Альфагерпесвирусы и нейродегенерация: от молекулярных механизмов персистенции к клиническим стратегиям профилактики

Резюме
Введение. Альфагерпесвирусы – вирус простого герпеса 1-го и 2-го типа, а также вирус ветряной оспы (Varicella Zoster Virus) – обладают способностью к пожизненному персистированию в нейронах и к реактивации, что связывает их с риском развития нейродегенеративных заболеваний, прежде всего болезни Альцгеймера и сосудистой деменции. Нейродегенеративные процессы являются наиболее частой причиной снижения когнитивной функции, болезнь Альцгеймера — наиболее распространенная форма деменции, характеризующаяся внеклеточным накоплением бета-амилоида и внутриклеточной агрегацией гиперфосфорилированного тау-белка, что ведет к синаптической дисфункции и гибели нейронов.
Цель работы. Цель настоящего обзора – систематизировать современные представления о молекулярных механизмах, связывающих альфагерпесвирусы с нейродегенерацией, патофизиологии процесса и охарактеризовать современные терапевтические подходы.
Результаты. За последние пять лет опубликованы многочисленные исследования, уточняющие молекулярные механизмы этой связи: от модуляции пути cGAS-STING и митохондриальной дисфункции до эпигенетического ремоделирования и распространения патологических белков через внеклеточные везикулы. В настоящем обзоре систематизированы современные данные о роли альфагерпесвирусов в патогенезе нейродегенерации с акцентом на молекулярные механизмы иммуноускользания, стресс-индуцированной реактивации и межклеточного распространения тау-белка, а также показана роль внеклеточных везикул в патогенезе нейродегерации. Особое внимание уделено роли APOE4 как модулятора вирус-индуцированной патологии, феномену герпесвирусной коинфекции, биомаркерам для стратификации риска, а также противоречивым результатам клинических испытаний противовирусных препаратов и растущим доказательствам защитной роли вакцинации против опоясывающего герпеса. Завершают обзор практические рекомендации для клиницистов и анализ ограничений современных исследований, которые выделяют рекомендации по вакцинации против опоясывающего герпеса всем лицам старше 50 лет; своевременное начало противовирусной терапии при эпизодах опоясывающего герпеса, достоверно снижающее риск развития постгерпетической невралгии и отдаленой деменции; а также показано отсутствие эффективности рутинного назначения противовирусных препаратов для лечения уже диагностированной болезни Альцгеймера.
Конфликт интересов. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Альфагерпесвирусы – семейство нейротропных ДНК-содержащих вирусов, включающее вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типа (ВПГ-1, ВПГ-2) и вирус ветряной оспы/опоясывающего герпеса (Varicella Zoster Virus, ВЗВ). Их ключевая особенность — способность к пожизненной персистенции в нейронах сенсорных ганглиев и возможность периодической реактивации, которая клинически манифестирует герпетическими высыпаниями [1].

По последним оценочным данным Всемирной организации здравоохранения глобальная распространенность ВПГ-1 составляет 64% среди людей в возрасте от 0 до 49 лет, ВПГ-2 – более 13% мирового населения, и по данным за 2020 г. было зарегистрировано более 3,8 млрд новых случаев инфицирования ВПГ-1 и около 520 млн ВПГ-2 [2]. Около 90% взрослого населения в мире являются серопозитивными по ВЗВ, и ежегодно регистрируется более 15 млн случаев опоясывающего герпеса среди лиц старше 50 лет [3].

В последние годы связь между альфагерпесвирусами и нейродегенеративными заболеваниями (НДЗ) является активно изучаемой проблемой. Понимание этиологии НДЗ носит мультифакторный характер, и роль вирусов в их патогенезе может быть ключевой. В настоящее время накоплены эпидемиологические данные и описаны молекулярные механизмы, свидетельствующие о связи нейродегенерации и альфагерпесвирусов.

Цель настоящего обзора – систематизировать современные представления о молекулярных механизмах, связывающих альфагерпесвирусы с нейродегенерацией, патофизиологии процесса и охарактеризовать современные терапевтические подходы.

НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Нейродегенеративные процессы являются наиболее частой причиной снижения когнитивной функции.

Болезнь Альцгеймера (БА) – наиболее распространенная форма деменции, характеризующаяся внеклеточным накоплением бета-амилоида (Aβ) и внутриклеточной агрегацией гиперфосфорилированного тау-белка (p-tau), что ведет к синаптической дисфункции и гибели нейронов. В условиях глобального старения населения прогнозируется рост заболеваемости, что делает поиск модифицируемых факторов риска НДЗ, включая инфекционные, приоритетной задачей. Выделяют две формы БА: семейная – с ранним началом и спорадическая форма с поздним началом [4].

БА характеризуется многофакторной этиологией: обсуждается роль генетических, инфекционных, сосудистых, метаболических, психологических и других компонентов [5-8]. Сильнейшим генетическим фактором риска спорадической БА является аллель ε4 гена аполипопротеина E (APOE4) – белок APOE участвует в липидном обмене и репарации нейронов, а его изоформа ε4 нарушает клиренс Aβ и иммунные реакции [5, 9, 10]. Изоформа APOE4 менее эффективно, чем APOE3, связывает Aβ и опосредует его выведение из мозга через гематоэнцефалический барьер, а также снижает его фагоцитоз микроглией. В результате уже на доклинической стадии начинается накопление Aβ. Кроме того, APOE4, экспрессируясь в микроглии и астроцитах, сдвигает их в сторону провоспалительного состояния, делая клетки способными на гиперответ при появлении любого стимула [5, 9, 10].

