Гастроэнтеропанкреатические нейроэндокринные опухоли

Резюме
Введение. Нейроэндокринные опухоли – гетерогенная группа различных по локализации, характеру роста и клинической симптоматике новообразований, происходящих из нейроэндокринных клеток. Более половины нейроэндокринных опухолей возникают из эндокринной системы желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы. Данные опухоли являются относительно редкими новообразованиями, однако в последние годы частота их выявляемости возросла. Широкая распространенность клеток диффузной нейроэндокринной системы в организме обусловливает разнообразие локализации опухолей. Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта состоят из различных клеток: G, ECL, S u др. Патогенез клинических проявлений функционально активных нейроэндокринных опухолей обусловлен действием секретируемых ими биоаминов и гормонов. Разделение нейроэндокринных новообразований на группы высоко- и низкодифференцированных нейроэндокринных опухолей определяется с помощью выраженного в процентах индекса пролиферативной активности Кі-67. По особенностям происхождения и клинической симптоматике выделяют карциноидные опухоли без клинической симптоматики и с клинической картиной карциноидного синдрома. Для последнего типичны приливы, обусловленные выработкой гистамина и брадикинина, обладающих сосудорасширяющим эффектом. По функциональной активности гастроэнтеропанкреатические опухоли, имеющие наибольшее клиническое значение, классифицируются на карциноид, инсулиному, соматостатиному, глюкагоному, гастриному, ВИПому и АКТГ-эктопированный синдром. Нейроэндокринные опухоли входят в состав наследственных синдромов и заболеваний, таких как синдромы множественной эндокринной неоплазии 1 и 2, болезнь Гиппеля – Линдау, синдром Мак-Кьюна – Олбрайта – Брайцева, нейрофиброматоз 1-го типа, Карни-комплекс. Часть нейроэндокринных опухолей обладает длительным латентным течением, в связи с чем возникают диагностические трудности.

Заключение. Лечение нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы требует комплексного подхода для регресса клинической симптоматики, нормализации продукции гормонов, удаления опухоли и ее метастазов, улучшения качества жизни и увеличения выживаемости.
Конфликт интересов. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) – гетерогенная группа различных по локализации, характеру роста и клинической симптоматике новообразований, происходящих из нейроэндокринных клеток (НЭК) и обладающих сходными цитологическими характеристиками. Более половины НЭО возникают из эндокринной системы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и поджелудочной железы (ПЖ). Гастроэнтеропанкреатические НЭО являются относительно редкими новообразованиями, однако в последние годы частота их выявляемости возросла. Часть из этих опухолей обладает длительным латентным течением, в связи с чем возникают диагностические трудности.

Диффузная нейроэндокринная система (ДНЭС) развивается из стволовых клеток различных типов эпителиальных тканей. Небольшие скопления НЭК присутствуют практически во всех системах и органах, включая органы дыхания, ЖКТ, ПЖ, парафолликулярные клетки щитовидной железы (ЩЖ), мозговую ткань надпочечников, гипофиз и др. Такая широкая распространенность клеток ДНЭС в организме определяет многообразие локализации НЭО.

В настоящее время ДНЭС ассоциирована с понятием APUD-системы (amine precursor uptake and decarboxylation system – система поглощения и декарбоксилирования предшественников аминов). В данной аббревиатуре отражена специфическая способность НЭК поглощать и расщеплять моноамины (5-гидрокситриптофан и L-дигидроксифенилаланин), из которых путем декарбоксилирования синтезируются биоактивные амины (серотонин, гистамин, дофамин). Клетки APUD-системы также способны синтезировать широкий спектр пептидных гормонов [1].

ДНЭС выступает промежуточным звеном между нейрогенными и эндокринными механизмами, которые принимают участие в управлении практически всеми системами организма. НЭК участвуют в регулировании обмена углеводов и электролитов, сосудистого и мышечного тонуса, секреции и всасывания в ЖКТ, а также в дифференцировке и пролиферации различных типов клеток.

На сегодняшний день идентифицировано более 50 видов НЭК, синтезирующих гормонально-активные пептиды. Каждая клетка ДНЭС, как правило, секретирует один медиатор или гормон, хотя некоторые из них имеют способность к двойной секреции.

Клетки ДНЭС обладают общими биохимическими, цитохимическими и ультраструктурными признаками, которые отличают их от других клеток. Основной отличительный признак клеток ДНЭС – наличие в цитоплазме секреторных гранул, где хранятся пептидные гормоны и накапливаются биогенные амины, синтезируемые в цитозоле.

Эти клетки не имеют синапсов и аксонов и подразделяются на открытый и закрытый типы в зависимости от способа получения информации. Клетки открытого типа находятся в эпителии слизистых оболочек полых органов и контактируют с полостным содержимым посредством апикальных хеморецепторов. Клетки закрытого типа не сообщаются с внешней средой и получают информацию из внутренней среды организма. В ответ на эти сигналы клетки ДНЭС синтезируют биогенные амины и пептидные гормоны, оказывающие локальное и отдаленное воздействие.

Секреторный процесс в этих клетках подчиняется общебиологическому принципу функционирования всех желез внутренней секреции: поступление исходных продуктов в цитоплазму клетки, синтез гормонов, депонирование в виде секреторных гранул и их выделение. Таким образом, НЭК выполняют эндокринную, нейрокринную, нейроэндокринную и паракринную функции [2].

Большая часть известных НЭО происходит из НЭК ЖКТ и ПЖ. Эти новообразования объединены в гастроэнтеропанкреатическую эндокринную систему [3].

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ КЛЕТКИ ЖКТ

НЭК ЖКТ расположены в различных его отделах, включая желудок, двенадцатиперстную кишку (ДПК), тонкую и толстую кишки.

G-клетки преимущественно располагаются в антральном отделе желудка, в меньшем количестве встречаются в ДПК и незначительно – в проксимальном отделе тощей кишки и ПЖ. Эти клетки относятся к типу открытых и секретируют гастрин – гормон, увеличивающий секрецию соляной кислоты, пепсина, бикарбонатов и слизи, а также стимулирующий моторику желудка, кишечника и желчного пузыря. В норме регуляция секреции гастрина осуществляется за счет механизма отрицательной обратной связи, где избыток соляной кислоты ингибирует активность G-клеток. Основными стимуляторами секреции гастрина являются ацетилхолин и стресс, тогда как соматостатин, холецистокинин и секретин угнетают эту секрецию.

ECL-клетки, расположенные в основном в теле и дне желудка, составляют около 35% всех НЭК желудка человека и, как и G-клетки, вырабатывают гистамин.

S-клетки находятся в слизистой оболочке ДПК и в проксимальном отделе тонкой кишки, а также в меньшем количестве – в ее дистальном отделе. В данных клетках вырабатывается просекретин, который под действием соляной кислоты и желудочных ферментов превращается в секретин. Этот пептид усиливает секрецию воды, электролитов, бикарбонатов ПЖ в просвет ДПК, тем самым усиливая моторику ЖКТ, тормозит продукцию соляной кислоты.

I-клетки расположены в слизистом слое ДПК и проксимальном отделе тощей кишки, а также в островках Лангерганса ПЖ. Эти клетки производят холецистокинин (ХЦК), нейропептидный гормон, который в кишечнике стимулирует сокращение желчного пузыря и секрецию пищеварительных ферментов ПЖ. Кроме того, ХЦК регулирует поведенческие акты, такие как чувство сытости и аппетит, ослабляет чувство тревоги и страха. Стимулятором секреции I-клеток является пища, поступающая в тонкую кишку, ингибитором – соматостатин.

EC-клетки выделяют серотонин, мотилин, вещество Р. Они встречаются на протяжении всего ЖКТ. До 90% всего синтезируемого в теле человека серотонина образуется в этих клетках.

