Метопролол в фармакотерапии ишемической болезни сердца и сопутствующей патологии

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является в нашей стране самой частой причиной обращаемости взрослых в медицинские учреждения среди всех сердечно-сосудистых заболеваний. Частота этой патологии достигает 28% случаев. По данным российского регистра острого коронарного синдрома, почти у половины больных с острой коронарной недостаточностью первым проявлением ИБС является инфаркт миокарда. Поэтому можно предполагать, что только 40–50% всех больных ИБС знают о наличии у них болезни и получают соответствующее лечение, тогда как в 50–60% случаев заболевание остается нераспознанным [1]. Это актуализирует тему диспансерных осмотров, скринингового выявления факторов риска и адекватного лечения патологических процессов, ведущих к сосудистой катастрофе. Назначение полноценного медикаментозного лечения способно улучшить качество жизни и существенно снизить частоту осложнений и смертности среди лиц с хроническими формами ИБС. Рекомендательные документы последних лет систематизируют лекарственные средства с учетом мощности доказательной базы с точки зрения влияния на болевой синдром и/или переносимость нагрузки у пациентов со стенокардией. Особая роль отведена препаратам, способным улучшить прогноз, снизить риск инвалидизации и серьезных сердечно-сосудистых событий.

К антиангинальным средствам, способным уменьшить частоту, длительность и интенсивность приступов стенокардии, относят нитраты, антагонисты кальция, бета-адреноблокаторы [2]. Согласно современным клиническим рекомендациям по лечению стабильной ИБС, стенокардия напряжения является показанием для назначения бета-адреноблокаторов [3]. Традиционно в кардиологии преимущество отдается селективным бета-адреноблокаторам. Метопролола тартрат применяется в качестве антиангинального средства уже более двадцати лет. Детально изучен механизм антиангинального действия препарата. В разделе «Фармакодинамика» инструкции государственного реестра лекарственных средств метопролола тартрата подчеркивается способность препарата снижать потребность миокарда в кислороде за счет снижения системного артериального давления, ЧСС и сократимости миокарда. За счет удлинения диастолы при приеме метопролола обеспечивается улучшение кровоснабжения и усвоение кислорода миокардом с нарушенным кровотоком. Поэтому при стенокардии напряжения препарат снижает число, продолжительность и тяжесть приступов, а также бессимптомных проявлений ишемии, улучшает физическую работоспособность пациента [4]. Если симптомы недостаточно контролируются, рекомендуется сочетание бета-адреноблокаторов с дигидропиридиновыми антагонистами кальция [5,6].

Помимо антиангинальных свойств, метопролол является типичным антигипертензивным препаратом. Результаты масштабного метаанализа М.Law и соавторов свидетельствуют, что бета-адреноблокаторы в качестве стартовой терапии предотвращают коронарные исходы [7]. При артериальной гипертензии (АГ) метопролол снижает артериальное давление (АД) за счет урежения ритма. Длительный антигипертензивный эффект связан с постепенным снижением общего периферического сопротивления. При АГ длительное применение препарата приводит к статистически значимому снижению массы левого желудочка и улучшению его диастолической функции [4]. Наибольшая результативность бета-адреноблокаторов выявлялась при использовании больными с сочетанной кардиальной патологией, в частности, ИБС и АГ. Сочетание ИБС и АГ — практически ежедневная клиническая ситуация в реальной практике интерниста, работающего как в стационарах, так и в амбулаторных условиях. Среди амбулаторных больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями встречаемость сочетания АГ и ИБС достигает 67%. Такой результат известен из данных российского исследования ПРЕМЬЕРА, проводившегося 14-ти городах России с участием более 14 000 больных [8]. Аналогичные данные опубликованы в регистре REACH (Reduction of Atherothrombosis for Continued Health). Артериальная гипертензия у больных с ИБС встречалась более, чем в 80% случаев [9].