Наиболее признанной в патогенезе БА является амилоидная гипотеза, согласно которой пусковым механизмом является нарушение метаболизма белка-предшественника амилоида (БПА). В норме БПА расщепляется ферментами α- и γ-секретазами, не образуя токсичных фрагментов. При патологии БПА последовательно расщепляется β- и затем γ-секретазой, что приводит к образованию пептидов разной длины. Фрагмент Аβ1-42 обладает свойством к самосборке. Сначала образуются олигомеры (наиболее токсичная форма), затем фибриллы и, наконец, сенильные (амилоидные) бляшки в межклеточном пространстве. Главный ущерб наносят не сами бляшки, а растворимые олигомеры Aβ, которые, нарушая синаптическую передачу и кальциевый гомеостаз, запускают апоптоз. Олигомеры Aβ (особенно Aβ42) запускают каскад внутриклеточных сигналов, которые напрямую приводят к гиперфосфорилированию тау-белка путем связывания с рецепторами на мембране нейронов, активации кальциевых каналов или через провоспалительные цитокины [5, 11-14].

Тау-белок в норме стабилизирует микротрубочки нейронов, но его избыточное фосфорилирование (p-tau) ведет к дестабилизации цитоскелета и образованию нейрофибриллярных клубков. Aβ и p-tau вызывают нарушение аксонального транспорта, нарушение работы митохондрий, запуск апоптоза, хроническое воспаление, что приводит к повреждению нейронов и в итоге к их гибели [5, 13].

В настоящее время активно изучается роль внеклеточных везикул в патогенезе нейродегерации. Это мембранные наночастицы, секретируемые всеми клетками мозга. Нейроны активно упаковывают p-tau во внеклеточные везикулы и секретируют их в межклеточное пространство. Нейроны-реципиенты поглощают эти везикулы, и содержащийся в них p-tau, по-видимому, выступает в роли матрицы, запускающей прионоподобное неправильное сворачивание нативного тау в здоровой клетке. Аналогичным образом внеклеточные везикулы могут переносить Aβ-олигомеры и даже компоненты инфламмасомного ответа [15].

РОЛЬ ВИРУСОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Все больше данных свидетельствует о том, что вирусы герпеса оказывают большое влияние на процессы нейродегенерации на различных этапах патогенеза. Наиболее убедительные доказательства связи нейродегенеративных изменений и вирусной инфекции получены для ВПГ-1. Систематический обзор и метаанализ 2024 года показал, что серопозитивность к ВПГ ассоциирована с 20-32% повышением риска БА, к ВПГ-1 – с 46% [8].

За последние годы опубликовано более 30 систематических обзоров и метаанализов, изучающих связь между альфагерпесвирусными инфекциями и риском развития деменции. Метаанализ, включивший 26 исследований с общим числом участников более 1,2 млн, показал, что инфицирование ВПГ-1 повышает риск развития БА на 46% (ОШ = 1,46; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,14-1,86) [8]. Одновременно с этим проведенное клиническое исследование VALAD (n = 120) не подтвердило эффективность валацикловира у пациентов с ранней симптоматической БА [16], создавая фундаментальное противоречие между обсервационными и интервенционными данными.

Для ВЗВ данные более неоднородны. Метаанализ 18 исследований (n = 9,4 млн) выявил умеренное повышение риска деменции после эпизода опоясывающего герпеса (относительный риск [ОР] = 1,14; 95% ДИ 1,04-1,25) [17]. По другим данным опоясывающий герпес повышает риск деменции (ОР = 1,11; 95% ДИ 0,99-1,24) и болезни Паркинсона (ОР = 1,15; 95% ДИ 1,03-1,30) [18]. Анализ подгрупп выявил, что связь наиболее выражена в проспективных когортных исследованиях и при сосудистой деменции.

Женщины имеют более высокий риск БА и отличаются по иммунному ответу на вирусы. У женщин без когнитивных нарушений серопозитивность к ВПГ-1 и ВПГ-2 ассоциирована с более резким возрастным повышением биомаркеров БА и деменции pTau181 и pTau217 по сравнению с мужчинами, и этот эффект не зависел от APOE4 [19].

В исследовании MAPT (n = 182) связь между ВПГ-1-серопозитивностью и снижением кортикальной амилоидной нагрузки наблюдалась только у носителей APOE4 (β = -0,21, p = 0,01). Авторы предположили, что у носителей APOE4 может быть изменен иммунный ответ, способствующий выведению амилоидных отложений [9]. Тем не менее, согласно исследованию Cantero et al., положительная корреляция между уровнем антител IgG к вирусу простого герпеса и нагрузкой Aβ, особенно в передней части поясной извилины, ослабевает при наличии генотипа APOE4, однако повышенный уровень антител к ВПГ связан с более высокой концентрацией Aβ в лобно-височных областях у пожилых людей с нормальной когнитивной функцией, что говорит об избирательном отложении Aβ [20].

В модели трехмерной ткани человеческого мозга APOE4-гетерозиготность повышает чувствительность к реактивации ВПГ-1 после повторяющихся механических повреждений, что приводит к усилению продукции Aβ и p-tau [10]. Таким образом, реактивация ВПГ может быть индуцирована не только системным стрессом, но и локальным нейровоспалением. Блокирование интерлейкина-1β предотвращает этот эффект, указывая на ключевую роль воспалительного микроокружения [10].

Стресс является как классическим триггером реактивации герпесвирусов, так и фактором, способствующим развитию БА. Согласно последним данным, глюкокортикоидный рецептор (ГКР) и индуцируемые стрессом клеточные факторы транскрипции играют важную роль в реактивации вируса из латентного состояния, активируя ключевые вирусные промоторы [6, 7]. Активация ГКР также может способствовать распространению вируса, ослабляя иммунный и воспалительный ответы, что может иметь влияние на процессы нейродегенерации [7].

Исследования последних лет показали, что ВПГ-1 ускоряет развитие и прогрессирование БА у мышей через активацию инфламмасомы NLRP3 и модуляцию фагоцитоза микроглии [5]. Более того, p-tau сам обладает противовирусной активностью, активируя сигнальный путь cGAS-STING-TBK1 и снижая экспрессию вирусного белка ICP27 [11]. Это открытие кардинально меняет представление о p-tau: его агрегация может быть не просто патологическим процессом, но и ответом врожденного иммунитета на вирусную инфекцию [11, 21].