Субстанция Р – нейропептид, присутствует в ECL-клетках и нейронах ЖКТ (в пищеводе, толстой кишке, проксимальной части тощей кишки и ДПК). Стимулирует моторику ЖКТ, секрецию слюнных и панкреатических желез, оказывает сосудорасширяющее действие. Ингибирует секрецию желчи и соматостатина.

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ КЛЕТКИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

A-клетки преимущественно находятся в хвосте ПЖ и синтезируют глюкагон, который повышает уровень глюкозы, жирных кислот, а также глюкагоноподобный пептид-1 в крови. По ряду биохимических и физиологических характеристик они похожи с нервными клетками, например, содержат ацетилхолин. Секрецию глюкагона стимулируют гипогликемия и контринсулярные гормоны, а ингибируют соматостатин и серотонин.

В-клетки, составляющие большую часть панкреатических островков, синтезируют инсулин, основной функцией которого является регулирование углеводного обмена – снижение уровня глюкозы в крови. О принадлежности β-клеток к нейройроэндокринной системе свидетельствует синтез в них глутамат-декарбоксилазы, хромогранина А, фактора роста нервов и др. Секрецию инсулина стимулируют контринсулярные гормоны и холецистокинин, ингибирует соматостатин.

Д-клетки составляют около 5-10% островков Лангерганса. Они локализованы также в желудке и ДПК. В этих клетках, как и в гипоталамусе, вырабатывается соматостатин, который подавляет секрецию инсулина, глюкагона, серотонина, а также выработку соматотропного гормона гипофиза. Соматостатин влияет на пролиферацию НЭК через взаимодействие со связанными с G-белком рецепторами соматостатина [4].

Д1-клетки ПЖ секретируют вазоактивный интестинальный пептид (ВИП). Этот нейромедиатор угнетает желудочную секрецию, стимулирует выделение бикарбоната и независимое от желчных кислот желчеотделение, расслабляет гладкие мышцы, ускоряет кровоток в стенке кишечника, угнетает секрецию соляной кислоты париетальными клетками слизистой оболочки желудка, активирует продукцию пепсина, обладает иммуномодулирующим действием.

PP-клетки составляют около 3-5% пула островковых клеток и секретируют панкреатический полипептид (ПП), который стимулирует выработку желудочного сока, сокращение желудка и является антагонистом ХЦК. Ингибитором активности PP-клеток является соматостатин.

Поиск других гастроэнтеропанкреатических НЭК и синтезируемых ими гормонов в настоящее время продолжается.

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ

Этиология и патогенез НЭО

Согласно мутационной теории причиной образования опухоли является повреждение генетического аппарата клетки (точечные мутации, хромосомные аберрации и т. п.). Повреждение специфических участков ДНК приводит к нарушению механизмов контроля над пролиферацией и дифференцировкой клеток, формируя опухоли.

Исследования показывают, что высокодифференцированные НЭО имеют специфичные для различных органов генетические нарушения, например, мутации генов MEN1, DAXX, ATRX, TSC, NF1 при НЭО ПЖ. Низкодифференцированные НЭО, напротив, демонстрируют мутации, общие с неэндокринными карциномами того же органа, в сочетании с характерными для любой локализации мутациями гена ТР53 или RВ [5].

Патогенез клинических проявлений функционально активных панкреатических НЭО обусловлен действием секретируемых ими биоаминов и гормонов. Эти опухоли обладают способностью секретировать одновременно несколько гормонов, однако клиническая картина определяется доминирующим гормоном.

Так, НЭО, происходящие из передней и средней кишки, секретируют преимущественно 5-гидрокситриптофан, предшественник серотонина, избыток которого приводит к усилению моторики кишечника и развитию диареи.

Синтез опухолями калликреина ассоциирован с развитием приливов. Данный фермент стимулирует высвобождение брадикинина в плазму крови, который вызывает вазодилатацию, тахикардию, гипотензию и отек. Некоторые НЭО выделяют гистамин, что вызывает покраснение кожи пациентов. Секреция НЭО субстанции Р также объясняет клиническую картину приливов [6, 7].

Эктопические НЭО, синтезирующие адренокортикотропный гормон (АКТГ), или кортикотропин, кортикотропин-рилизинг-гормон и соматотропин-рилизинг-гормон, могут приводить к развитию эндогенного гиперкортицизма и акромегалии.

Опухоли тонкой кишки предположительно возникают на фоне гиперплазии серотонин-продуцирующих клеток, а опухоли аппендикса – из субэпителиальных клеток подслизистого слоя и собственной пластинки слизистой оболочки [8].

НЭО ободочной кишки образуются из серотонин-продуцирующих клеток эпителия, а опухоли прямой кишки – из клеток, содержащих глицентин и глюкагоноподобные пептиды.

Большинство НЭО экспрессируют рецепторы соматостатина, преимущественно SSTR2, что используется при их диагностике методом позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с ⁶⁸Ga-DOTATOC и ⁸Ga-DOTATATE- радиофармпрепаратами и при лечении аналогами соматостатина.

Характерным ультраструктурным признаком клеток НЭО является наличие множества секреторных гранул разного размера, количество которых может варьировать в зависимости от функциональной активности опухоли [9]. Функционально неактивные опухоли также могут секретировать хромогранин А и ПП, что подтверждает их принадлежность к НЭО.

В настоящее время описано около 19 типов таких опухолей и более 40 продуктов их секреции. Изучение роли простагландинов и различных полипептидных гормонов, продуцируемых клетками паракринной системы, продолжается [10].

Классификация и характеристика НЭО ЖКТ

По эмбриогенезу НЭО классифицируются по отделам первичной кишки (Williams и Sandler, 1963):

• НЭО передней кишки – пищевод, желудок, ПЖ, ДПК;
• НЭО средней кишки – тонкая, слепая, восходящая ободочная кишка, аппендикс;
• НЭО задней кишки – нисходящая ободочная и прямая кишка.

Морфологическое строение НЭО зависит от локализации новообразования. Так, опухоли тонкой и ободочной кишки, а также червеобразного отростка имеют узловую форму и располагаются в слизистой или подслизистом слое. Поверхность опухоли может изъязвляться, также возможна обтурация просвета кишечника данным новообразованием [11]. НЭО желудка и прямой кишки чаще всего выглядят как полипы. Эти опухоли не имеют капсулы и характеризуются способностью к инфильтративному росту.

Более актуальной на сегодняшний день является классификация НЭО, утвержденная Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 2019 г., согласно которой все НЭО подразделяются на три группы:

• высокодифференцированные с низким потенциалом злокачественности (G1);
• высокодифференцированные с доброкачественным течением или неопределенной степенью злокачественности (G2);
• низкодифференцированные с высоким потенциалом злокачественности (G3).

Приведенная классификация основывается на иммуногистохимических данных, генных мутациях и индексе Ki-67 – маркере пролиферативной активности опухолевых клеток.

В группе высокодифференцированных опухолей выделяют G1 (Ki-67 менее 2%) и G2 (Ki-67 более 3-20%). Для G3 НЭО наиболее характерны мутации в генах ATRX, MEN1, DAX, для G3 NEC – P53, RB1, BCL-2 [11].

По особенностям происхождения и клинической симптоматике выделяют карциноидные опухоли – гормонально-неактивные (90%) и с клинической картиной карциноидного синдрома (10%).

По функциональной активности гастроэнтеропанкреатические опухоли, имеющие наибольшее клиническое значение, классифицируются на карциноид, инсулиному, соматостатиному, глюкагоному, гастриному, ВИПому, АКТГ-эктопированный синдром. Все эти опухоли, кроме инсулином, чаще всего являются злокачественными [12].

Карциноидные опухоли в 39% случаев развиваются в тонком кишечнике (87% из них в подвздошной кишке), из которых 66% метастазируют. Второе место по распространенности занимают опухоли аппендикса (26%), далее опухоли прямой кишки (15%), толстого кишечника (5-7%), желудка (2-4%) и ПЖ (2-3%) [13].