Рекомендуемый целевой уровень АД для больных АГ и с ИБС – менее 140/90 мм рт. ст. [10]. В связи с этим особый интерес представляют препараты с двумя показаниями – артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца. Из перечисленных антиангинальных средств такими показаниями обладают только антагонисты кальция (дигидро- и недигидропиридиновые) и бета-адреноблокаторы. Необходимо отметить, что дозы одного и того же препарата при лечении различных нозологий могут отличаться, несмотря на общность патогенетических процессов. Так, в соответствии с инструкцией государственного реестра лекарственных средств (ГРЛС), при АГ начальная доза метопролола тартрата составляет 25-50 мг два раза в день, при необходимости суточная доза постепенно повышается до 100-200 мг/сут или добавляется другое антигипертензивное средство [4]. Обычная суточная доза после инфаркта миокарда составляет 100-200 мг/сут, разделенные на 2 приема. Сопутствующая патология почек у пациентов не требует изменения режима дозирования ни при одной из показанных нозологий. В связи с низким связыванием метопролола с белками плазмы (5-10%), снижение дозы при циррозе печени также не рекомендуется и может потребоваться только при тяжелой печеночной недостаточности [4]. При стенокардии напряжения начальная доза метопролола тартарата составляет 25-50 мг, допускается прием от двух до трех раз в сутки с постепенным повышением до 200 мг/сут.

Контроль АД у больных АГ с ИБС имеет важное значение, поскольку риск развития повторных коронарных событий в значительной мере зависит от уровня АД [11]. Однако необходимо помнить о пороговом значении уровня ДАД 70-75 мм рт. ст., при котором дальнейшее снижение может сопровождаться ухудшением течения заболевания.

У больных АГ, перенесших инфаркт миокарда, раннее назначение бета-адреноблокаторов уменьшает риск повторного инфаркта и смерти [10-12]. В метаанализе Law MR показано, что бета-адреноблокаторы высокоэффективно предотвращают сердечно-сосудистые события у пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда [7]. Результаты исследования метопролола (Göteborg Metoprolol Trial) также свидетельствуют о высокой эффективности препарата у пациентов после перенесенного инфаркта миокарда: применение метопролола в течение 90 дней снизило смертность на 36%. Этот эффект сохранялся независимо от возраста, наличия предшествующих инфарктов и приема бета-адреноблокаторов в анамнезе. Через три месяца всем пациентам рекомендован дальнейший прием препарата, при этом разница в смертности между группой плацебо и контрольной сохранялась. На фоне метопролола зарегистрировано меньше эпизодов фибрилляции желудочков, чем в группе плацебо (шесть против 17-ти пациентов). В группе метопролола реже использовали лидокаин, фуросемид и анальгетики [13].

Известно, что при инфаркте миокарда метопролол снижает показатель смертности, уменьшая риск внезапной смерти. Этот эффект прежде всего связан с предупреждением эпизодов фибрилляции желудочков. Снижение показателя смертности можно наблюдать как в ранней, так и в поздней фазе инфаркта миокарда, у пациентов группы высокого риска и больных сахарным диабетом [4].

Отсроченный позитивный эффект может быть связан не только со специфическими свойствами бета-адреноблокаторов. Предполагается существенная роль таких факторов, как ограничение повреждающего действия гиперактивации симпатической нервной системы, блокада выброса свободных жирных кислот из жировой ткани, вызываемого катехоламинами, ослабление оксидативного стресса, уменьшение инсулинорезистентности [14].

Эффективность длительного приема бета-адреноблокаторов после перенесенного инфаркта миокарда показана в большом числе исследований [15]. Однако эти исследования, как правило, были проведены до внедрения современных методов реперфузии и лекарственной терапии. Тем не менее, при отсутствии противопоказаний бета-адреноблокаторы считаются рекомендованными всем пациентам, перенесшим инфаркт миокарда. Наиболее эффективны они у больных со сниженной фракцией выброса левого желудочка [15].

Помимо АГ, вносящей доминирующий вклад в статистику смерти от ИБС, существует еще один стратегический компонент гемодинамики – частота сердечных сокращений (ЧСС), на которую также влияют бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция, исключая подгруппу дигидропиридинов. С учетом противопоказания к недигидропиридиновым антагинистам кальция (верапамил, дилтиазем) при хронической сердечной недостаточности (ХСН) и значительного объема положительной доказательной базы, подтверждающей эффекты подавления симпатической активации, доминирующей альтернативой при сочетании АГ, тахиформ нарушения ритма и ХСН становятся бета-адреноблокаторы. Факт взаимосвязи высокой ЧСС со смертностью и другими сердечно-сосудистыми исходами доказан в ряде обсервационных и эпидемиологических исследований [16-20].

