, содержит обзор доступных в настоящее время противокашлевых препаратов и приводит потенциально новые методы разработки противокашлевых средств.