ВПГ-1 целенаправленно нарушает митохондриальную динамику через протеинкиназу US3, ингибирующую путь PINK1/Parkin-опосредованной митофагии [22]. Это приводит к накоплению дисфункциональных митохондрий, усилению окислительного стресса и активации провоспалительных сигнатур микроглии. При инфекции ВПГ-1 происходит значительное увеличение количества точек контакта между митохондриями и эндоплазматическим ретикулумом, что сопровождается изменением формы митохондрий (их удлинением и утоньшением) и перинуклеарной транслокацией [14].

Аутофагия — ключевой механизм клиренса как внутриклеточных вирусов, так и патологических белков (Aβ, тау). В модели нейронов LUHMES инфекция ВПГ-1 вызывает повышение уровня LC3-II (маркера аутофагосом), снижение активности катепсина и нарушение лизосомального баланса. Эти изменения приводят к накоплению внутриклеточного Aβ и гиперфосфорилированию тау-белка [13]. ВПГ-1 также приводит к снижению транскрипции генов, кодирующих белки митохондриальной дыхательной цепи, в частности белки комплекса I. Проапоптотические процессы в клетках поддерживаются не только за счет активации генов, кодирующих белки, вызывающие апоптоз, но и за счет подавления экспрессии генов, кодирующих белки, блокирующие апоптоз [14].

В последних исследованиях активно изучаются молекулярные механизмы, вызывающие нейровоспаление, которое в конечном итоге приводит к нейродегенеративным изменениям. Инфекция, вызванная ВПГ-1, вызывает стойкие эпигенетические изменения в нейронах, которые могут сохраняться даже после элиминации вируса и создавать устойчивый «след», предрасполагающий к нейродегенерации [12, 14]. Исследования Napoletani et al. (2021) на моделях рекуррентной инфекции ВПГ-1 показали, что вирус модулирует ключевые маркеры нейронального старения [12]. Рекуррентная инфекция вызывала снижение ацетилирования H3K56 – маркера, связанного с регуляцией продолжительности жизни, и повышение ацетилирования H4K16 – маркера, уровень которого увеличивается с возрастом. Кроме того, наблюдалось стойкое повышение экспрессии HDAC1 и Sin3 – компонентов корепрессорного комплекса, участвующих в подавлении вирусных генов. Эти изменения сохранялись в условиях латентной инфекции, что может способствовать нейротоксическому эффекту и нейрональной гибели [12].

Помимо гистоновых модификаций, ВПГ-1 влияет на метилирование ДНК хозяина. Osaka и соавт. (2022) показали, что капсидный белок ВПГ-1 VP26 увеличивает метилирование ДНК в промоторной области гена COASY [23]. COASY кодирует ключевой фермент биосинтеза кофермента А, и его гиперметилирование может служить биомаркером нейродегенерации. В исследовании японской когорты VP26 детектировался в 80% образцов мозга пациентов с БА, но только в 20% образцов когнитивно здоровых пожилых людей, что указывает на возможную реактивацию ВПГ-1 при БА [23].

Отдельного внимания заслуживает рецептор Fas (CD95), который вызывает апоптоз при связывании со своим лигандом FasL (CD178). Рецептор-лигандная система Fas/FasL через неапоптотические пути (NF-κB, MAPK, PI3K/AKT) поддерживает хроническое нейровоспаление. Инфекция, вызванная ВПГ-1, приводит к инфильтрации мозга моноцитами и Т-клетками, несущими Fas и FasL, а также к усилению экспрессии Fas и FasL в резидентных астроцитах и микроглии в инфицированных тканях, что способствует накоплению Aβ, гиперфосфорилированию тау-белка и когнитивным нарушениям. Как показано на мышиных моделях латентной нейроинфекции ВПГ-1, дефицит Fas/FasL не защищал от репликации вируса, но снижал уровень Aβ и p-tau [24].

Один из наиболее интересных механизмов, описанных за последнее время, – распространение p-tau между нейронами через внеклеточные везикулы. Инфекция ВПГ-1 индуцирует секрецию p-tau в составе внеклеточных везикул. Нейроны-реципиенты поглощают эти везикулы, что, вероятно, запускает неправильное сворачивание нативного тау-белка [15]. In vivo церебральная инфекция ВПГ-1 у мышей подтверждает высвобождение тау-белка через внеклеточные везикулы [15]. Этот механизм объясняет, как локальная инфекция может приводить к распространению тау-патологии на отдаленные области мозга, что характерно для прогрессирования БА.

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СТРАТЕГИИ: ПРОТИВОРЕЧИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ

В настоящее время разрабатываются новые подходы к терапии НДЗ с учетом роли инфекционных агентов в патогенезе. В доклинических моделях предлагаются различные варианты.

Дексаметазон рассматривался как способ уменьшения нейровоспаления за счет его способности усиливать неапоптотические сигнальные пути, опосредованные Fas/FasL, в пораженных ВПГ-1 участках мозга. Тем не менее, как показывают исследования на моделях мышей, кратковременного лечения дексаметазоном в период пика инфекции ВПГ-1 оказалось недостаточно, чтобы блокировать взаимодействие ВПГ с Aβ, хотя и частично защитило мышей от накопления p-tau. Применение дексаметазона не защищало от когнитивных нарушений [24].

В связи с тем что для БА характерно нарушение работы митохондрий, повреждение их и замедление утилизации, приводящее к накоплению поврежденных органелл, было предложено использование ALT001 – индуктора альтернативной митофагии. ALT001 восстанавливал фагоцитоз микроглии в отношении Aβ и ограничивал распространение ВПГ-1 за счет активации противовирусного иммунитета [22].

В качестве потенциальной терапевтической мишени для уменьшения вызванного ВПГ-1 нейровоспаления и нейродегенерации было предложено рассматривать индуцируемую синтазу оксида азота (iNOS) [25]. Аминогуанидин – ингибитор iNOS, уменьшающий уровни Aβ и p-tau при инфекции ВПГ-1, но с критической зависимостью от времени начала лечения: раннее назначение нарушает противовирусный ответ, тогда как лечение в пик инфекции улучшает клинические исходы.