Результаты Фрамингемского исследования показали увеличение как общей, так и сердечно-сосудистой смертности пациентов с артериальной гипертензией независимо от пола и возраста при увеличении ЧСС. Известно, что на каждые 40 ударов в минуту отношение шансов смерти от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний составляло 1,68 и 1,70, а смерти от любой причины – 2,14 и 2,18 соответственно для мужчин и женщин [21]. Частота сердечных сокращений — параметр-мишень при стенокардии напряжения. Целевая ЧСС в соответствии с результатами ряда исследований составила 55-60 ударов в минуту [22,23]. Cordero A и соавторы [24] провели наблюдательное, многоцентровое исследование, в котором приняло участие почти триста тысяч пациентов с ИБС. По сравнению с остальными препаратами (в том числе, и с антагонистами кальция недигидропиридинового ряда), у пациентов, получавших бета-адреноблокаторы (атенолол, бисопролол, метопролол), наблюдалась значительно более низкая ЧСС (67,2 против 73,0 уд / мин, P <0,01). Метопролол независимо от других факторов (OR: 1,29, 95% ДИ: 1,04 -1618; P = 0,04) связан с контролем ЧСС. В то же время авторы заключили, что в повседневной практике контроль ЧСС у пациентов с ИБС недостаточен.

В ряде аналогичных исследований проведена попытка выяснить, достигают ли пациенты хронотропной терапевтической цели в реальной клинической практике. По данным международных реестров, доля больных, достигших ЧСС 55-60 уд/мин, не превышает 22%. В двадцати центрах в 6 городах Российской Федерации оценили ЧСС пациентов (средний возраст 64 ± 10 лет) со стенокардией I — III ФК, принимающих бета-адреноблокатор не менее двух месяцев на неизменной дозе в течение 4-х недель до включения в программу. Доля пациентов с достигнутой целевой ЧСС составила 15,5% [25]. Сходные данные получены в исследовании, спланированном с целью выяснения адекватности назначения бета-адреноблокаторов в амбулаторных условиях у пациентов со стенокардией [26]. За 6 месяцев было зарегистрировано 2226 амбулаторных пациентов со стабильной ИБС и ЧСС в покое более 60 уд/мин. В целом, 45,4% пациентов с ИБС не находились на терапии бета-блокаторами. Интересно отметить, что значения ЧСС у мужчин были ниже, чем у женщин. Проведен множественный регрессионный анализ, который включал использование бета-блокаторов в качестве независимой переменной. Выяснилось, что неиспользование бета-блокаторов, женский пол (OR 2.55), классы III -IV ХСН (по NYHA) (OR 1.62), курение (OR 0.89) и увеличение индекса массы тела (OR 0,14) являются независимыми детерминантами ЧСС в покое. Доказано, что отсутствие применения бета-адреноблокаторов (OR 3,35) являлось доминирующим фактором увеличения ЧСС, не зависящим от остальных параметров. ЧСС у пациентов с терапией бета-адреноблокаторами была значительно меньше, чем у пациентов, не получавших лечение (73,6 ± 10,0 против 77,1 ± 10,4, P <0,0001), хотя часто не достигала значений менее 60 уд /мин.