Клиническая картина НЭО

Карциноидные опухоли кишечника до метастазирования в печень обычно протекают бессимптомно и могут маскироваться под другие заболевания. Синтезируемые ими биогенные амины разрушаются в портальной системе печени. Функционирующие опухоли НЭО ЖКТ и ПЖ отличаются агрессивным течением и склонностью к быстрому метастазированию, так как их секрет поступает напрямую в системный кровоток через печеночные вены.

Клиническая картина НЭО включает в себя общие симптомы злокачественного процесса (снижение массы тела, слабость, отсутствие аппетита, боли) и специфические проявления, связанные с локализацией опухоли (кровь в кале, мелена, тошнота, рвота, механическая желтуха, кишечная непроходимость).

Начальные клинические проявления неотличимы от других новообразований и бывают случайной находкой при обследовании по другим причинам [14]. В связи с разнообразием и неспецифичностью клинических симптомов НЭО может длительно маскироваться под другие заболевания, что затрудняет постановку диагноза.

Карциноидный синдром

Карциноид – редкая медленно растущая гормонально-активная опухоль, зачастую диагностируемая случайно при эндоскопических исследованиях ЖКТ в связи с жалобами на боли в животе и запоры. Внешне данная опухоль похожа на доброкачественное новообразование, однако карциноид – потенциально злокачественная неоплазия, чаще поражающая желудок и кишечник, реже – ПЖ, желчный пузырь.

Выраженность карциноидного синдрома зависит от массы опухоли, ее распространенности, наличия метастазов. Избыточная секреция серотонина вызывает спазмы гладкой мускулатуры, что приводит к болям в животе, диарее, кишечным кровотечениям и другим серьезным симптомам, включая сердечно-сосудистые осложнения и бронхообструкцию.

Для клинической картины этого синдрома типичны приливы, обусловленные выработкой гистамина и брадикинина, вызывающих приступообразную гиперемию из-за сосудорасширяющего эффекта [6]. Пациенты жалуются на головокружение, ощущение жара, жжения, онемение, покраснение кожи.

Выделяют четыре типа приливов:

Эритематозные чаще наблюдаются в дебюте заболевания у 20-70% пациентов с НЭО. Приступы длятся до 5 минут, вовлекают кожу лица, шеи, верхней части туловища. Пациенты ощущают тепло, учащение сердцебиения, покраснение склер и слезотечение.

Фиолетовые бывают более длительными с возможным появлением телеангиэктазий. Развиваются на более поздних этапах опухолевого процесса.

Ярко-красные типичны для ECLом, развивающихся из энтерохромаффиноподобных (ECL) клеток, для них характерна очаговость процесса.

Длительные могут сохраняться несколько часов и даже дней, сопровождаются потоотделением, отеком лица, артериальной гипертензией. Вовлекается все тело [8].

В тяжелых случаях, опасных для жизни, возможны гипертермия, нерегулярное сердцебиение, бронхопазм, судороги и потеря сознания. При длительно текущем карциноидном синдроме отмечаются сонливость, слабость мышц, быстрая утомляемость, жажда [15].

Вышеуказанные приступы провоцируются употреблением алкоголя, пряной, жирной и острой пищи, физической нагрузкой и стрессом. Реже они развиваются спонтанно, без всяких видимых причин.

Карциноидный синдром возникает далеко не у всех больных с карциноидными опухолями. При опухолях тонкой и толстой кишок данный синдром обычно развивается только после появления метастазов в печени.

Диагноз подтверждается высоким уровнем серотонина, его предшественников (триптофан) в крови и таких метаболитов, как 5-гидроксииндолуксусная кислота (5-ГИУК) в суточной моче (> 9-25 мг), хромогранин A и гистамин в крови.

Грозным осложнением карциноидного синдрома является карциноидный криз. Он может возникнуть спонтанно или провоцироваться такими факторами, как стресс, анестезия, биопсия опухоли. Карциноидный криз является неотложным жизнеугрожающим состоянием [8]. Лечение карциноида состоит в радикальном удалении первичной опухоли и, если возможно, метастазов в печени, а также пораженных лимфоузлов. Если же метастазы удалить невозможно, применяют октреотид.

Инсулинома

Эта редкая инсулин-продуцирующая опухоль встречается у пацентов независимо от пола и возраста. Клинически проявляется недиабетической гипогликемией. Практически всегда происходит из β-клеток островков ПЖ. Однако встречаются инсулиномы, возникшие из ECL-клеток кишечника. Крайне редко регистрируются внепанкреатические инсулинпродуцирующие опухоли с локализацией в стенке желудка, ДПК и толстой кишки, желчного пузыря, воротах селезенки, ЩЖ и надпочечниках.

Большинство инсулином – доброкачественные опухоли размером менее 2 см. Около 85% инсулином являются одиночными, 5-10% – множественными, 4-10% сочетаются с синдромом множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН-1) [16].

Клинически для инсулиномы характерны приступы гипогликемии, связанные с выбросом инсулина, независимым от уровня глюкозы в крови. Симптомы гипогликемии обусловлены двумя синдромами:

• нейрогликопеническим, проявляющимся слабостью, усталостью, снижением внимания, головокружением, зрительными и вербальными судорогами, поведенческими нарушениями, потерей сознания, комой;
• вегетативным с адренергическими и холинергическими симптомами. К первым относятся сердцебиение, тремор, бледность, нервозность, тревожность, ночные кошмары, ко вторым – повышенная потливость, чувство голода и парестезии.

Наиболее типичными проявлениями инсулином являются нарушения функции центральный нервной системы (ЦНС) при физической нагрузке или голодании. Часто такие пациенты наблюдаются у неврологов или психиатров. Приступы гипогликемии чаще развиваются утром. Пациенты сами замечают улучшение состояния при перекусах, которые купируют гипогликемию. Длительная и глубокая гипогликемическая кома может вызвать отек и набухание головного мозга с последующим необратимым повреждением ЦНС.

Биомакерами инсулиномы являются инсулин, С-пептид, уровень гликемии натощак, глюкагон, ПП, хромогранин A в крови. После лабораторной диагностики проводят топическую диагностику инсулиномы, что бывает затруднительно, поскольку опухоль небольших размеров. Достаточно информативным методом является компьютерная томография (КТ) с контрастированием.

Основным методом лечения инсулином является хирургический. При невозможности оперативного вмешательства показана симптоматическая терапия с частым приемом углеводов. В ряде случаев эффективно применение диазоксида и октреотида [12].

Гастринома

Гастринома представляет собой НЭО, характеризирующуюся секрецией гастрина с гиперпродукцией соляной кислоты, вызывающей тяжелую язвенную болезнь и диарею – синдром Золлингера – Эллисона (СЗЭ). Диагностируется в возрасте от 20 до 50 лет, чаще у мужчин.

В 60-80% случаев гастриномы локализуются в стенке ДПК, в 10-40% – в ПЖ, реже встречаются в желудке, печени, почках, тонкой кишке, селезенке, желчных путях. Большинство гастрином являются спорадическими, в 20-30% случаев ассоциированы с синдромом МЭН-1 [8].

Избыточное выделение соляной кислоты проявляется болевым синдромом в эпигастральной области и за грудиной, изжогой, тошнотой, рвотой на высоте боли.

Стеаторея часто сопутствует СЗЭ. В 10-30% может быть первым и единственным симптомом гастриномы. Язвы чаще всего локализуются в верхнем отделе ДПК, резистентны к противоязвенной терапии, склонны к повторным кровотечениям и перфорациям, а также к формированию пилородуоденального стеноза.

Диагностика гастрином представляет определенные трудности в связи с антисекреторной противоязвенной терапией, которая маскирует симптомы заболевания. Несвоевременность диагностики объясняется тем, что на первый план выходят симптомы вторичного поражения ПЖ: опоясывающие боли, стеаторея, тошнота и рвота, жидкий стул, метеоризм, похудение [17].