Рандомизированное клиническое исследование VALAD (2025) стало первым крупным испытанием противовирусной терапии при БА. 120 участников с ранней симптоматической БА и серопозитивностью к ВПГ-1 и ВПГ-2 получали валацикловир (4 г/сут) или плацебо в течение 78 недель. Результат оказался неожиданным: в группе валацикловира когнитивное ухудшение было значимо больше, чем в группе плацебо (разница по шкале оценки когнитивных функций при БА ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive Subscale), – 3,93 балла, p = 0,01) [16]. Амилоидная и тау-нагрузка не различались между группами. Частота нежелательных явлений была сопоставима (повышение креатинина – 8,3% против 3,3%) [16]. Эти данные противоречат результатам исследований на животных, в которых валацикловир показал дозозависимое улучшение когнитивных функций, снижение Aβ1-42, p-tau и маркеров воспаления, а также повышение уровней неприлизина и IDE – ферментов, выводящих амилоид [26]. Расхождение результатов подчеркивает ограниченность доклинических моделей.

Применение валацикловира не оказало существенного влияния на характерные показатели визуализации головного мозга, такие как амилоид, тау-белок и нейродегенерация [16]. Эти данные ослабляют аргументы в пользу ВПГ как модифицируемого фактора, влияющего на нейропатологию при БА. Авторы предлагают несколько объяснений получившимся результатам: нейротоксичность как побочный эффект валацикловира, особенно учитывая длительность его приема в рамках исследования. Еще одним вероятным объяснением служит то, что все пациенты в исследовании имели антитела к ВПГ в крови, но не исследовались биомаркеры реактивации вируса. В группе валацикловира могло быть много пациентов, у которых не было мишени для препарата. Кроме того, подавление репликации ВПГ-1 может нарушать противовирусную активность p-tau [21], которая при БА выполняет компенсаторную роль.

Как показывают другие исследования, противовирусная терапия эффективна для предотвращения БА. Возможно, лечение на уже развившейся стадии неэффективно, поскольку к моменту появления первых симптомов и отложения амилоидных бляшек и тау-клубков каскад нейродегенерации может запускаться уже по другим, самоподдерживающимся механизмам, которые не зависят от присутствия вируса [17, 27, 28]. Кроме того, что противовирусная терапия была связана со снижением риска развития деменции (скорректированный коэффициент риска [КР] 0,89, 95% ДИ 0,86-0,92), инфекция, вызванная ВПГ-1, без противовирусной терапии повышала риск развития деменции (скорректированный КР 1,50, 95% ДИ 1,29-1,74) [28]. Прием хотя бы одного системного антигерпетического препарата у пациентов старше 65 лет был достоверно связан со снижением риска развития БА (скорректированный относительный риск 0,85, 95% ДИ [0,75-0,96], p = 0,009) и, в меньшей степени, с точки зрения p-значений, с риском развития деменции любой этиологии и сосудистой деменции [27].

Вакцинация также дает убедительные защитные эффекты. Метаанализ 2025 года (21 исследование, более 104 млн пациентов) показал, что живая аттенуированная вакцина против опоясывающего герпеса и рекомбинантная субъединичная вакцина снижают риск деменции любого типа на 24% (ОР = 0,76; 95% ДИ 0,69-0,83), а риск БА — на 47% (ОР = 0,53; 95% ДИ 0,44-0,64) [29]. Другой метаанализ (18 исследований, 103 млн испытуемых) показал, что вакцинация была связана со значительным снижением риска БА (ОР = 0,68; 95% ДИ 0,71-0,99), при этом противовирусная терапия снижала риск в небольшой степени (ОР = 0,84; 95% ДИ 0,71-0,99) [17]. Эти данные позволяют предположить, что модуляция иммунного ответа на герпесвирусы может быть более перспективной стратегией, чем противовирусная терапия уже манифестной деменции. Другой метаанализ (5 исследований, 103 тыс. человек) подтвердил снижение риска деменции после вакцинации против опоясывающего герпеса (ОР = 0,84; 95% ДИ 0,50-1,43) [30]. Вероятно, этот эффект связан с предотвращением реактивации ВЗВ и связанного с ним нейровоспаления. Не исключена роль неспецифических иммуномодулирующих эффектов.

Систематический обзор 2024 года (11 исследований, 4 млн человек), показал, что вакцинация существенно снижает риск развития БА (оценки риска варьируют от 0,57 до 0,99), как и противогерпетические препараты (оценки риска варьируют от 0,65 до 0,96) [31].

Синаптические биомаркеры (соотношение YWHAG: NPTX2, нейрогранин Ng, нейромедулин GAP-43) предложены как критические конечные точки для клинических исследований противовирусных препаратов при БА [32]. Авторы аргументируют, что синаптическая потеря, а не накопление амилоида или тау-белка, является наиболее значимым фактором когнитивного снижения, и отсутствие этих биомаркеров в дизайне исследования VALAD могло объяснить отрицательный результат [32]. Были предложены и другие биомаркеры: IGDCC4 (immunoglobulin superfamily deleted in colorectal cancer subclass member 4) – иммуноглобулин плазмы и ликвора, связанный с риском деменции, когнитивными функциями и амилоидной нагрузкой по данным двух независимых когорт [33]. Кроме того, концентрация IGDCC4 в плазме и ликворе была связана с риском развития деменции и клинически значимой атрофией головного мозга. Повышение уровня этого белка может быть адаптивным процессом, запускаемым вирусным воздействием или особенностями иммунитета хозяина, которые в противном случае ослабевают у людей, подверженных вирусным инфекциям и нейродегенерации. Несмотря на отсутствие одобренных препаратов, нацеленных на IGDCC4, использование моноклональных препаратов, которые разрабатываются для других членов суперсемейства иммуноглобулинов, может быть перспективной стратегией.

Таким образом, можно предложить несколько перспективных направлений для будущих исследований. Во-первых, это рандомизированные испытания вакцинации против опоясывающего герпеса у когнитивно здоровых пожилых людей с высоким генетическим риском (APOE4, семейный анамнез БА) с включением синаптических биомаркеров в качестве первичных конечных точек. Проспективные когортные исследования с исследованием биомаркеров (ликворные Aβ, p-tau, NfL, синаптические белки, IGDCC4) и серийное измерение титров антител к ВПГ-1 позволят установить причинно-следственную связь между реактивацией альфагерпесвирусов и нейродегенерацией.

Что касается дальнейших терапевтических стратегий, необходимо изучить использование комбинированных стратегий: противовирусные препараты, иммуномодуляторы и митохондриальные протекторы (например, ALT001) на ранних стадиях нейродегенеративных процессов, до развития необратимых повреждений, что может открыть новые возможности в управлении деменцией. Необходимы дальнейшие исследования препаратов, нацеленных на суперсемейство иммуноглобулинов.

При интерпретации представленных данных необходимо учитывать наличие методологических ограничений. Во-первых, метаанализы демонстрируют чрезвычайно высокую гетерогенность (I² часто > 90-98%) [8, 17, 18], что отражает различия в дизайне исследований, популяциях, методах диагностики деменции и определения вирусной инфекции. Кроме того, важен дизайн исследования. Обсервационные исследования не доказывают, что вирус вызывает БА. Возможна обратная причинность: БА может предрасполагать к реактивации латентных вирусов из-за возрастного иммунного старения. Таким образом, необходимы дальнейшие проспективные исследования для подтверждения данных. Исследования «случай-контроль» дают более высокие оценки риска, чем когортные [8].

Еще одним ограничением является отсутствие единого определения реактивации в эпидемиологических исследованиях. Использование титров IgG отражает скорее пожизненную серопозитивность, чем активную реактивацию.

Мышиные модели (APP/PS1, 5xFAD) не полностью воспроизводят спорадическую БА у человека. Исследование на мышах APP/PS1 не выявило усиления амилоидной патологии после интраназальной инфекции ВПГ-1 [34], что расходится с данными на других моделях и подчеркивает важность выбора модели.

На основе представленных данных можно сформулировать следующие рекомендации:

1. Вакцинация против опоясывающего герпеса рекомендуется всем лицам старше 50 лет в соответствии с существующими клиническими рекомендациями. Дополнительным преимуществом является потенциальное снижение риска деменции [17, 29, 30].
2. Своевременная противовирусная терапия при эпизодах опоясывающего герпеса снижает риск постгерпетической невралгии и, вероятно, риск отдаленной деменции (ОР = 0,84-0,88) [17, 34, 35]. Лечение должно быть начато в первые 72 часа от появления клинических симптомов.
3. Рутинное назначение валацикловира или других противовирусных препаратов не рекомендуется для лечения уже диагностированной БА на основании данных VALAD [16].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Описаны различные молекулярные механизмы влияния ВПГ-1 и ВПГ-2 на иммунопатогенез нейродегерации – альфагерпесвирусы представляют собой один из наиболее изученных и клинически значимых инфекционных факторов риска развития болезни Альцгеймера, которая имеет мультифакторную природу. За последние годы накоплены убедительные доказательства связи между альфагерпесвирусами и нейродегенеративными процессами на эпидемиологическом, молекулярном и доклиническом уровнях. Оптимальной стратегией вмешательства является не лечение уже развившейся деменции, а вакцинация и ранняя противовирусная профилактика у предрасположенных лиц, идентифицированных по генетическим и биомаркерным профилям.

Современные представления научного сообщества об описанной проблеме не дают окончательного доказательства прямой причинно-следственной связи между альфагерпесвирусами и БА. Остаются открытыми вопросы о том, является ли вирус триггером заболевания, фактором, ускоряющим уже начавшийся процесс, или реактивация вируса происходит вторично на фоне нейродегенерации, иммуносупрессии и иммунного старения, что требует дальнейших исследований.

Вклад авторов:
Концепция статьи — Пушкина П. С., Маннанова И. В., Понежева Ж. Б.
Концепция и дизайн исследования — Пушкина П. С., Маннанова И. В.
Обзор литературы — Пушкина П. С., Оганян В. Г.
Написание текста — Пушкина П. С., Маннанова И. В.
Сбор и обработка материала — Пушкина П. С., Оганян В. Г.
Анализ материала — Пушкина П. С., Оганян В. Г.
Редактирование — Маннанова И. В., Понежева Ж. Б.
Утверждение окончательного варианта статьи — Маннанова И. В., Понежева Ж. Б.

Contribution of authors:
Concept of the article — Pushkina P. S., Mannanova I. V., Ponezheva Zh. B.
Study concept and design — Pushkina P. S., Mannanova I. V.
Literature review — Pushkina P. S., Oganyan V. G.
Text development — Pushkina P. S., Mannanova I. V.
Collection and processing of material — Pushkina P. S., Oganyan V. G.
Material analysis — Pushkina P. S., Oganyan V. G.
Editing — Mannanova I. V., Ponezheva Zh. B.
Approval of the final version of the article — Mannanova I. V., Ponezheva Zh. B.

Литература/References

1. Li D. Y., Choi E. S., Bao X. HSV-1 as a Potential Driver of Alzheimer's Disease. Pathogens. 2025; 14 (10): 1022. DOI: 10.3390/pathogens14101022. PMID: 41156633; PMCID: PMC12567342.
2. James C., Harfouche M., Welton N. J., Turner K. M., Abu-Raddad L. J., Gottlieb S. L., Looker K. J. Herpes simplex virus: global infection prevalence and incidence estimates, 2016. Bull World Health Organ. 2020; 98 (5): 315-329. DOI: 10.2471/BLT.19.237149.
3. Викулов Г. Х., Орадовская И. В., Колобухина Л. В. Герпесвирусные инфекции у детей: распространенность, заболеваемость, клинические формы и алгоритм ведения. Вопросы практической педиатрии. 2022; 17 (6): 126-140. DOI: 10.20953/1817-7646-2022-6-126-140. / Vikulov G. Kh., Oradovskaya I. V., Kolobukhina L. V. Herpesvirus infections in children: prevalence, incidence, clinical forms and management algorithm. Voprosy prakticheskoi pediatrii. 2022; 17 (6): 126-140. (In Russ.) DOI: 10.20953/1817-7646-2022-6-126-140.
4. De Francesco М. А. Herpesviridae, Neurodegenerative Disorders and Autoimmune Diseases: What Is the Relationship between Them? Viruses. 2024; 16 (1): 133. DOI: 10.3390/v16010133.
5. Wang Z., Liu J., Han J., Zhang T., Li S., Hou Y., Su H., Han F., Zhang C. Herpes simplex virus 1 accelerates the progression of Alzheimer's disease by modulating microglial phagocytosis and activating NLRP3 pathway. J Neuroinflammation. 2024; 21 (1): 176. DOI: 10.1186/s12974-024-03166-9. PMID: 39026249; PMCID: PMC11264637.
6. Harrison K. S., Wijesekera N., Robinson A. G. J., Santos V. C., Oakley R. H., Cidlowski J. A., Jones C. Impaired glucocorticoid receptor function attenuates herpes simplex virus 1 production during explant-induced reactivation from latency in female mice. J Virol. 2023; 97 (10): e0130523. DOI: 10.1128/jvi.01305-23. PMID: 37823644.
7. Jones C. Human alpha-herpesvirus 1 (HSV-1) viral replication and reactivation from latency are expedited by the glucocorticoid receptor. J Virol. 2025; 99 (4): e0030325. DOI: 10.1128/jvi.00303-25. Epub 2025 Mar 27. PMID: 40145740; PMCID: PMC11998515.
8. Ji Q., Lian W., Liu W., Tang L., Hu Z., Li L., Wang Y., Tao E., Zhan Y. Herpes Simplex Virus Infection and Risk of Alzheimer's Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neuroepidemiology. 2025: 1-14. DOI: 10.1159/000548365. Epub ahead of print. PMID: 40934136.
9. Linard M., Garrigue I., Vellas B., Coley N., Zetterberg H., Blennow K., Ashton N. J., Payoux P., Salabert A. S., Dartigues J. F., Mazere J., Andrieu S., Helmer C. Association between herpes simplex virus infection and Alzheimer's disease biomarkers: analysis within the MAPT trial. Sci Rep. 2025; 15 (1): 2362. DOI: 10.1038/s41598-024-84583-x. PMID: 39825066; PMCID: PMC11748617.
10. Cairns D. M., Smiley B. M., Smiley J. A., Khorsandian Y., Kelly M., Itzhaki R. F., Kaplan D. L. Repetitive injury induces phenotypes associated with Alzheimer's disease by reactivating HSV-1 in a human brain tissue model. Sci Signal. 2025; 18 (868): eado6430. DOI: 10.1126/scisignal.ado6430. Epub 2025 Jan 7. PMID: 39772530.
11. Hyde V. R., Zhou C., Fernandez J. R., Chatterjee K., Ramakrishna P., Lin A., Fisher G. W., Çeliker O. T., Caldwell J., Bender O., Sauer P. J., Lugo-Martinez J., Bar D. Z., D'Aiuto L., Shemesh O. A. Anti-herpetic tau preserves neurons via the cGAS-STING-TBK1 pathway in Alzheimer's disease. Cell Rep. 2025; 44 (1): 115109. DOI: 10.1016/j.celrep.2024.115109. Epub 2025 Jan 2. PMID: 39753133.
12. Napoletani G., Protto V., Marcocci M. E., Nencioni L., Palamara A. T., De Chiara G. Recurrent Herpes Simplex Virus Type 1 (HSV-1) Infection Modulates Neuronal Aging Marks in In Vitro and In Vivo Models. Int J Mol Sci. 2021; 22 (12): 6279. DOI: 10.3390/ijms22126279. PMID: 34208020; PMCID: PMC8230621.
13. Martín-Rico M., Salgado B., Beamonte I., Sastre I., Bullido M. J., Aldudo J. Impact of HSV-1 Infection on Alzheimer's Disease Neurodegeneration Markers: Insights from LUHMES 2D and 3D Neuronal Models. Int J Mol Sci. 2026; 27 (2): 642. DOI: 10.3390/ijms27020642. PMID: 41596294; PMCID: PMC12841366.
14. Leclerc S., Gupta A., Ruokolainen V., Chen J. H., Kunnas K., Ekman A. A., Niskanen H., Belevich I., Vihinen H., Turkki P., Perez-Berna A. J., Kapishnikov S., Mäntylä E., Harkiolaki M., Dufour E., Hytönen V., Pereiro E., McEnroe T., Fahy K., Kaikkonen M. U., Jokitalo E., Larabell C. A., Weinhardt V., Mattola S., Aho V., Vihinen-Ranta M. Progression of herpesvirus infection remodels mitochondrial organization and metabolism. PLoS Pathog. 2024; 20 (4): e1011829. DOI: 10.1371/journal.ppat.1011829. PMID: 38620036; PMCID: PMC11045090.
15. Napoletani G., Protto V., Marcocci M. E., Nencioni L., Palamara A. T., De Chiara G. Recurrent Herpes Simplex Virus Type 1 (HSV-1) Infection Modulates Neuronal Aging Marks in In Vitro and In Vivo Models. Int J Mol Sci. 2021; 22 (12): 6279. DOI: 10.3390/ijms22126279. PMID: 34208020; PMCID: PMC8230621.
16. Devanand D.P., Wisniewski T., Razlighi Q., Qian M., Wei R., Andrews H. F., Acosta E. P., Bell K. L., Pelton G. H., Deliyannides D., Perrin A. C., Caccappolo E., Gershon A. A., Prasad K. M., Kreisl W. C., Mintz A., Huey E. D. Valacyclovir Treatment of Early Symptomatic Alzheimer Disease: The VALAD Randomized Clinical Trial. JAMA. 2026; 335 (6): 511-522. DOI: 10.1001/jama.2025.21738. PMID: 41405855; PMCID: PMC12712832.
17. Marra F., Gomes K., Liu E., Vadlamudi N. K., Richardson K., Cragg J. J. Effects of herpes zoster infection, antivirals and vaccination on risk of developing dementia: A systematic review and meta-analysis. Hum Vaccin Immunother. 2025; 21 (1): 2546741. DOI: 10.1080/21645515.2025.2546741. Epub 2025 Aug 19. PMID: 40828095; PMCID: PMC12557717.
18. Zhang Y., Liu W., Xu Y. Association between herpes zoster and Parkinson's disease and dementia: a systematic review and meta-analysis. Front Neurol. 2024; 15: 1471736. DOI: 10.3389/fneur.2024.1471736. PMID: 39703359; PMCID: PMC11655326.
19. James L. M., Stratigopoulos G., Georgopoulos A. P. Human herpes viruses are associated with steeper age-dependent increases of serum biomarkers for dementia in cognitively unimpaired women. Sci Rep. 2025; 15 (1): 25475. DOI: 10.1038/s41598-025-10102-1. PMID: 40664837; PMCID: PMC12263949.
20. Cantero J. L., Atienza M., Sastre I., Bullido M. J. Human in vivo evidence of associations between herpes simplex virus and cerebral amyloid-beta load in normal aging. Alzheimers Res Ther. 2024; 16 (1): 68. DOI: 10.1186/s13195-024-01437-4. PMID: 38570885; PMCID: PMC10988886.
21. Eimer W. A., Rodriguez A. S., DeFao M. T., Ehricke S., Park J., Vijaya Kumar D. K., Navalpur Shanmugam N. K., Singh S., Sawhney T., Moir R. D., Tanzi R. E. Phosphorylated tau exhibits antimicrobial activity capable of neutralizing herpes simplex virus 1 infectivity in human neurons. Nat Neurosci. 2026; 29 (3): 604-616. DOI: 10.1038/s41593-025-02157-0. Epub 2025 Dec 17. PMID: 41408481; PMCID: PMC12971498.
22. Oh S. J., Kim Y. Y., Ma R., Choi S. T., Choi S. M., Cho J. H., Hur J. Y., Yoo Y., Han K., Park H., Yun J., Shin O. S. Pharmacological targeting of mitophagy via ALT001 improves herpes simplex virus 1 (HSV1)-mediated microglial inflammation and promotes amyloid β phagocytosis by restricting HSV1 infection. Theranostics. 2025; 15 (11): 4890-4908. DOI: 10.7150/thno.105953. PMID: 40303347; PMCID: PMC12036882.
23. Osaka R., Kobayashi N., Shimada K., Ishii A., Oka N., Kondo K. VP26, a herpes simplex virus type 1 capsid protein, increases DNA methylation in COASY promoter region. Brain Behav Immun Health. 2022; 26: 100545. DOI: 10.1016/j.bbih.2022.100545. PMID: 36345321; PMCID: PMC9636445.
24. Patrycy M., Kauc A., Janicka M., Osińska A., Kowalczyk A., Skulska K., Antos-Bielska M., Chodkowski M., Eriksson K., Krzyżowska M. Lack of Fas/FasL Does Not Protect from Latent Herpes Simplex 1 Infection but Decreases Virus-Induced Neurodegeneration. Cells. 2025; 14 (24): 1938. DOI: 10.3390/cells14241938. PMID: 41439958; PMCID: PMC12730924.
25. Patrycy M., Janicka M., Kauc A., Osińska A., Antos-Bielska M., Bylińska K., Obuch-Woszczatyńska O., Szymański P., Chodkowski M., Krzyżowska M. The Role of Nitric Oxide in HSV-1 Infection: The Use of an Inducible Nitric Synthase Inhibitor Aminoguanidine to Treat Neuroinflammation. Microorganisms. 2025; 13 (10): 2222. DOI: 10.3390/microorganisms13102222. PMID: 41156686; PMCID: PMC12566453.
26. Tripathi P., Shah J. Valacyclovir Mitigates Amyloid Plaque Deposition, P-Tau Aggregation, and Neuroinflammation in Streptozotocin induced Alzheimer's Disease Rat Model. Mol Neurobiol. 2026; 63 (1): 356. DOI: 10.1007/s12035-025-05652-4. PMID: 41524814.
27. Linard M., Bezin J., Hucteau E., Joly P., Garrigue I., Dartigues J. F., Pariente A., Helmer C. Antiherpetic drugs: a potential way to prevent Alzheimer's disease? Alzheimers Res Ther. 2022; 14 (1): 3. DOI: 10.1186/s13195-021-00950-0. PMID: 34996520; PMCID: PMC8742322.
28. Lopatko Lindman K., Hemmingsson ES., Weidung B., Brännström J., Josefsson M., Olsson J., Elgh F., Nordström P., Lövheim H. Herpesvirus infections, antiviral treatment, and the risk of dementia-a registry-based cohort study in Sweden. Alzheimers Dement (N Y). 2021; 7 (1): e12119. DOI: 10.1002/trc2.12119. PMID: 33614892; PMCID: PMC7882534.
29. Maggi S., Fulöp T., De Vita E., Limongi F., Pizzol D., Di Gennaro F., Veronese N. Association between vaccinations and risk of dementia: a systematic review and meta-analysis. Age Ageing. 2025; 54 (11): afaf331. DOI: 10.1093/ageing/afaf331. PMID: 41269248; PMCID: PMC12636520.
30. Shah S., Dahal K., Thapa S., Subedi P., Paudel B. S., Chand S., Salem A., Lammle M., Sah R., Krsak M. Herpes zoster vaccination and the risk of dementia: A systematic review and meta-analysis. Brain Behav. 2024; 14 (2): e3415. DOI: 10.1002/brb3.3415. PMID: 38687552; PMCID: PMC10839537.
31. Alghamdi A., Koen E., Helmantel M., Rafie K., Dolga A. M., van Munster B. C., Hak E. The Association Between Herpes Zoster, Antiherpetic Therapies, and Alzheimer's Disease: A Comprehensive Systematic Review. Pharmaceuticals (Basel). 2025; 18 (5): 722. DOI: 10.3390/ph18050722. PMID: 40430540; PMCID: PMC12115117.
32. Lee C. K., Woodward M., Hohenberg M. I., Tang J. W. Charting the research frontier for viral infections, immunomodulation, and dementia: a perspective on synaptic biomarkers as essential clinical trial endpoints. Front Cell Infect Microbiol. 2026; 15: 1701760. DOI: 10.3389/fcimb.2025.1701760. PMID: 41561087; PMCID: PMC12813093.
33. Duggan M. R., Yang S., Gomez G. T., Cui Y., Capuano A. W., Chen J., Yang Z., Wen J., Erus G., Drouin S. M., Zweibaum D., Tian Q., Candia J., Bilgel M., Lewis A., Moghekar A., Ashton N. J., Kac P. R., Karikari T. K., Blennow K., Zetterberg H., Maher B. S., Spira A. P., Dumitrescu L., Hohman T. J., Gottesman R. F., Davatzikos C., Bennett D. A., Coresh J., Ferrucci L., Resnick S. M., Yolken R., Walker K. A. Proteomic signatures of corona and herpes viral antibodies identify IGDCC4 as a mediator of neurodegeneration. Sci Adv. 2025; 11 (22): eadt7176. DOI: 10.1126/sciadv.adt7176. Epub 2025 May 30. PMID: 40446030; PMCID: PMC12124368.
34. Lapeyre L., Piret J., Rhéaume C., Pons V., Uyar O., Préfontaine P., Rivest S., Boivin G. Herpes Simplex Virus 1 Infection Does Not Increase Amyloid-β Pathology in APP/PS1 Mice. J Alzheimers Dis. 2024; 97 (1): 171-178. DOI: 10.3233/JAD-230746. PMID: 38143354.
35. Khodamoradi S., Khodaei F., Mohammadian T., Ferdousi A., Rafiee F. Oxidative stress, inflammation, and apoptosis in Alzheimer's disease associated with HSV-1 and CMV coinfection. Virol J. 2025; 22 (1): 169. DOI: 10.1186/s12985-025-02786-8. PMID: 40442743; PMCID: PMC12123989.

П. С. Пушкина¹
И. В. Маннанова²
В. Г. Оганян³
Ж. Б. Понежева⁴

¹ Центральный научно-иследовательский институт эпидемиологии, Москва, Россия, polia-pushkina@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0001-6262-0895
² Центральный научно-иследовательский институт эпидемиологии, Москва, Россия, irinasemenova07@rambler.ru, https://orcid.org/0000-0003-2244-8810
³ Центральный научно-иследовательский институт эпидемиологии, Москва, Россия, oghanian.1998@mail.ru, https://orcid.org/0009-0002-4420-3910.
⁴ Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии, Москва, Россия, doktorim@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-6539-4878

Сведения об авторах:

Пушкина Полина Сергеевна, ординатор 2-го года по специальности «инфекционные болезни» Образовательного центра, Федеральное бюджетное учреждение науки «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека; Россия, 111123, Москва, ул. Новогиреевская, 3а; polia-pushkina@yandex

Маннанова Ирина Владимировна, к.м.н., старший научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии, Федеральное бюджетное учреждение науки «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека; Россия, 111123, Москва, ул. Новогиреевская, 3а; irinasemenova07@rambler.ru

Оганян Виолетта Гасановна, младший научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии, Федеральное бюджетное учреждение науки «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека; Россия, 111123, Москва, ул. Новогиреевская, 3а; oghanian.1998@mail.ru

Понежева Жанна Бетовна, д.м.н., доцент, заведующая клиническим отделом инфекционной патологии, Федеральное бюджетное учреждение науки «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии Роспотребнадзора»; Россия, 111123, Москва, ул. Новогиреевская, 3а; doktorim@mail.ru

Information about the authors:

Polina S. Pushkina, 1nd year resident in Infectious Diseases at the Educational Center, Federal Budgetary Institution of Science Central Research Institute of Epidemiology for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3a Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russia; polia-pushkina@yandex

Irina V. Mannanova, Cand. of Sci. (Med.), Senior Researcher at the Clinical Department of Infectious Pathology, Federal Budgetary Institution of Science Central Research Institute of Epidemiology for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3a Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russia; irinasemenova07@rambler.ru

Violetta G. Oganyan, Junior Researcher of the Clinical Department of Infectious Pathology, Federal Budgetary Institution of Science Central Research Institute of Epidemiology for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3a Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russia; oghanian.1998@mail.ru

Zhanna B. Ponezheva, Dr. of Sci. (Med.), Leading Researcher, Clinical Department of Infectious Diseases, Federal Budgetary Institution of Science Central Research Institute of Epidemiology for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being; 3a Novogireevskaya str., Moscow, 111123, Russia; doktorim@mail.ru

Альфагерпесвирусы и нейродегенерация: от молекулярных механизмов персистенции к клиническим стратегиям профилактики/ П. С. Пушкина, И. В. Маннанова, В. Г. Оганян, Ж. Б. Понежева
Для цитирования: Пушкина П. С., Маннанова И. В., Оганян В. Г., Понежева Ж. Б. Альфагерпесвирусы и нейродегенерация: от молекулярных механизмов персистенции к клиническим стратегиям профилактики. Лечащий Врач. 2026; 9 (29): 122-128. https://doi.org/10.51793/OS.2026.29.9.018
Теги: альфагерпесвирусы, персистирование в нейронах, нейродегенерация