В 2014-м году были опубликованы данные из проспективного регистра CLARIFY [24]. Анализировались данные 32 914 пациентов со стенокардией, инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью из 45-ти стран; 75% этих пациентов получали бета-блокаторы, у них ЧСС составляла 68 ± 11 уд / мин. Частота использования бета-блокаторов варьировала в зависимости от географического региона (от 87% до 67%). В основном использовались бисопролол (34%), метопролола тартрат (16%) или сукцинат (13%), атенолол (15%) и карведилол (12%); средние дозы составили 49%, 76%, 35%, 53% и 45% максимальных доз, соответственно. Пациенты вне зависимости от пола в возрасте старше 65 лет чаще получали бета-блокаторы, чем пациенты ≥ 75 лет (P <0,0001). Больные с ЧСС ≤ 60 уд / мин получали более интенсивные режимы бета-блокаторов, чем пациенты с ЧСС ≥ 70 уд/мин (P <0,0001). Пациенты со стенокардией, предыдущим инфарктом миокарда, сердечной недостаточностью и гипертонией чаще получали бета-блокаторы (все Р <0,0001), а пациенты с периферическими заболеваниями артерий и астмой / ХОБЛ – реже (Р <0,0001). Авторы подчеркивают, что ЧСС недостаточно контролируется у многих пациентов, несмотря на клинические рекомендации по управлению ИБС.

Выбор бета-адреноблокатора внутри класса основан на отсутствии внутренней симпатомиметической активности, пролонгированности действия, убедительной доказательной базе по эффективности и переносимости [2,10-12]. Помимо этого, немаловажен факт наличия в инструкции к препарату широкого диапазона коморбидных состояний, патогенетически связанных с ИБС. Возможность применения одного препарата по нескольким показаниям существенно снижает риски негативных фармакологических реакций как фармакокинетической, так и фармакодинамической природы. Особенно актуальна способность антиангинального препарата к отрицательному батмотропному эффекту, т.к. ИБС нередко сопровождается эктопической активностью сердца. В отличие от небиволола, бетаксолола, карведилола, бисопролола показания, связанные с нарушением генерации ритма, имеются у метопролола [4]. В частности, метопролола тартрат показан при наджелудочковой тахикардии, желудочковой экстрасистолии, а также при функциональных нарушениях сердечной деятельности, сопровождающихся тахикардией. Согласно инструкции, препарат назначается от 25-50 мг/сут с возможным повышением дозы до 200 мг/сут. В «Стандарте скорой медицинской помощи при тахикардиях и тахиаритмиях» [27] метопролол является единственным предложенным селективным бета-адреноблокатором для оказания помощи взрослым при желудочковой и наджелудочковой тахикардии, фибрилляции и трепетании предсердий.

Таким образом, в современных рекомендациях бета-адреноблокаторы наряду с антагонистами кальция рекомендуются в качестве средств первой линии лечения для контроля симптомов стенокардии и ЧСС. Прослеживается существенный диссонанс между доказанными фактами о необходимости медикаментозного урежения ритма у пациентов с ИБС и реальной клинической практикой. Нередко пациенты либо не получают бета-адреноблокаторы, либо принимают дозы, недостаточные для поддержания целевых значений ЧСС. Необходимо помнить об актуальности рекомендаций экспертов Европейского кардиологического общества, акцентирующих внимание на первостепенности назначения бета-адреноблокаторов. Выбор селективного бета-адреноблокатора метопролола с длительным механизмом действия и наличием показаний в инструкции, связанных с тахиформами нарушения ритма и/или АГ будет способствовать как вторичной профилактике осложнений ИБС, так и нивелированию приступов стенокардии, что улучшит качество жизни пациентов.