Лабораторная диагностика основана на определении уровня гастрина в сыворотке крови в сочетании с pH-метрией, проведении провокационных тестов (с внутривенным введением кальция или синтетического секретина). При СЗЭ уровень гастрина обычно превышает 200 пг/мл. Диагностически значимым считается уровень базального гастрина более 1000 пг/мл. При более низком уровне проводят стимуляцию секретином: повышение гастрина в ответ на стимуляцию более чем на 200 пг/мл с высокой долей вероятности указывает на СЗЭ.

Затруднена дифференциальная диагностика гастриномы с язвенной болезнью желудка или ДПК, а также с гастродуоденитом, ассоциированным с инфицированием H. рylori, когда также наблюдается значительная гиперсекреция гастрина. Поэтому симптомокомплекс, вызванный гастриномой из G-клеток, нередко называют псевдосиндромом Золлингера – Эллисона. Важно отметить, что у всех больных с СЗЭ целесо-образно проводить скрининговое обследование для выявления синдрома МЭН-1.

Высокочувствительным методом диагностики гастрином считается метод молекулярной визулизации рецепторов к соматостатину с октреотидом и ПЭТ-КТ с ⁶⁸Ga-DOTA и ⁸Ga-DOTA.

Визуализация гастрином ПЖ возможна с помощью эндоскопического ультразвукового исследования, или эндосонографии (ЭСГ), чувствительность которой достигает 85-100%, однако при дуоденальной гастриноме чувствительность данного метода менее 50%. Отсутствие опухоли в ПЖ при ЭСГ у пациентов с СЗЭ дает основание предполагать ее первичное расположение в ДПК.

Функционирующие гастриномы ПЖ имеют высокую степень злокачественности и метастазируют в печень чаще (20-35%), чем локализованные в ДПК (до 10%).

Биомаркеры гастриномы – базальный и стимулированный уровень гастрина, инсулин, глюкагон, ПП, базальная и стимулированная кислотность желудочного сока.

Поскольку гастриномы из G-клеток растут медленно и далеко не всегда метастазируют, рекомендуется начинать лечение с медикаментозного (антисекреторная терапия ингибиторами протонной помпы, блокаторами H2-гистаминовых рецепторов, синтетическими аналогами соматостатина, способными к подавлению секрецию соляной кислоты и противоопухолевому эффекту). При неэффективности биотерапии аналогами соматостатина показаны курсы химиотерапии (ХТ) со cтрептозотоцином (в настоящее время не зарегистрирован в Государственном реестре лекарственных средств), 5-фтор-урацилом или доксорубицином. В большинстве случаев медикаментозного лечения бывает достаточно. Решение о показаниях к операции зависит от оценки риска метастазирования. Оперативное лечение может быть показано наряду с неэффективностью консервативной терапии при размерах опухоли более 2 см, что является фактором риска развития метастазов [18].

Хирургическое вмешательство является единственным радикальным методом при спорадических солитарных гастриномах, позволившим повысить до 50% частоту излечения от СЗЭ, предупредить развитие метастазов в печени, увеличить продолжительность жизни.

Глюкагонома

Глюкагонома – опухоль из α-клеток ПЖ. Первичная опухоль крупная, изолированная, одиночная, медленно растущая. К моменту установления диагноза у большинства больных выявляются метастазы. Глюкагонома встречается у пациентов с МЭН-1 [19].

Основные клинические симптомы – дерматит, некролитическая миграционная эритема, сахарный диабет (СД), анемия. Реже встречаются глоссит, истончение волос, дистрофия ногтей, жидкий стул. Дерматит, сопровождающий данное новообразование, протекает циклически. На коже появляются эритема и сыпь в виде папул с запавшим центром и четко ограниченным краем, которые превращаются в везикулы с образованием корочек и чешуек. Полиморфизм кожных элементов, находящихся на разных стадиях развития, придает коже пестрый вид. Чаще сыпь локализуется в низу живота, паховой области, на бедрах. У большинства пациентов дерматит резистентен к проводимой терапии, включая глюкокортикоиды. Некролитическая мигрирующая эритема может служить диагностическим маркером опухоли [20].

Гипергликемия у таких пациентов связана с контринсулярным действием глюкагона. В некоторых случаях отмечается компенсаторная инсулинемия. Около 25% пациентов нуждаются в инсулине. Кетонемия встречается редко. Гипоаминоацидемия наблюдается часто, что, возможно, обусловлено усиленным глюконеогенезом в печени в результате избыточной секреции глюкагона.

Биомаркеры глюкагономы – хромогранин A, глюкагон, инсулин, ПП, аминоацидемия.

ВИПома

ВИПома (синдром Вернера – Моррисона) возникает из D1-клеток ПЖ, выделяющих ВИП. Эти злокачественные опухоли локализуются в теле и хвосте ПЖ и гораздо реже – в слизистой кишечника. Секретируют ВИП. Выявляются случайно или на поздних стадиях после метастазирования в печень с картиной болевого синдрома и обструкции желчевыводящих путей (у 60% больных к моменту выявления опухоли имеются метастазы). Подавляющее число ВИПом ассоциировано с синдромом МЭН-1.

Характерная особенность клинической картины ВИПомы – изнуряющий стул (панкреатическая холера). Диарея возникает в результате высокой секреции натрия и воды в просвет кишечника, вызванной избытком ВИП.

Заболевание сопровождается выраженной жаждой, обезвоживанием, снижением артериального давления, слабостью, мышечными судорогами. У некоторых пациентов наблюдается гипергликемия, вызванная усилением гликогенолиза в печени. У 20% пациентов бывают приливы, у 30% – гиперкальциемия, метаболический ацидоз, ахлоргидрия [21].

Лабораторная диагностика основана на выявлении гиперпродукции хромогранина A, ВИП, глюкагона, соматостатина, ПП, снижения кислотности желудочного сока, электролитных нарушений. Тактика ведения пациентов такая же, как и при других НЭО. Прогноз чаще неблагоприятный.

Соматостатинома

Соматостатинома – редкая (один случай на 40 млн человек), медленно растущая злокачественная опухоль, секретирующая соматостатин. Происходит из D-клеток ПЖ и энтерохромаффинных клеток тонкой кишки. Опухолевая трансформация тканей сопровождается резким увеличением числа соматостатиновых рецепторов. В 87% случаев они присутствуют как в первичной опухоли, так и в метастазах, что позволяет эффективно выявлять данные виды опухоли при помощи соматостатин-рецепторной сцинтиграфии. Соматостатинома диагностируетс�� поздно, имеет большие размеры [22]. Встречается при болезни Гиппеля – Линдау, нейрофиброматозе 1-го типа, реже при синдромах МЭН-1 и МЭН-2а.

Болезнь связана с чрезмерной секрецией соматостатина и масс-эффектом. Клиника характеризуется нарушением толерантности к глюкозе или развитием СД, холелитиазом, ахлоргидрией, диареей, стеатореей, анемией, потерей массы тела. В 80% случаев заболевания выявляются метастазы в печени [23].

Лабораторная диагностика включает исследование хромогранина A, ПП, соматостатина в крови, кислотности желудочного сока. Топическая диагностика аналогична другим НЭО [24]. Лечение заключается в хирургической резекции опухоли. При неоперабельности возможна ХТ, а также назначение аналогов соматостатина.

АКТГ-секретирующие опухоли (АКТГома)

АКТГ-эктопированный синдром является одним из вариантов эндогенного гиперкортицизма. АКТГ-секретирующие опухоли разнообразны по локализации, морфологическому строению и степени злокачественности. В подавляющем большинстве случаев источником эктопической продукции АКТГ являются опухоли бронхов, легких, ПЖ. Более редкой локализацией являются ЩЖ (медуллярный рак), надпочечники (феохромоцитома) и органы ЖКТ.

Гиперпродукция АКТГ приводит к избыточной выработке кортикостероидов, обусловливающих клинические симптомы заболевания: артериальную гипертензию, кушингоидное ожирение, мышечную слабость, трофические изменения кожи, кардиомиопатию, нарушение углеводного обмена, вторичный иммунодефицит, гипогонадизм, системный остеопороз, нефролитиаз со вторичным пиелонефритом, энцефалопатию, эмоционально-психические расстройства.

При подозрении на гиперкортицизм для подтверждения диагноза необходимы верификация эндогенного гиперкортицизма, дифференциальная диагностика между АКТГ-независимыми и АКТГ-зависимыми вариантами гиперкортицизма и между гипофизарной и эктопической секрецией АКТГ.

Оптимальное лечение заключается в удалении АКТГ-секретирующей опухоли [25]. При невозможности хирургического вмешательства применяют ингибиторы стероидогенеза. При скрытых АКТГ-эктопированных опухолях и неконтролируемом течении заболевания показана двусторонняя адреналэктомия.

Как уже говорилось выше, НЭО могут быть ассоциированы с наследственными синдромами МЭН-1 и МЭН-2, синдромом Мак-Кьюна – Олбрайта – Брайцева (МОБ), болезнью Гиппе-ля – Линдау (БГЛ), Карни-комплексом, нейрофиброматозом 1-го типа (НФ-1). Все эти синдромы имеют аутосомно-доминантный тип наследования.

МЭН-1

МЭН-1 (синдром Вермера) характеризуется наличием опухолей паращитовидных желез, гипофиза и ПЖ. Реже возникают НЭО ЖКТ, тимуса, легких, ЩЖ, надпочечников. Заболевание связано с мутацией в гене менина, который расположен на длинном плече 11-й хромосомы (11q13). Менин является классическим опухолевым супрессором, регулирующим клеточный цикл и транскрипцию. Частота МЭН-1 составляет 1-9 случаев на 100 тыс. населения [26].

Описано множество различных комбинаций эндокринных и метаболических нарушений в рамках данного синдрома. Чаще развиваются опухоли паращитовидных желез (90% случаев), дуоденопанкреатической области (30-70%), аденогипофиза (30-40%). Большинство новообразований в рамках МЭН-1 являются доброкачественными, а их клиническая картина обусловлена гормональной гиперсекрецией или проявлением масс-эффекта. Однако при МЭН-1 остается высокий риск злокачественной прогрессии этих опухолей. В детском возрасте часто выявляются гормонально-неактивные микроаденомы гипофиза [26, 27].

Первичный гиперпаратиреоз зачастую становится первым проявлением МЭН-1. Для него характерен более молодой возраст манифестации (20-25 лет). Поражаются либо три, либо все четыре паращитовидные железы. Из-за нарушения кальциевого обмена больные испытывают постоянное чувство жажды, развиваются полидипсия, полиурия, мочекаменная болезнь или нефрокальциноз, а впоследствии почечная недостаточность. Островково-клеточные новообразования ПЖ, входящие в синдром МЭН-1, – это чаще всего гастринома и инсулинома (до 60% случаев), реже встречаются глюкагонома, соматостатинома, опухоли из РР-клеток, а также случайно обнаруженные опухоли без функциональной активности [28].

Надежным методом ранней диагностики МЭН-1 остается генетическое исследование. В семьях с выявленными мутациями гена менина необходим генетический скрининг детей.

МЭН-2

МЭН-2 объединяет группу патологических состояний, для которых характерно наличие новообразования или гиперпластического процесса из клеток нейроэктодермы, поражающего два и более органов эндокринной системы.

Этот синдром является аутосомно-доминантным заболеванием с высоким риском развития НЭО, сопровождающихся возникновением и накоплением в семьях медуллярного рака ЩЖ (МРЩЖ), феохромоцитомы и гиперплазии паращитовидных желез. Встречается чаще у молодых людей и в детском возрасте. Несмотря на то, что механизм развития синдрома до конца не изучен, он напрямую связан с развитием дефектов в протоонкогене RET.

МЭН-2 подразделяют на две основные формы: МЭН-2а (синдром Сиппла) и МЭН-2б (синдром Горлина). Сочетание МРЩЖ, феохромоцитомы и поражения паращитовидных желез относят к МЭН-2а. При синдроме МЭН-2б наряду с феохромоцитомой и МРЩЖ диагностируют множественные ганглионейромы слизистой оболочки ЖКТ. Синдром МЭН-2б составляет около 5% от всех случаев. Он характеризуется ранней манифестацией и агрессивным течением МРЩЖ.

Приблизительно 75% пациентов имеют марфаноподобный фенотип, страдают кифосколиозом или лордозом. У части больных отмечаются гипермобильность суставов и уменьшение слоя подкожно-жировой клетчатки. В раннем детском возрасте обращают на себя внимание выступающие губы, подслизистые узелки на пограничной линии губ [29]. У 40% пациентов с синдромом МЭН-2б при плановом обследовании диагностируется диффузный ганглионейроматоз ЖКТ, ассоциированный с развитием таких симптомов, как мегаколон и диарея [30].

БГЛ

БГЛ – заболевание с доминантным типом наследования, причиной развития которого является мутация гена-супрессора опухолевого роста VLV, локализующегося на коротком плече 3-й хромосомы (3p25.3). В 20% случаев мутации возникают de novo. Патогенез заключается в патологической продукции белка Гиппелля – Линдау или полном ее отсутствии. Это нарушает регуляцию деления клеток и процесс их регенерации. Основная функция этого белка – контроль ангиогенеза путем регулирования деградации факторов, индуцируемых гипоксией. Частота встречаемости в популяции – один случай на 36 тысяч человек, средний возраст заболеваемости – 26 лет; самому молодому из известных пациентов было 5 лет [31].

Заболевание характеризуется развитием множественных новообразований и кист в различных органах и системах: гемангиобластомы в сетчатке и ЦНС, феохромоцитомы (у 10-20%), почечно-клеточной карциномы, кист ПЖ, яичек и почек, панкреатических НЭО, цистоаденом мочеполовой системы, опухолей эндолимфатического мешка и параганглиомы.

Наиболее распространенным признаком является ретинальный ангиоматоз, который сопровождает до 75% случаев заболевания, зачастую выступая его диагностическим маркером. В детском возрасте БГЛ отличается появлением неврологической симптоматики на фоне уже существующих зрительных расстройств [32]. Исключать БГЛ следует в каждом случае выявления ангиоматоза сетчатки в ходе офтальмоскопии, особенно при наличии отягощенного семейного анамнеза.

Синдром МОБ

Синдром МОБ – редкое врожденное заболевание, характеризующееся полиоссальной фиброзной дисплазией костей, кофейной пигментацией кожи, преждевременным половым развитием (ППР) и другими проявлениями эндокринопатий.

Генетический дефект обусловлен мутацией в гене GNAS1, кодирующем α-субъединицу G-белка, который служит мессенджером в превращении цАМФ. GNAS1 находится на длинном плече 20-й хромосомы (20ql3.2.). Молекулярные изменения в белке приводят к пролиферации эндокринных клеток и их повышенному функционированию. Мутация GNAS1 была выявлена у больных с внутрипротоковым папиллярным муцинозным новообразованием ПЖ. Предполагают, что данная мутация происходит на ранних стадиях эмбриогенеза. В результате образуются клоны клеток, несущие мутантные белки [33].

Фиброзная дисплазия, приводящая к переломам, деформациям, системным болям в костях, является наиболее тяжелым проявлением этой болезни. Поражение начинается с тазовых и бедренных костей. В костной ткани мутантный G-белок нарушает дифференцировку остеобластов.

ППР больше характерно для девочек. Как правило, первым проявлением являются маточные кровотечения. Они обнаруживаются задолго до наступления телархе и адренархе. Причина истинного ППР заключается в том, что мутантный белок активирует аденилатциклазу в рецепторах лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в клетках яичников, тем самым стимулируя секрецию эстрогенов в отсутствие гонадотропных гормонов [34].

У некоторых пациентов встречается сочетание соматотропиномы с гиперпролактинемией. Гиперкортицизм встречается в неонатальный период вследствие первичной пигментной мелкоузелковой дисплазии или аденомы надпочечников плода. Этиотропного лечения в настоящее время нет.

НФ-1

НФ-1 представляет собой гетерогенную группу наследственных синдромов, приводящих к развитию опухолей центральной и периферической нервной системы. На сегодняшний день наиболее распространенной формой нейрофиброматоза является болезнь 1-го типа (НФ-1), известная как болезнь Реклингхаузена, или периферический НФ. Частота встречаемости НФ-1 составляет приблизительно 1:2500-3000.

Причиной заболевания является мутация гена НФ-1 с образованием нейрофибром периферических нервов. Этот ген кодирует синтез белка нейрофибромина. Из-за повреждения гена в 17-й хромосоме половина этого синтезируемого белка становится дефектной, что ведет к повышенной пролиферации клетки. Если аллельный ген в парной хромосоме не подвергся мутации и синтез белка не прекращается, то усиливается рост доброкачественных образований. Если повреждается и аллельный ген нейрофибромина, развивается злокачественная опухоль. Примерно у 50% пациентов мутации появляются de novo [35].

НФ-1 клинически многообразен. Самым ранним признаком, позволяющим заподозрить заболевание, является наличие у ребенка более пяти молочно-кофейных пигментных пятен диаметром от 0,5 до 15 мм и больше. Обычно они расположены на туловище и шее, но могут быть на лице и конечностях.

Нейрофибромы диагностируется примерно у 60% пациентов. Они могут появляться как на коже, так и во внутренних органах. Кожные формы бывают в форме узелков или бляшек, чаще развиваются в позднем детстве, их частота нарастает в зрелом возрасте. Внутриорганные нейрофибромы могут возникать по всему телу, в том числе периорбитально, в забрюшинном пространстве, на протяжении ЖКТ, в средостении.

Патогномоничным для внутренних нейрофибром при НФ-1 является гроздевидный рост. Переплетенные нейрофибромы часто развиваются в детстве и быстро растут, оказывая интенсивное давление на прилегающие ткани. В отличие от кожной формы, гроздевидная нейрофиброма имеет повышенный риск трансформации в злокачественную опухоль оболочки периферического нерва [36]. Пациенты с НФ-1 также имеют предрасположенность к злокачественными опухолями вне нервной системы, например, к развитию миелоидного лейкоза и рака молочной железы.

Карни-комплекс

Карни-комплекс (синдром Карнея) – редкий наследственный аутосомно-доминантный синдром, характеризирующийся наличием лентигиноза кожи, миксом сердца, кожи, молочных желез и эндокринными опухолями.

У 70% пациентов выявлена гетерозиготная мутация в гене PRKAR1A, который располагается на 17-й хромосоме (17q22-24.5). Это ген-супрессор опухоли, который кодирует протеинкиназу А. Мутация может возникнуть de novo у 20% пациентов. В ряде случаев обнаружены мутации гена

CNC2 в локусе 2p16, отвечающем за поддержание стабильности генома клеток. Изменение этого гена активизирует клеточную пролиферацию и дифференцировку, лежащую в основе канцерогенеза [37].

К классическим проявлениям Карни-комплекса можно отнести пятнистую пигментацию на лице, конъюнктивах, груди и плечах, кайме губ, тыльной поверхности кистей и стоп. На коже могут выявляться голубые невусы, подкожные нейрофибромы.

Кожные миксомы чаще всего развиваются на веках и в наружном ухе, хотя могут поражать любую часть кожи. Это, как правило, мелкие темно-розовые опалесцирующие папулы обычно не более 1 см в размере. Миксомы сердца преимущественно возникают в возрасте 20-30 лет.

Псаммозные меланотические шванномы выявляются у 8-10% пациентов, чаще всего локализованы в спинномозговых ганглиях или ЖКТ. Нейроэндокринные гастроэнтеропанкреатические опухоли обычно манифестируют в детском возрасте.

Среди поражений эндокринной системы Карни-комплекса чаще выявляется АКТГ-независимый синдром Кушинга, обусловленный первичной микроузелковой гиперплазией коркового слоя обоих надпочечников. У молодых людей встречаются крупноклеточные кальцифицированные опухоли клеток Сертоли. Клиническая картина характеризуется гинекомастией, обусловленной избыточной ароматазной активностью.

Карни-комплекс также может включать в себя аденомы гипофиза (пролактиномы и соматотропиномы) и паращитовидных желез, узловые образования ЩЖ, протоковую аденому молочных желез.

Генетический скрининг рекомендуется при наличии отягощенного семейного анамнеза. При подтверждении генетических аномалий проводят лабораторную и инструментальную диагностику, что позволяет диагностировать заболевание на ранней стадии и предотвратить возникновение жизнеугрожающих последствий [38].

ДИАГНОСТИКА

Диагноз НЭО ЖКТ и ПЖ основывается на данных осмотра, результата инструментальных методов обследования и патоморфологическом заключении. Универсальным маркером при всех типах НЭО является исследование хромогранина A в сыворотке крови, панкреатический полипептид в плазме крови информативен при НЭО ПЖ. Специфические маркеры определяются по показаниям в зависимости от предполага-емой локализации и гормональной активности.

Для выявления источника гиперпродукции гормонов, что часто представляет трудности из-за небольших размеров опухоли и множественности поражения, используют КТ и магнитно-резонансную томографию внутренних органов, сцинтиграфию, рентгенографию, гастроскопию, колоноскопию [39].

Для установления морфологического диагноза НЭО проводится исследование биопсийного материала по индексу пролиферации Ki-67, чтобы оценить секреторные свойства опухоли и степень ее дифференцировки. С помощью иммуногистохимических (ИГХ) исследований карциноидных опухолей выявляют различные полипептидные гормоны.

НЭО (инсулома, глюкагонома, гастринома, соматостатинома) могут экспрессировать рецепторы соматостатина (SSTR2), что используется в их диагностике методом ПЭТ-КТ с

⁶⁸Ga-DOTATOC и ⁸Ga-DOTATATE для оценки рецепторного статуса и уточнения распространенности процесса [4]. В основе данного метода лежит связывание соматостатиновых рецепторов опухоли с препаратами-аналогами соматостатина с радиоактивной меткой. Метод обладает высокой чувствительностью (до 90%).

При наличии метастазов высокодифференцированных НЭО для поиска первичного очага используют определение антител к TTF-1 (thyroid transcription factor 1 – тиреоидный транскрипционный фактор 1) и CDX-2 (сaudal type homeobox transcription factor 2 – транскрипционный фактор гомеобокса каудального типа 2) [40]. Гормонально-неактивные опухоли могут клинически проявляться симптомами сдавления соседних анатомических структур.

Для подтверждения эпителиальной природы опухоли используют ИГХ-методы выявления кератинов в сложных диагностических случаях для верификации диагноза низкодифференцированных НЭО. Ассоциация НЭО с наследственными синдромами свидетельствует о важной роли генетических исследований в их диагностическом поиске.

ЛЕЧЕНИЕ НЭО ЖКТ И ПЖ

Лечение НЭО ЖКТ и ПЖ требует комплексного подхода для достижения регресса клинической симптоматики, нормализации продукции гормонов, удаления опухоли и ее метастазов, улучшения качества жизни больного и увеличения выживаемости.

Радикальное удаление локализованных нейроэндокринных гастроэнтеропанкреатических опухолей является основным методом лечения, так как блокирует рост опухоли и выполняется с соблюдением основных принципов онкологических операций – радикализма, абластики и лимфодиссекции. Оперативное лечение демонстрирует 5-летнюю выживаемость 80-100% в резектабельных случаях.

Однако у большинства пациентов опухолевый процесс обнаруживается на распространенной стадии. Если в опухолевых клетках выявляются соматостатиновые рецепторы, применяют аналоги соматостатина (октреотид), подавляющие секрецию гормонально-активных пептидов и обладающие выраженным антипролиферативным действием. ХТ является основным методом лечения злокачественных низкодифференцированных НЭО ЖКТ и ПЖ.

Применять цитостатики у больных с высокодифферинцированными опухолями не принято за исключением случаев быстрого прогрессирования новообразования с неблагоприятным прогнозом. Лучевая терапия возможна при НЭО любой степени дифференцировки [14, 41].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последние годы наблюдается рост частоты выявления гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей. Они характеризуются медленным бессимптомным течением, нередко связаны с наследственными синдромами. Все это значительно затрудняет их своевременную диагностику.

Лечение гастроэнтеропанкреатических НЭО требует комплексного подхода, направленного на регресс клинических симптомов, нормализацию продукции гормонов, удаление опухоли и метастазов.

Раннее выявление НЭО вносит весомый вклад в улучшение прогноза заболевания и качество жизни пациентов, поэтому крайне важна врачебная настороженность специалистов в различных областях медицины в отношении данных опухолей.

Вклад авторов:
Авторы внесли равный вклад на всех этапах работы и написания статьи.

Contribution of authors:
All authors contributed equally to this work and writing of the article at all stages.

Литература/References

1. Pearse A. G. The diffuse neuroendocrine system: peptides, amines, placodes and the APUD theory. Prog Brain Res. 1986; (68): 25-31. https://doi.org/10.1016/s0079-6123(08)60229-0.
2. Яглов В. В., Яглова Н. В. Новые концепции биологии диффузной эндокринной системы: итоги и перспективы ее изучения. Вестник Российской Академии медицинских наук: Ежемесячный научно-теоретический журнал. 2012; (4): 74-81. / Yaglov V. V., Yaglova N. V. New concepts of the biology of the diffuse endocrine system: the results and prospects for its study. Vestnik of the Russian Academy of Medical Sciences: Monthly Scientific and Theoretical Journal. 2012; (4): 74-81. (In Russ.)
3. Вылегжанина Т. А. Диффузная эндокринная система (APUD-система): учебно-методическое пособие БГМУ. Минск, 2008. С. 12-35. / Vylegzhanina T. A. Diffuse endocrine system (APUD-system): educational and methodological manual of the BSMU. Minsk, 2008. Р. 12-35. (In Russ.)
4. Панкратова Е. А., Шпрах З. С. Рецепторы к соматостатину: локализация и методы визуализации (обзор литературы). Российский биотерапевтический журнал. 2022; 21 (1): 10-20. https://doi.org/10.17650/1726-9784-2022-21-1-10-20. / Pankratova E. A., Shprakh Z. S. Somatostatin receptors: localization and imagining methods (review). Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. 2022; 21 (1): 10-20. https://doi.org/10.17650/1726-9784-2022-21-1-10-20. (In Russ.)
5. Yachida S., Vakiani E., White C. M., et al. Small cell and large cell neuroendocrine carcinomas of the pancreas are genetically similar and distinct from well-differentiated pancreatic neuroendocrine tumors. The American journal of surgical pathology. 2012; 36 (2): 173-184. https://doi.org/10.1097/PAS.0b013e3182417d36.
6. Vinik A. I., Silva M. P., Woltering E. A., et al. Biochemical testing for neuroendocrine tumors. Pancreas. 2009; 38 (8): 876-889. https://doi.org/10.1097/MPA.0b013e3181bc0e77.
7. Norheim I., Theodorsson-Norheim E., Brodin E., Oberg K. Tachykinins in carcinoid tumors: their use as a tumor marker and possible role in the carcinoid flush. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63 (3): 605-612. https://doi.org/10.1210/jcem-63-3-605.
8. Доказательная эндокринология. 3-е изд., испр. и доп. Под ред. П. М. Камачо, Х. Гариба, Г. В. Сайзмора. Научные редакторы перевода академик РАН, профессор Г. А. Мельниченко, профессор Л. Я. Рожинская. М., 2023. / Evidence-Based Endocrinology 3rd Edition, Revised and Updated. Edited by P. M. Camacho, H. Gharib, G. W. Sizemore. Scientific editors of the translation Academician of the Russian Academy of Sciences, Professor G. A. Melnichenko, Professor L. Ya. Rozhinskaya. Moscow, 2023. (In Russ.)
9. Faiss S., Pape U. F., Böhmig M., et al. Prospective, randomized, multicenter trial on the antiproliferative effect of lanreotide, interferon alfa, and their combination for therapy of metastatic neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors the International Lanreotide and Interferon Alfa Study Group. J. Clin. Oncol. 2003; 21(14): 2689-2696.
10. Гафтон И. Г., Семиглазов В. В., Мацко Д. Е. и др. Нейроэндокринные опухли желудочно-кишечного тракта: современное состояние проблемы. Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. 2016; 27 (2): 17-32. / Gafton I. G., Semiglazov V. V., Matsko D. E., et al. Neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract: the current state of the problem. Vestnik RONC im. N. N. Blokhina RAMN. 2016; 27 (2): 17-32. (In Russ.)
11. Делекторская В. В. Морфологическая классификация нэйроэндокринных новообразований пищеварительной системы: современное состояние проблемы и нерешенные вопросы. Успехи молекулярной онкологии. 2016; 3: 56-66. / Delektorskaya V. V. Morphological classification of neuroendocrine neoplasms of the digestive system: current state of the problem and unresolved issues. Uspekhi molekulyarnoi onkologii. 2016; 3: 56-66. (In Russ.)
12. Клинические рекомендации. Нейроэндокринные опухоли, 2021. / Clinical guidelines. Neuroendocrine tumors, 2021. (In Russ.)
13. Сакаева Д. Д. Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы. Креативная хирургия и онкология. 2010; 2: 84-87. / Sakaeva D. D. Neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract and pancreas. Kreativnaya khirurgiya i onkologiya. 2010; 2: 84-87. (In Russ.)
14. Коломейцева А. А., Горбунова В. А., Орел Н. Ф. и др. Низкодифференцированные нейроэндокринные новообразования желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы. Особенности современной классификации, диагностики и лечения. Злокачественные опухоли. 2018; 3: 13-20. https://doi.org/10.18027/2224–5057–2018–8–3–13–20. / Kolomeitseva A. A., Gorbunova V. A., Orel N. F. and others. Poorly differentiated gastrointestinal and pancreatic neuroendocrine neoplasms. Features of modern classification, diagnosis and treatment. Zlokachestvennye opukholi. 2018; 3: 13-20. https://doi.org/10.18027/2224–5057–2018–8–3–13–20. (In Russ.)
15. Grahame-Smith D. G. The carcinoid syndrome. The American journal of cardiology. 1968; 21 (3): 376-387. https://doi.org/10.1016/0002-9149(68)90142-2.
16. Пинский С. Б., Белобородов В. А., Батороев Ю. К., Дворниченко В. В. Гормонально-активные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (инсулинома, гастринома). Сибирский медицинский журнал. 2015; 6: 12-17. / Pinsky S. B., Beloborodov V. A., Batoroev Yu. K., Dvornichenko V. V. Hormone-active neuroendocrine tumors of the pancreas (insulinoma, gastrinoma). Sibirskii medicinskii zhurnal. 2015; 6: 12-17. (In Russ.)
17. Dacha S., Razvi M., Massaad J., et al. Hypergastrinemia. Gastroenterology report. 2015; 3 (3), 201-208. https://doi.org/10.1093/gastro/gov004.
18. Маев И. В., Андреев Д. Н., Кучерявый Ю. А., Дичева Д. Т. Синдром Золлингера – Эллисона: современные аспекты диагностики и лечения. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2014; 4: 57-69. / Maev I. V., Andreev D. N., Kucheryavy J. A., Dicheva D. T. Zollinger-Ellison syndrome: current aspects of diagnosis and treatment. Rossiiiskii zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2014; 4: 57-69. (In Russ.)
19. Croughs R. J. M., Hulsmans H. A. M., Israel D. E., et al. Glucagonoma as part of the polyglandular adenoma syndrome. Amer. J. Med. 1972; 52 (5): 690-698.
20. Тлиш М. М., Наатыж Ж. Ю., Кузнецова Т. Г., Масько Д. И., Козырь Я. В. Некролитическая мигрирующая эритема как диагностический маркер рака поджелудочной железы. Лечащий Врач. 2021; 8 (24): 45-47. https://doi.org/10.51793/OS.2021.24.8.007. / Tlish M. M., Naatyzh J. Yu., Kuznetsova T. G., Masko D. I., Kozyr Yа. V. Necrolytic erythema migrans as a diagnostic marker of pancreatic cancer. Lechaschi Vrach. 2021; 8 (24): 45-47. https://doi.org/10.51793/OS.2021.24.8.007. (In Russ.)
21. Mosenia A., Ward C., Yee A., et al. Multifocal pancreatic PPoma in the setting of MEN1: Case report and review of literature. Int J Surg Case Rep. 2021; 83. https://doi.org/10.1016/j.ijscr.2021.106008.
22. Lam A. K., Ishida H. Pancreatic neuroendocrine neoplasms: Clinicopathological features and pathological staging. Histol Histopathol. 2021; 36 (4): 367-382. https://doi.org/10.14670/HH-18-288.
23. Егоров А. В., Кузин Н. М. Вопросы диагностики нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы. Практическая онкология. 2005; 6 (4): 2060212. / Egorov A. V., Kuzin N. M. Issues of diagnosis of pancreatic neuroendocrine tumors. Prakticheskaya onkologiya. 2005; 6 (4): 2060212. (In Russ.)
24. De Herder W. W., Zandee W. T., Hofland J., et al. Somatostatinoma. Iт Endotext. 2021. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279034/.
25. Кузнецов Н. С., Латкина Н. В., Добрева Е. А. АКТГ-эктопированный синдром: клиника, диагностика, лечение. Эндокринная хирургия. 2012; 1: 24-36. / Kuznetsov N. S., Latkina N. V., Dobreva E. A. ACTH-ectopic syndrome: clinic, diagnosis, treatment. Endokrinnaya khirurgiya. 2012; 1: 24-36. (In Russ.)
26. Липатенкова А. К., Дзеранова Л. К., Пигарова Е. А., Рожинская Л. Я., Кочатков А. В. Клинический случай: синдром множественной эндокринной неоплазии типа 1 (Мэн 1). Ожирение и метаболизм. 2012; 4 (33): 44-47. / Lipatenkova A. K., Dzeranova L. K., Pigarova E. A., Rozhinskaya L. J., Kochatkov A. V. Clinical case: multiple endocrine neoplasia syndrome type 1 (Maine 1). Ozhirenie i metabolizm. 2012; 4 (33): 44-47. (In Russ.)
27. Mindermann T., Wilson C. B. Pediatric pituitary adenomas. Neurosurgery. 1995; 36: 259-269.
28. Gibril F., Schumann M., Pace A., Jensen R. T. Multiple endocrine neoplasia type 1 and Zollinger-Ellison syndrome: a prospective study of 107 cases and comparison with 1009 cases from the literature. Medicine Baltimore. 2004; 83 (1): 43-83.
29. Skinner M. A., DeBenedetti M. K., Moley J. F., et al. Medullary thyroid carcinoma in children with multiple endocrine neoplasia types 2A and 2B. J. Pediatr. Surg. 1996; 31 (1): 177-181.
30. Wray C. J., Rich T. A., Waguespack S. G., et al. Failure to recognize multiple endocrine neoplasia 2B: more common than we think? Ann. Surg. Oncol. 2008; 15: 293-230.
31. Huynh T. T., Pacak K., Brouwers F. M., et al. Different expression of catecholamine transporters in phaeochromocytomas from patients with von Hippel-Lindau syndrome and multiple endocrine neoplasia type 2. Eur. J. Endocrinol. 2005; 153: 551-563.
32. Chung S. Y., Jeun S. S., Park J. H. Disseminated Hemangioblastoma of the Central Nervous System without Von Hippel-Lindau Disease. Brain tumor research and treatment. 2014; 2: 96-101.
33. Happle R. The McCune-Albright syndrome: a lethal gene surviving by mosaicism. Clin Genet. 1986; 29 (4): 321-324.
34. Parvanescu A., Cros J., Ronot M., et al. Lessons from McCune-Albright syndrome-associated intraductal papillary mucinous neoplasms: GNAS activating mutations in pancreatic carcinogenesis. JAMA Surg. 2014; 149 (8): 858-862.
35. Boyd K. P, Korf B. R., Theos A. Neurofibromatosis type 1. J. Am. Acad. Dermatol. 2009; 61 (1): 1-14.
36. Rosai J., et al. Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology. 10th ed7, 2011.
37. Briassoulis G., Kuburovic V., Xekouki P., et al. Recurrent left atrial myxomas in Carney complex: a genetic cause of multiple strokes that can be prevented. J. Stroke. Cerebrovasc. Dis. Off. J. Natl. Stroke Assoc. 2012; 21 (8): 914.
38. Орлова Е. М., Карева М. А. Карни-комплекс – синдром множественных эндокринных неоплазий. Проблемы эндокринологии. 2012; 58 (3): 22 30. / Orlova E. M., Kareva M. A. Carney-complex – multiple endocrine neoplasia syndrome. Problemy endokrinologii. 2012; 58 (3): 22 30. (In Russ.)
39. Егоров А. В., Васильев И. А. Диагностика и лечение нейроэндокринных опухолей органов брюшной полости и забрюшинного пространства (обзор литературы). Фарматека. 2009; 2: 23-27. / Egorov A. V., Vasiliev I. A. Diagnosis and treatment of neuroendocrine tumors of the abdominal cavity and retroperitoneal space (literature review). Farmateka. 2009; 2: 23-27. (In Russ.)
40. Saqi A., Alexis D., Remotti F.,
Bhagat G. Usefulness of CDX-2 and TTF-1 in differentiating gastrointestinal from pulmonary carcinoids. Am. J. Clin. Pathol. 2005; 123 (3): 394-404.
 https://doi.org/10.1309/ukn6-pvrk-xhg4-22da.
41. Yamaguchi T., Machida, N., Morizane, C., et al. Multicenter retrospective analysis of systemic chemotherapy for advanced neuroendocrine carcinoma of the digestive system. Cancer. Sci. 2014; 105: 1176-1181.

---

В. В. Смирнов¹
И. Д. Гурова²

¹ Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова, Москва, Россия, smirnov-web@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-8910-3767
² Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова, Москва, Россия, irina.gurova1004@gmail.com, https://orcid.org/0000-0003-2040-0899

Сведения об авторах:

Смирнов Владимир Васильевич, д.м.н., профессор кафедры педиатрии лечебного факультета, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 117513, Москва, ул. Островитянова, 1; smirnov-web@mail.ru

Гурова Ирина Дмитриевна, клинический ординатор, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, 8/2; irina.gurova1004@gmail.com

Information about the authors:

Vladimir V. Smirnov, Dr. of Sci. (Med.), Professor of Department of Pediatrics of the Faculty of Medicine, Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education N. I. Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 1 Ostrovityanova str., Moscow, 117513, Russia; smirnov-web@mail.ru

Irina D. Gurova, medical resident, Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I. M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 8/2 Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russia; irina.gurova1004@gmail.com

Гастроэнтеропанкреатические нейроэндокринные опухоли/ В. В. Смирнов, И. Д. Гурова
Для цитирования: Смирнов В. В., Гурова И. Д. Гастроэнтеропанкреатические нейроэндокринные опухоли. Лечащий Врач. 2025; 9 (28): 51-60.
Теги: опухоли желудочно-кишечного тракта, опухоли поджелудочной железы, карциноидные опухоли