Литература

1. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S. et al. ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease // Eur Heart J. 2014 Sep 1;35(33):2260-1
2. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система) Выпуск XVIII. 2017.
3. Fihn S.D., Gardin J.M., Abrams J. et al. ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for thediagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report ofthe American College of Cardiology Foundation/American Heart Association TaskForce on, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons // J Am Coll Cardiol. 2012. 60: e44–64.
4. Государственный реестр лекарственных средств http://grls.rosminzdrav.ru
5. Kawanishi D.T., Reid C.L., Rahimtoola S.H. Response of angina and ischemia to long-term treatment in patients with chronic stable angina: a doubleblind randomized individualized dosing trial of nifedipine, propranolol and their combination // J Am Coll Cardiol. 1992. 19: 409-17.
6. Meyer T. E., Adnams C., Commerford P. Comparison of the efficacy of atenolol and its combination with slow-release nifedipine in chronic stable angina // Cardiovasc DrugsTher. 1993. 7: 909-913.
7. Law M.R., Morris J.K., Wald N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the preventionof cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context ofexpectations from prospective epidemiological studies // BMJ. 2009; 338: b1665.
8. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. Факторы, влияющие на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. 2: 73–77.
9. Bhatt D.L., Steg P.G., Ohman E.M. et al. International prevalence, recognition, and treatment of cardiovascular risk factors in outpatients with atherothrombosis // JAMA. 2006. 295: 180–189.
10. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K. et al. ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J Hypertans. 2013. 31: 1281–1357.
11. Клинические рекомендации «Диагностика и лечение гипертонии» // Кардиологический Вестник. 2015. Том X, № 1:5-30
12. Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Бойцов С.А., Небиеридзе Д.В. Диагностика и лечение артериальной гипертензии // Системные гипертензии. 2010. 7 (3): 5–26.
13. Hjalmarson A., Herlitz J., Holmberg S., Rydén L., Swedberg K., Vedin A., Waagstein F., Waldenström A., Waldenström J., Wedel H., Wilhelmsen L., Wilhelmsson C.The Göteborg metoprolol trial. Effects on mortality and morbidity in acute myocardial infarction // Circulation. 1983. 67(6 Pt 2):I26-32.
14. Кириченко А.А. Ишемическая болезнь сердца и контроль частоты сердечных сокращений // Сonsilium Medicum. 2015. 17 (5): 23–25.
15. Шпектор А.В., Васильева Е.Ю. Современные подходы к вторичной профилактике острого инфаркта миокарда // Креативная кардиология. 2014. 2: 71–80.
16. Gillman M., W.Kannel, A.Belanger [et al.] Influence of heart rate on mortality among persons with hypertension: The Framingham study. // Am Heart J. 1993. Vol. 125: 1148-1154.
17. Gillum R., Makuc D., Feldman J. Pulse rate, coronary heart disease, and death: The NHANES I epidemiologic follow-up study // Am Heart J. 1991. 121: 172-177.
18. Оганов Р.Г., Константинов В.В., Капустина А.В., Деев А.Д., Шальнова С.А., Вихирева О.В. и др. Частота пульса и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у российских мужчин и женщин. Результаты эпидемиологического исследования // Кардиология. 2005. 45(10):45-50.
19. Bramah N. Singh Morbidity and Mortality in Cardiovascular Disorders: Impact of Reduced Heart Rate // J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2001. 6(4): 313-331.
20. Gillum, R. D.Makuc, J.Feldman. Pulse rate, coronary heart disease, and death: The NHANES I epidemiologic follow-up study // Am Heart J. 1991. 121: 172-177.
21. Фомин И.В., Поляков Д.С., Бадин Ю.В. Эпоха: артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца как основные причины ХСН // Эффективная фармакотерапия. 2011. 12:16-20.
22. 2012-ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients With Stable Ischemic Heart Disease // Circulation. 2012. 126: 354-371.
23. Montalescot G., Sechtem U. et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease // Eur Heart J. 2013. 34(38):2949-3003.
24. Cordero A., Bertomeu-González V., Mazón P., Moreno-Arribas J., Fácila L., Bueno H., González-Juanatey J.R., Bertomeu-Martínez V. Differential effect of β-blockers for heart rate control in coronary artery disease // Clin Cardiol. 2011. 34(12):748-754.
25. Kobalava Z., Khomitskaya Y., Kiyakbaev G.; ATHENA trial investigators. Achievement of target resting heart rate on beta-blockers in patients with stable angina and hypertension (ATHENA) in routine clinical practice in Russia // Curr Med Res Opin. 2014. 30(5):805-811.
26. Vitale C., Iellamo F., Volterrani M., Lombardi M., Fini M., Banach M., Rosano GM. Heart rate control in an unselected consecutive population of outpatients with stable coronary artery disease: Analysis of the CARDIf Study Cohort // Angiology. 2010. 61(8):763-767.
27. Стандарт скорой медицинской помощи при тахикардиях и тахиаритмиях. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 5 июля 2016 г. № 464 н «Об утверждении стандарта скорой медицинской помощи при тахикардиях и тахиаритмиях». http://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc