Эффективность восстановительного лечения пациентов с постковидным синдромом

Резюме. Наряду с очевидными клиническими симптомами, вызванными реактивностью синдрома цитокинового шторма, пациенты сталкиваются с внелегочными проявлениями COVID-19. Тщательный анализ больших массивов пациентов показал, что остаточные симптомы у людей с микробиологической нормализацией (т. е. при отрицательных результатах вируса SARS-CoV-2 как критерия эффективности этиотропного лечения) представляют собой комплекс клинических проявлений, имеющих под собой единый этиопатогенез, – таким образом и формируется такое понятие, как постковидный синдром. Постковидный синдром стал одним из ведущих последствий перенесенной новой коронавирусной инфекции. Физические, когнитивные и нейропсихологические последствия заболевания приобретают все более реалистичный статус, а связанные с ними функциональные ограничения могут сохраняться еще длительное время после выписки из больницы, негативно сказываясь на качестве жизни пациентов. Современные представления ряда зарубежных ученых о проявлениях и патогенезе постковидного синдрома сводятся к следующим аспектам: симптомы, вызванные стойким хроническим воспалением, сочетаются с последствиями поражения внутренних органов и неспецифическими проявлениями госпитализации и социальной изоляции. Одним из доказательств патогенеза постковидного синдрома является изменение биомаркеров, являющихся критериями нарушений когнитивно-моторного и психокогнитивного состояний в результате коронавирусной инфекции. В статье проанализирован практический опыт применения программ восстановительного лечения пациентов с COVID-19 в условиях амбулаторно-поликлинических медицинских организаций с учетом изменений и прогноза дальнейших путей развития постковидного синдрома на основе динамики концентраций биомаркеров крови пациентов. Комплексное восстановительное лечение пациентов с COVID-19, основанное на индивидуальном подборе не только физических и физиотерапевтических схем лечения, но и на применении лекарственных препаратов, особенно средств, стимулирующих регенерацию и репарацию, позволит избежать многих отрицательных последствий патологии.

Для пациентов с COVID-19 успешное преодоление острой фазы течения заболевания хоть и является важным этапом лечения, но в общем масштабе болезни означает только начало долгого и трудного пути к полному выздоровлению или, как минимум, восстановлению части утраченных способностей и функций [1]. Наряду с очевидными клиническими симптомами, вызванными реактивностью синдрома «цитокинового шторма» (альвеолярно-геморрагический синдром, пневмофиброз, нарушения эндотелиальных структур в естественных барьерах организма человека и проч.), пациенты сталкиваются с внелегочными проявлениями COVID-19 [2, 3]. Физические, когнитивные и нейропсихологические последствия новой коронавирусной инфекции (НКИ) приобретают все более реалистичный статус, а связанные с ними функциональные ограничения могут сохраняться еще длительное время после выписки из больницы, негативно сказываясь на качестве жизни пациентов [4, 5]. Вдобавок ко всему, даже если пациенты выздоравливают физически, они могут подвергаться особому риску долговременных проблем психического здоровья.

Постковидный синдром, утратив мифический статус, стал все более приобретать натуральные очертания. Первые представления исследователей относили постковидную симптоматику к клинике постинфекционной усталости [6]. Но более тщательный анализ больших массивов пациентов показал, что остаточные симптомы у людей с микробиологической нормализацией (т. е. при отрицательных результатах исследований на вирус

SARS-CoV-2 как критерий эффективности этиотропного лечения) представляют собой комплекс клинических проявлений, имеющих под собой единый этиопатогенез, – таким образом и формируется такое понятие, как «постковидный синдром» [7-9].

Современные представления ряда зарубежных ученых о проявлениях и патогенезе постковидного синдрома сводятся к следующим аспектам: симптомы, вызванные стойким хроническим воспалением, сочетаются с последствиями поражения внутренних органов и неспецифическими проявлениями госпитализации и социальной изоляции (от анемии, связанной с диетой, до потери мышечной массы) [10, 11]. И если первое можно объяснить высокой тропностью коронавируса к различным типам однослойного эпителия внутренних органов человека (воздухоносным путям на всем их протяжении, альвеолоцитам аэрогематического барьера – АГБ и эндотелиоцитам гематоэнцефалического барьера – ГЭБ) [12, 13], то когнитивная симптоматика может быть уже следствием патоморфологических нарушений ГЭБ, снижающих его функциональную роль и вызывающих нарушения центральной нервной системы (ЦНС) [9, 14, 15]. По мнению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), другой особенностью постковидного синдрома, также связанного с патоморфологическими изменениями эндотелиальных структур сосудистого русла, являются серьезные нарушения физического функционирования во время повседневной жизни у более чем половины пациентов после выписки из стационара [16]. Ряд итальянских ученых заявляют, что именно множественные физические, эмоциональные и социальные характеристики, возникшие у пациентов с COVID-19 после острой фазы, должны корректироваться в рамках комплексных программ реабилитации, включая трудотерапию и диету [17].

Российские специалисты также не остались в стороне от проблемы: для пациентов с COVID-19 действуют программы восстановительного лечения и реабилитации, а согласно рекомендациям Министерства здравоохранения РФ, все медицинские учреждения (стационары, дневные стационары, амбулаторно-поликлинические подразделения), занимающиеся лечением пациентов с COVID-19, стали основным местом восстановительного лечения пациентов после вирусной пневмонии [12].

Практический опыт восстановительного лечения [18-23] пациентов, перенесших острое течение COVID-19-ассоциированной пневмонии, свидетельствует о том, что базовым условием успешного оказания помощи больным является мультидисциплинарный подход с комплексом процедур: дозированная и адекватно подобранная лечебная физкультура и дыхательная гимнастика с применением респираторных тренажеров; массаж, психо- и диетотерапия, физиотерапия (включая ингаляции), электро- и магнитотерапия, вибротерапия, гипербарическая оксигенация, рефлексотерапия.

Неотъемлемой частью восстановительного лечения является медикаментозная терапия (ангиопротекторы, репаранты и регенеранты, спазмолитики, противовоспалительные препараты и другая симптоматическая терапия по индивидуальным показаниям). Особое место в комплексных программах восстановительного лечения (ПВЛ) ряд специалистов [20, 21, 23] отводит медикаментозной стимуляции факторов регенерации, что способствует не только реабилитации поврежденной ткани легких, но и восстановлению физиологических барьеров (например, ГЭБ), за счет цитопротекции эндотелиальных компонентов. Ученые заявляют [21], что у врача (особенно амбулаторно-поликлинического звена, на чьи плечи ложится основная ответственность за реабилитацию постковидных пациентов) в арсенале медикаментозных средств должны быть препараты, способные усиливать пролиферативную активность тканей, поврежденных вирусом

SARS-CoV-2, без активации каскада провоспалительных и цитокиновых реакций, то есть обладающие наиболее выраженной безопасностью и эффективностью.

Одним из доказательств развития постковидного синдрома является изменение биомаркеров нарушений когнитивно-моторного и психокогнитивного состояний у больных НКИ. Ведущие маркеры патоморфологического состояния эндотелия микроциркуляторного русла головного мозга – гомоцистеин, васкулоэндотелиальный фактор и ангиотензин II. Увеличение уровня гомоцистеина напрямую связано с активностью фермента цистатионин-бета-синтазы, который участвует в метаболизме миелиновых структур белого вещества, поэтому гипергомоцистеинемия прямо приводит к нарушению аксонального проведения нервных импульсов и синергии в структурах ЦНС. Высокие концентрации гомоцистеина потенцируют повышение уровня ангиотензина II в крови, что усиливает общее цитотоксическое воздействие на эндотелий сосудов и их мышечную стенку, способствующее повышению производных простациклинов и усилению, по принципу обратной связи, сосудистого спазма микроциркуляторного комплекса ЦНС. В свою очередь, высвобождение вазоактивных маркеров приводит к нарушению метаболизма нейронов и снижению регенераторного потенциала астроцитарной глии, проявляющихся вариабельностью белка S-100 и фактора роста нервов (NGF) – маркеров психокогнитивных нарушений постковидного синдрома. Синдром дыхательного дискомфорта как неотъемлемую часть постковидного синдрома можно диагностировать с помощью таких маркеров, как сурфактантный белок и фактор фон Виллебранда. Динамика их концентрации в крови пациентов отражает степень фиброза и дыхательной недостаточности (ДН) в постковидный период.

Подводя итог, можно с уверенностью заявлять, что проб-лема снижения качества жизни (как общего знаменателя в клинике постковидного синдрома) пациентов, перенесших коронавирусную пневмонию, может быть не так заметна, как клинические проявления самого COVID-19. Но ранние и отсроченные симптомы патологии создают неменьшие проблемы пациентам. В любом случае усилия специалистов, занимающихся восстановительным лечением и реабилитацией, которые позволяют полностью восстановить работоспособность и вернуться к жизни после COVID-19, оправданны.

Материалы и методы исследования

В статье проанализирован практический опыт применения программ восстановительного лечения пациентов с COVID-19 с включением в терапию иммуномодулятора с репаративным эффектом – дезоксирибонуклеата натрия (Деринат®). Объектом исследования являлись более 218 пациентов (средний возраст – 53,6 ± 8,1 года), которые проходили стационарное или амбулаторное лечение в медицинских учреждениях Воронежа по поводу внебольничной пневмонии COVID-19, подтвержденной или с подозрением на COVID-19 легкой (ДН0 или ДН1, стадии по данным компьютерной томографии (КТ) 1-2, со средней и/или среднетяжелой формой течения (ДН1 или ДН2 при КТ2-3), после чего были направлены в медицинские учреждения данного города в отделения восстановительного лечения и реабилитации (дневной стационар) амбулаторно-поликлинического звена.

Все участники исследования проходили 28-дневную ПВЛ для больных COVID-19 [21]. Пациентов в исследовании разделили на 2 группы: основная (группа ОГ) – 110 человек, которым к стандартному восстановительному лечению добавлялось назначение лекарственного препарата – стимулятора регенерации, и референсная группа (РГ) – 118 человек, остававшихся только на стандартной терапии. В качестве стимулятора регенерации пациентам группы ОГ применялся дезоксирибонуклеат натрия (торговое наименование препарата – Деринат®, раствор для в/м введения, 15 мг/мл, 5 мл). Препарат является регенерантом и репарантом, механизм действия которого обусловлен взаимодействием CpG-фрагментов действующего вещества с толл-подобными рецепторами 9-го типа (TLR-9) иммунокомпетентных клеток, тем самым реализующего свой эффект через РАМР-систему [24]. Стимуляция TLR-9 макрофагов и Т-лимфоцитов у пациентов с COVID-19 приводит к усилению регенераторного потенциала эндотелиоцитов капилляров и альвеол (они восстанавливают способность к делению); снижению отека поврежденного участка и сокращению площади ретикулярной стромы (сети) – то есть восстановлению нормальной тканевой структуры АГБ и всего легкого в целом [21, 23]. Препарат Деринат® (раствор для в/м введения, 15 мг/мл, 5 мл) назначался по 5 мл 1 раз в 24 часа, курсом из 10 инъекций. В рамках ПВЛ пациенты находились под наблюдением специалистов широкого профиля, а критерии эффективности восстановительного лечения определялись структурой Программы [21].

Физический статус (ФС) пациентов в исследовании определялся при помощи STS-теста для оценки физического состояния пациента, SPPB-комплекса (оценка коротких физических нагрузок) и индекса Бартеля [25, 26]. Совокупность показателей позволяла рандомизировать пациентов на группы с мягкими нарушениями физического статуса (высокая эффективность) – 1 ≤ 6 баллов, умеренными нарушениями (средняя производительность) – 7 ≤ 9 баллов и тяжелыми нарушениями (неэффективная производительность) – 10 ≤ 12 баллов [25].

Для оценки нейропсихического статуса (НПС) использовалась Шкала LCH-NHS Trust, разработанная британскими врачами из учебных больниц Лидса (Leeds Teaching Hospitals, Великобритания) [27] специально для отделений восстановительного лечения и реабилитации пациентов с COVID-19.

Мягкие нарушения психоневрологического статуса соответствовали суммарному баллу в диапазоне 10 ≤ 27 баллов, умеренные нарушения – 28 ≤ 54 баллов, а тяжелые – 55 ≤ 90 баллов, что, соответственно набранным баллам, позволило разделить пациентов в исследовании по группам с мягкими, средними и тяжелыми нарушениями психоневрологического статуса.

КТ грудной клетки всем пациентам в исследовании выполнялась в положении лежа на спине при задержке дыхания после глубокого вдоха. Зона томографии включала область от входа в грудную полость до нижнего края диафрагмы и повторялась дважды каждому пациенту: до момента начала восстановительного лечения (нулевые сутки) и по завершении ПВЛ (28-32 сутки). Все КТ выполнялись на 16-срезовом спиральном КТ-сканере (Emotion 16 VC20B, Siemens Healthcare GmbH, Эрланген, Германия) по следующему протоколу: напряжение трубки – 120 кВ; толщина среза – 1,5 мм; матрица реконструкции – 512 × 512; ширина детектора – 1,5 мм. Для объективной оценки диапазона поражения легочной ткани использовался полуколичественный анализ объема поражения, а также степени поражения легких [12]. Тяжесть поражений оценивалась от 0 до 4: отсутствие поражения легких – 0; поражение легких < 25% – I степень, 25-50% – II степень, 50-75% – III степень, > 75% – IV степень.

Биохимические исследования сыворотки крови пациентов проводили на базе НИИ экспериментальной биологии и медицины (НИИ ЭБМ) ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н. Н. Бурденко Минздрава России. Забор крови (пробирка «Vacuette» с красной крышкой, Greiner bio-one, Австрия) у участников исследования проводили дважды: до начала ПВЛ и сразу после ее завершения. Плазму крови получали стандартным методом центрифугирования (3000 об./мин, 10 мин, центрифуга LMC-3000 Biosan, Латвия). Исследования проводили при помощи иммуноферментного анализа (ИФА) на спектрофотометре «Multiskan Go» (Thermo Fisher Scientific, Финляндия) с использованием планшета-отмывателя для ИФА Wellwash (Thermo Fisher Scientific, Финляндия) и термошейкера PST-60HL-4 (Biosan, Латвия). Программное обеспечение – SkanIt Software 4.1 for Microplate Readers RE, ver. 4.1.0.43. Набор реагентов для количественного определения сурфактантного белка D методом ИФА, кат. № EN436RB (Thermo Fisher Scientific, США). Фактор Виллебранда (определение активной формы), кат. № EHVWF (Thermo Fisher Scientific, США). Набор реагентов для количественного определения гомоцистеина методом ИФА, кат №. FHCY100 (Axis-Shield, Великобритания). Набор реагентов для количественного определения ангиотензиногена методом ИФА, кат. № EH28RB (Thermo Fisher Scientific, США). Набор реагентов для количественного определения васкулоэндотелиального фактора роста A методом ИФА, кат. № BMS277-2 (Thermo Fisher Scientific, США). Набор реагентов для количественного определения белка S-100А1 методом ИФА, кат. № EH402RB (Thermo Fisher Scientific, США). Набор реагентов для определения фактора роста нервов методом ИФА, кат. № EHNGF (Thermo Fisher Scientific, США).

Статистическая обработка данных осуществлялась стандартными методами вариационной статистики, однофакторного дисперсионного анализа и парного корреляционного анализа с помощью пакетов программ Ехсеl 2010, Statistica 10.0, SPSS для Windows с использованием параметрических или непараметрических критериев (t-критерий Стьюдента, а также критерии Манна – Уитни и Вилкоксона соответственно).

Результаты исследования и обсуждение

До начала восстановительного лечения пациентов с COVID-19 при оценке ФС были выявлены общие закономерности его нарушения вне зависимости от группы исследования. При легкой форме течения COVID-19 53% пациентов не смогли пройти одноминутный тест STS, 42% не выполнили SPPB-комплекс в полном объеме (26% – полностью не выполнили данный комплекс, из них 17% не смогли осуществить последовательность действий); более половины всех обследуемых набрали низкие баллы при оценке индекса Бартеля. Анализ ФС пациентов при среднетяжелой форме течения COVID-19 выявил похожую, но более выраженную динамику нарушения: почти 2/3 обследованных не выполняли SPPB-комплекс в полном объеме, из них почти 40% не смогли осуществить последовательность действий при его выполнении; 71% пациентов набрал низкие баллы индекса Бартеля, а 81% пациентов не выполнил одноминутный тест STS. Таким образом, нарушения ФС пациентов с легкой формой COVID-19 оценивался в диапазоне 2,92-3,02; χ = 0,04 балла, а при среднетяжелой форме течения – в диапазоне 5,65-6,04; χ = 0,04 (табл. 1). Эти баллы свидетельствуют о том, что у пациентов с легкой формой течения COVID-19 были выявлены легкие нарушения ФС, а у пациентов со среднетяжелой формой – в большей степени умеренные, но и частично (у 19% пациентов) выраженные нарушения ФС.

После прохождения пациентами ПВЛ были обнаружены следующие изменения ФС: у пациентов ОГ значимо снижались баллы нарушения ФС как при легкой форме COVID-19, так и при среднетяжелом течении: на 65,5% [0,94-1,1; χ = 0,04, р < 0,01] и 32,4% [3,82-4,24; χ = 0,04, р < 0,05] соответственно. У пациентов группы РГ снижение баллов было незначительным и недостоверным (табл. 1): в среднем при легкой форме снижение было ~0,9 балла, а при среднетяжелой ~0,75 балла. Объективно: при добавлении препарата Деринат® в базовую ПВЛ у пациентов повышается выносливость, происходит более качественное выполнение нагрузочных тестов (тест STS, SPPB-комплекс), устранение мышечной слабости и повышение времени напряженного выполнения физических нагрузок. Стоит отметить, что у 35% пациентов группы ОГ (ПВЛ + Деринат®) после прохождения восстановительного лечения вообще отсутствовали признаки нарушения ФС, а в референсной группе (базовая ПВЛ) они наблюдались только у 7% пациентов.

Изменения НПС у пациентов во всех группах исследования до начала ПВЛ объективно носили следующий характер: у 64% выявлялось сочетание усталости и депрессии; у 23% – доминировали тревога и снижение аппетита; у 31% – сочетание когнитивных расстройств (нарушение памяти и тревожные мысли), ухудшения ухода за собой и депрессии. Умеренная или сильная усталость при минимальной физической нагрузке чаще отмечалась женщинами, чем мужчинами: 64% пациентов с умеренной или сильной усталостью были женщинами, 36% всех пациентов женского пола сообщили о средней или сильной усталости, по сравнению с 22% пациентов мужского пола. Симптомы расстройства НПС, связанные с общением, голосом, глотанием и чувствительностью гортани (включая постоянный кашель), были выявлены у 65% пациентов (преимущественно при среднетяжелом течении COVID-19). Симптомы посттравматического стрессового расстройства гораздо чаще регистрировались у женщин (62%) по сравнению с мужчинами (24%). Проявление таких симптомов сопровождалось ранее клинически установленным ожирением в более чем 2/3 случаев. При этом стоит отметить, что тяжелые нарушения ФС сочетались с тяжелыми нарушениями НПС в более чем половине случаев, преимущественно при среднетяжелом течении COVID-19.

Таким образом, нарушения НПС у пациентов с легкой формой COVID-19 оценивались в диапазоне [2,6-3,61; χ = 0,04] баллов, а при среднетяжелой форме течения – в диапазоне [5,73-6,26; χ = 0,04] (табл. 1). Выявленные баллы свидетельствуют о том, что у пациентов с легкой формой течения COVID-19 были установлены преимущественно легкие нарушения НПС, а у пациентов со среднетяжелой формой – в большей степени умеренные, но и частично (31%) выраженные нарушения НПС. После прохождения ПВЛ у больных выявлены следующие изменения НПС: при сочетании ПВЛ и препарата Деринат® значимо снижалось число баллов нарушения НПС как при легкой форме течения COVID-19, так и при среднетяжелом течении в диапазонах [0,91-1,13; χ = 0,04, р < 0, 05] и [3,62-4,14; χ = 0,04, р < 0,01] соответственно, что проявлялось снижением выраженности когнитивных расстройств (нарушения памяти, внимания, раздражительность и тревога). Объективно: у пациентов группы ОГ уходила усталость, повышалась эмоциональная устойчивость, исчезала бессонница. У пациентов группы РГ, в лечении которых не применяли Деринат®, снижение числа баллов было достоверным, но незначительным (табл. 1): в среднем при легкой форме болезни снижение составило ~0,3 балла, а при среднетяжелой ~0,25 балла. Особо обращает на себя внимание тот факт, что у четверти пациентов группы ОГ (ПВЛ + Деринат®) после прохождения восстановительного лечения вообще отсутствовали признаки нарушения НПС (преимущественно при легкой форме течения COVID-19), а в референсной группе (базовая ПВЛ) таких пациентов не выявлено, но у троих установлено утяжеление НПС.

Полученные значения концентрации нейрососудистых биомаркеров у пациентов с COVID-19 в легкой и среднетяжелых формах течения представлены в табл. 2.

У всех пациентов в исследовании, перенесших острую фазу COVID-19, отмечаются изменения концентрации нейроваскулярных биомаркеров в сыворотке крови (табл. 2). На фоне легкой формы течения заболевания выявлено повышение уровня биомаркеров сосудистой дисфункции (гомоцистеина и васкулоэндотелиального фактора роста), а увеличение рисков развития пневмофиброза сопровождается ростом значений фактора фон Виллебранда и сурфактантного белка. Утяжеление процесса течения COVID-19 сопровождается повышением концентрации ангиотензина и гомоцистеина, что отражает патогенез развития коронавирусной пневмонии, связанный с повреждением эндотелиальных структур микроциркуляторных комплексов (АГБ и ГЭБ). И, как следствие, среднетяжелая форма течения COVID-19 является триггером для неврологических проявлений болезни, что сопровождается повышенными уровнями белка S-100 и фактора роста нервов (табл. 2).

Динамика результатов анализа биомаркеров у пациентов с легкой формой течения COVID-19 представлена на рис. 1.

Включение в базовую ПВЛ препарата Деринат® приводило к значимому снижению концентраций всех исследуемых биомаркеров у пациентов с легкой формой течения COVID-19. Так, уровень гомоцистеина снижался на 55,1%, что, в сочетании со снижением концентраций AT-II и VEGF-A на 15,6% и 9,7% соответственно, свидетельствует о повышении физиологического регенераторного потенциала поврежденных вирусной инфекцией эндотелиоцитов микрососудистого русла (преимущественно АГБ и ГЭБ) и восстановлении их нормального функционирования. Такой процесс способствовал снижению уровня нейрометаболитов S-100 и NGF на 36,8% и 24,6% соответственно, что должно было привести к устранению неврологических последствий перенесенной инфекции (табл. 2, рис. 1). Повышение регенераторного потенциала при включении в ПВЛ препарата Деринат® способствовало снижению рисков необратимых фиброзно-склерозирующих процессов в легочной ткани. Об этом свидетельствует снижение уровня SpD и vWF на 20,8% и 23,5% соответственно. При лечении только по схеме базовой ПВЛ также наблюдалась динамика понижения ряда биомаркеров (VEGF-A, HCy, SpD, vWF), но она была не столь выражена (рис. 2). Стоит обратить внимание на то, что после лечения у пациентов этой группы значимо возросли концентрации AT-II (на 24,5%), белка S-100 (на 20,9%) и NGF (на 33,4%), что вполне объясняет цитотоксическое действие COVID-19 на эндотелий микрососудистого русла (особенно ГЭБ) и прогрессирование неврологической симптоматики у таких пациентов без стимуляции физиологической регенерации.

Применение ПВЛ у пациентов со среднетяжелой формой течения COVID-19 вне зависимости от включения препарата Деринат® способствовало снижению значений всех исследуемых нейроваскулярных биомаркеров (табл. 2, рис. 2). Наиболее выраженное уменьшение концентрации установлено у пациентов, которым к базовой ПВЛ добавляли Деринат®: ангиотензин II сокращался на 27,1% (в группе с базовой ПВЛ – всего лишь на 7,8%); белок S-100 – на 29,5% (при базовой ПВЛ – на 3,8%); фактор роста нервов – на 21,5% (при базовой ПВЛ – на 11,8%). При этом стоит отметить, что биомаркеры фиброзно-склеротических процессов в легочной ткани достоверно и значимо снижались только в группе с добавлением препарата Деринат®: SpD и vWF на 14,3% и 16,9% соответственно (рис. 2).

Динамика объема поражения легочной ткани у пациентов в исследовании представлена на рис. 3. До начала ПВЛ у пациентов с легкой формой течения COVID-19 по объективным данным КТ-исследования объем поражения легочной ткани находился в диапазоне [18,55-23,75%; χ = 0,04], а у пациентов со среднетяжелой формой течения болезни – в диапазоне [36,75-42,25%; χ = 0,04]. После проведения ПВЛ с включением препарата Деринат® произошло значимое сокращение площади поражения у пациентов с легкой формой течения COVID-19 до диапазона [5,5-7,5%; χ = 0,04, р < 0,05], а у пациентов со среднетяжелой формой – до диапазона [20,25-25,25%; χ =0,04, р < 0,05]. После стандартной ПВЛ без включения препарата Деринат® отмечалось незначительное сокращение объема поражения легочной ткани у пациентов с легкой формой течения – до диапазона [18,25-20,25%; χ = 0,04, р < 0,05], а при среднетяжелой изменений практически не произошло (рис. 3). Таким образом, включение препарата Деринат® в ПВЛ способствовало стимуляции регенераторных процессов в легочной ткани и снижению объема поражения органа. Стоит отметить, что в основной группе исследования (базовая ПВЛ + Деринат®) у 14% пациентов полностью исчезли признаки поражения легочной ткани (р < 0,05).

Корреляционный анализ, проведенный для выявления потенциальной взаимосвязи между уровнями нейроваскулярных биомаркеров, физическим и нейропсихическим статусами, а также объемом поражения легочной ткани по результатам КТ-исследования, показал следующие признаки: между всеми позициями анализа установлена корреляционная связь. Наибольшая отрицательная связь выявлена между уровнем фактора роста нервов и средним суммарным баллом НПС (r = –0,726, р < 0,0001), а наибольшая положительная – между баллами НПС и белком S-100 (r = 0,623, р < 0,0001); значимая корреляционная связь установлена между числом баллов ФС и концентрацией гомоцис-теина в сыворотке крови участников исследования (r = 0,502, р < 0,0001), а также объемом поражения легких и уровнем VEGF-A (r = –0,506, р < 0,0001). Ангиотензин II был менее значительно взаимосвязан с числом баллов ФС и НПС (r = 0,225-0,375, р < 0,05). Взаимосвязи концентрации белка S-100 и фактора фон Виллебранда с баллами ФС оказались крайне слабыми.

Таким образом, наличие высоких положительных и отрицательных корреляционных связей между критериями оценки нейропсихического статуса у пациентов в исследовании и биохимическими маркерами метаболизма нервной ткани, а также между уровнями васкулярных биомаркеров и объемом поражения легочной ткани позволяет предоставлять достоверный результат при проведении дальнейшего изучения, направленного на анализ эффективности лечения таких пациентов и возможный прогноз на отдаленный период. Включение в базовую ПВЛ дезоксирибонуклеата натрия (Деринат®, раствор для в/м введения, 15 мг/мл, 5 мл) в качестве стимулятора регенерации принесло ощутимый положительный эффект. Механизм действия препарата Деринат® обусловлен взаимодействием CpG-фрагментов активного вещества с толл-подобными рецепторами 9-го типа (TLR-9) иммунокомпетентных клеток, реализующего свой эффект через РАМР-систему. Стимуляция TLR-9 макрофагов и Т-лимфоцитов у пациентов с COVID-19 приводит к усилению регенераторного потенциала эндотелио-цитов капилляров и альвеол (они восстанавливают способность к делению); снижению отека поврежденного участка и сокращению площади ретикулярной стромы (сети) – то есть восстановлению нормальной тканевой структуры АГБ и всего легкого в целом. Все эти свойства препарата подтверждены корреляционными связями в исследовании.

Выводы

Применение Программ восстановительного лечения с включением препарата Деринат® для пациентов с легкой и среднетяжелой формами течения COVID-19 привело к более клинически выраженному терапевтическому эффекту в сравнении с базовыми терапевтическими подходами:

• физическое состояние пациентов с легкой степенью COVID-19 повысилось на 65,5%, а со среднетяжелой степенью – на 32,4%;
• нейропсихическое состояние при легкой степени улучшилось и восстановилось до нормальных значений у 16, а при средней и среднетяжелой формах – у 19 пациентов, что соответственно на 20% и 27% больше;
• биомаркеры проявлений психокогнитивного синдрома (белок S-100 и NGF) снижались при легкой степени COVID-19 на 29,5% и 21,5%, а при среднетяжелой степени – на 11,3% и 14,6% соответственно;
• концентрация биомаркеров когнитивно-моторного синдрома (ангиотензин II, гомоцистеин и VEGF-A) уменьшалась при легкой степени COVID-19 на 27,1%, 11,4% и 8,9%, а при среднетяжелой степени – на 9,6%, 11,9% и 8,1% соответственно;
• значения биомаркеров синдрома дыхательного дискомфорта (сурфактантный белок и фактор фон Виллебранда) снижались при легкой степени COVID-19 на 32,4% и 18,7%, а при среднетяжелой степени – на 12,8% и 7,7% соответственно;
• выявлены высокие корреляционные связи между нарушениями ФС и НПС с уровнями исследуемых биомаркеров, что подтверждает наличие причинно-следственной связи с клиническими проявлениями постковидного синдрома и эффективностью лечения, а также динамикой концентрации показателей в крови пациентов.

Заключение

Спустя всего два года с момента начала пандемии COVID-19 большинство исследователей по всему миру сделали неутешительный вывод: более чем в половине случаев клиническим проявлением данного заболевания является внебольничная двусторонняя пневмония, а у 14 пациентов из 100 развивается острый респираторный дистресс-синдром, летальность которого составляет практически 100% [14]. Но самое неприятное впереди – нам еще предстоит изучить отдаленные последствия перенесенной НКИ, узнав, как она отразится на здоровье людей через год, пять, десять лет. По последним прогностическим данным Университета Джонса Хопкинса (Johns Hopkins University, Baltimore, USA), качество жизни пациентов после COVID-19 снизится на 38-41% за счет последствий повреждения структур легочной ткани и развития ДН, перешедшей в хроническую обструктивную болезнь дыхательной системы с последствиями в виде системных проявлений гипоксии практически всех систем и органов человека. Таким образом, именно патология дыхательной системы, проявляющаяся комплексом клинических симптомов, связанных с ДН, – главная проблема пациентов, перенесших COVID-19 [7, 19, 20]. Патогенетические механизмы развития ДН и их влияние на структуру легочной ткани требуют проведения восстановительного лечения пациентов, перенесших внебольничную пневмонию, вне зависимости от этиологии, а после COVID-19 – тем более. Врачи бьют тревогу: у людей, страдающих хроническими заболеваниями легких, сердца, почек и крови, COVID-19 протекает тяжелее и зачастую осложняется декомпенсацией функций органов, развитием миокардитов (воспаление сердечной мышцы), аритмий, инсультов и инфарктов (причем в сердечной мышце могут развиться необратимые изменения) – все это не что иное, как проявление гипоксии вследствие нарастающей ДН.

Уже доказано, что НКИ обладает выраженной нейротропностью и нейротоксичностью с развитием внезапной потери обоняния, головной боли, нарушений сна, а также когнитивных расстройств в виде снижения памяти и умственной работоспособности. Причем пациенты, перенесшие НКИ в легкой форме, не являются исключением: у них наблюдаются все те же проявления. По данным факультета интенсивной терапии FICM британской профессиональной медицинской организации, занимающейся обучением реаниматологов, пациенты с тяжелой формой COVID-19 могут получить столь сильные повреждения легких, что на восстановление им понадобится более 10 лет.

Классические программы пульмонологической реабилитации после тяжелых острых респираторных инфекций, как правило, базируются на трех китах: дозированная физическая нагрузка под контролем специалиста, аппаратная физиотерапия и методы респираторной реабилитации, когда воздействие происходит непосредственно на слизистую оболочку дыхательной системы. Но при всем этом абсолютно не уделяется никакого внимания элементам прямой борьбы с пневмофиброзом, что не приводит к снижению рисков прогрессирования ДН и ее последствий. Восстановление альвеолярных структур в ответ на стимуляцию препаратом Деринат® регенерации и репарации при восстановительном лечении пациентов с внебольничной пневмонией различной степени тяжести является основой для компенсаторной реакции по восстановлению газообмена в легких и повышению сатурации в циркулирующей крови пациента. Все это существенно снижает риски гипоксических поражений, прогноз и возможную степень инвалидизации, способствует сохранению здоровья и повышению качества жизни пациентов, перенесших COVID-19. Коронавирус абсолютно непредсказуем, и, к сожалению, он пришел навсегда, чтобы занять свое место в нескончаемом ряду «человеческих вирусов». Несмотря на высокий уровень развития медицины в настоящее время средства борьбы с COVID-19 очень ограничены. Поэтому специалисты здравоохранения по крупицам собирают материалы, которые могут подтвердить эффективность того или иного способа лечения или успешность реабилитации после патологии.

В настоящее время имеется опыт применения препарата Деринат® у пациентов на этапе восстановительного лечения. Так, есть клинические данные о том, что качество жизни пациентов при легкой степени течения COVID-19 повысилось более чем на 30%, а при средней и среднетяжелой степени – на 41,2% по сравнению с пациентами, не применявшими препарат Деринат® [19]. Показатели оценки функции внешнего дыхания у больных с легкой формой течения COVID-19 улучшались и даже восстановились до нормальных значений при включении в восстановительное лечение препарата Деринат® [23]. На фоне этого сроки временной нетрудоспособности пациентов при легкой степени пневмонии сократились на 4,6 дня, а при средней и среднетяжелой – на 5,1 дня [20].

Комплексное восстановительное лечение пациентов с COVID-19, основанное на индивидуальном подборе не только физических и физиотерапевтических схем лечения, но и на применении лекарственных препаратов, особенно средств, стимулирующих регенерацию и репарацию (препарат Деринат®), позволит избежать многих отрицательных последствий патологии.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTERESTS. Not declared.

Литература/References

1. Tenforde M. W. Symptom duration and risk factors for delayed return to usual health among outpatients with COVID-19 in a multistate health care systems network — United States, March-June 2020 // MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020; 69 (30): 993-998.
2. De Biase S., Cook L., Skelton D. A., Witham M., ten Hove R. The COVID19 rehabilitation pandemic. Age Ageing, 2020.
3. Bartlo P., Bauer N. Pulmonary Rehabilitation Post-Acute Care for Covid-19 (PACER) // Available at: https://youtu.be/XjY_7O3Qpd8_accessed 11.05.2020.
4. Klok F. A., Boon G. J. A. M., Barco S., et al. The Post-COVID-19 Functional Status scale: a tool to measure functional status over time after COVID-19 // Eur Respir J. 2020; 56: 2001494. [https://doi.org/10.1183/13993003.01494-2020].
5. Steardo L., Steardo L. Jr., Zorec R., et al. Neuroinfection may contribute to pathophysiology and clinical manifestations of COVID-19 // Acta Physiol. 2020; 229: e13473. DOI: 10.1111/apha.13473.
6. Carfì A., Bernabei R., Landi F. Persistent symptoms in patients after acute COVID-19 // JAMA. 2020; 324 (6): 603-605.
7. Li Y., Li H., Fan R., et al. Coronavirus infections in the central nervous system and respiratory tract show distinct features in hospitalized children // Intervirology. 2016; 59 (3): 163-169.
8. Li Y. C., Bai W. Z., Hirano N., et al. Neurotropic virus tracing suggests a membranous-coating-mediated mechanism for transsynaptic communication // J Comp Neurol. 2013; 521 (1): 203-212.
9. Huang C., Wang Y., Li X., et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China [published correction appears in Lancet. 2020 Jan 30] // Lancet. 2020; 395 (10223): 497-506.
10. Kress J. P., Hall J. B. ICU-acquired weakness and recovery from critical illness // N Engl J Med. 2014; 370 (17): 1626-1635.
11. Garg P., Arora U., Kumar A., Wig N. The «postCOVID» syndrome: how deepis the damage? // J Med Virol. 2020. https://doi.org/10.1002/jmv.26465.
12. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Временные методические рекомендации. Версия 9. (26.10.2020). МЗ РФ. 236 с. [Prevention, diagnosis and treatment of novel coronavirus infection (COVID-19). Temporary guidelines. Version 9. (26.10.2020). MZ RF. Р. 236.]
13. Патологическая анатомия легких при COVID-19. Атлас / Под ред. О. В. Зайратьянца. Рязань: Изд-во ГУП Рязанская областная типография, 2020. 52 с., 62 ил. [Pathological anatomy of the lungs in COVID-19. Atlas / Pod red. O. V. Zayrat'yantsa. Ryazan': Izd-vo GUP Ryazanskaya oblastnaya tipografiya, 2020. p 52., 62 il.]
14. Benussi A., Pilotto A., Premi E., et al. Clinical characteristics and outcomes of inpatients with neurologic disease and COVID-19 in Brescia, Lombardy, Italy [published online ahead of print, 2020 May 22]. Neurology. 2020; 10.1212/WNL.0000000000009848.
15. Talevi D., Socci V., Carai M., et al. Mental health outcomes of the CoViD-19 pandemic // Riv. Psichiatr. 2020; 3 (55): 137-144.
16. WHO Media Center 2021: Epidemiological and Operational updates. WHO reference number: WHO/2019-nCoV/clinical/2020.5.
17. Pietrobelli A., Pecoraro L., Ferruzzi A., et al. Effects of COVID-19 lockdown on lifestyle behaviors in children with obesity living in Verona, Italy: a longitudinal study // Obesity. 2020; 28: 1382-1385. [https://doi.org/10.1002/oby.22861].
18. Гвозденко Т. А., Черпак Н. А., Волкова М. В., Белик Л. А. Социально-экономические аспекты восстановительного лечения больных респираторной патологией / Труды НИИ медицинской климатологии и восстановительного лечения. Владивосток: ДВФУ, 2014. С. 6-18. [Gvozdenko T. A., Cherpak N. A., Volkova M. V., Belik L. A. Socio-economic aspects of restorative treatment of patients with respiratory pathology / Trudy NII meditsinskoy klimatologii i vosstanovitel'nogo lecheniya. Vladivostok: DVFU, 2014. P. 6-18.]
19. Зайцев А. А., Чернов С. А., Крюков Е. В. с соавт. Практический опыт ведения пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 в стационаре (предварительные итоги и рекомендации) // Лечащий Врач. 2020; 6: 74-79. [Zaytsev A. A., Chernov S. A., Kryukov Ye. V. s soavt. Practical experience in managing patients with a new coronavirus infection COVID-19 in a hospital (preliminary results and recommendations) // The Lechaschi Vrach Journal. 2020; 6: 74-79.]
20. Зуйкова А. А., Красноруцкая О. Н., Котова Ю. А. с соавт. Эффективность включения дезоксирибонуклеата натрия на стадии медикаментозного долечивания пациентов с внебольничной пневмонией // Лечащий Врач. 2020; 6: 80-84. [Zuykova A. A., Krasnorutskaya O. N., Kotova Yu. A. s soavt. The effectiveness of the inclusion of sodium deoxyribonucleate at the stage of medical aftercare of patients with community-acquired pneumonia // The Lechaschi Vrach Journal. 2020; 6: 80-84.]
21. Зуйкова А. А., Бугримов Д. Ю., Красноруцкая О. Н. с соавт. Практический опыт применения программ восстановительного лечения пациентов после COVID-19 в условиях амбулаторно-поликлинических медицинских организаций // Лечащий Врач. 2020; 12: 54-61. [Zuykova A. A., Bugrimov D. Yu., Krasnorutskaya O. N. s soavt. Practical experience in the application of programs for the rehabilitation treatment of patients after COVID-19 in outpatient medical organizations // The Lechaschi Vrach Journal. 2020; 12: 54-61.]
22. Макарова Н. И., Цыгина Т. Ю., Макарова А. В. с соавт. Результаты оздоровительного лечения пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию COVID-19, в условиях фтизиопульмонологического санатория // Медицинский альянс. 2020; 3 (8): 15-24. [Makarova N. I., Tsygina T. Yu., Makarova A. V. s soavt. The results of health-improving treatment of patients who have undergone a new coronavirus infection COVID-19 in a phthisiopulmonological sanatorium // Meditsinskiy al'yans. 2020; 3 (8): 15-24.]
23. Зуйкова А. А., Красноруцкая О. Н., Бугримов Д. Ю. Эффективность применения программ восстановительного лечения пациентов с COVID-19 / Сборник трудов конгресса – XXX Национальный конгресс по болезням органов дыхания. М., 2020. С. 54. [Zuykova A. A., Krasnorutskaya O. N., Bugrimov D. Yu. The effectiveness of the implementation of rehabilitation treatment programs for patients with COVID-19 / Sbornik trudov kongressa – XXX Natsional'nyy kongress po boleznyam organov dykhaniya. M., 2020. Р. 54.]
24. Филатов О. Ю., Назаров В. А. Образраспознающие рецепторы врожденного иммунитета и их роль в иммунотерапии (обзор) // Патогенез. 2020; 18 (4): 4-15. [Filatov O. Yu., Nazarov V. A. Pattern-recognizing receptors of innate immunity and their role in immunotherapy (review) // Patogenez. 2020; 18 (4): 4-15.]
25. Stefano B., Bruno B., Ilaria P. Low physical functioning and impaired performance of activities of daily life in COVID-19 patients who survived hospitalization // Spruit European Respiratory Journal. 2020; 56: 2002096. DOI: 10.1183/13993003.02096-2020/.
26. Bohannon R. W., Crouch R. 1-Minute sit-to-stand test: systematic review of procedures, performance, and clinimetric properties // J Cardiopulm Rehabil Prev. 2019; 39: 2-8. DOI: 10.1097/HCR.0000000000000336.
27. Halpin S. J., McIvor. C., Whyatt G. Postdischarge symptoms and rehabilitation needs in survivors of COVID-19 infection: A cross-sectional evaluation // J. Med. Virol. 2021; 93: 1013-1022. https://doi.org/10.1002/jmv.26368.

---

А. А. Зуйкова, ORCID: 0000-0003-2392-3134, danikst@mail.ru
Д. Ю. Бугримов, ORCID: 0000-0002-4763-4153, danikst@mail.ru
О. Н. Красноруцкая, ORCID: 0000-0003-4796-7334, danikst@mail.ru

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Воронежский государственный медицинский университет имени Н. Н. Бурденко Министерства здравоохранения Российской Федерации; 394036, Россия, Воронеж, ул. Студенческая, 10

Сведения об авторах:

Зуйкова Анна Александровна, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой поликлинической терапии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования Воронежский государственный медицинский университет имени Н. Н. Бурденко Министерства здравоохранения Российской Федерации; 394036, Россия, Воронеж, ул. Студенческая, 10; danikst@mail.ru

Бугримов Даниил Юрьевич, кандидат медицинских наук, доцент кафедры патологической анатомии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования Воронежский государственный медицинский университет имени Н. Н. Бурденко Министерства здравоохранения Российской Федерации; 394036, Россия, Воронеж, ул. Студенческая, 10; danikst@mail.ru

Красноруцкая Ольга Николаевна, доктор медицинских наук, профессор кафедры поликлинической терапии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования Воронежский государственный медицинский университет имени Н. Н. Бурденко Министерства здравоохранения Российской Федерации; 394036, Россия, Воронеж, ул. Студенческая, 10;

danikst@mail.ru

Information about the authors:

Anna A. Zuikova, Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Polyclinic Therapy at the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Voronezh State Medical University named after N. N. Burdenko of the Ministry of Health of the Russian Federation; 10 Studentskaya str., Voronezh, 394036, Russia; danikst@mail.ru, ORCID ID: 0000-0003-2392-3134.

Daniil Yu. Bugrimov, MD, Associate Professor of the Department of Pathological Anatomy at the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Voronezh State Medical University named after N. N. Burdenko of the Ministry of Health of the Russian Federation; 10 Studentskaya str., Voronezh, 394036, Russia; danikst@mail.ru

Olga N. Krasnorutskaya, Dr. of Sci. (Med.), Professor of the Department of Polyclinic Therapy at the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Voronezh State Medical University named after N. N. Burdenko of the Ministry of Health of the Russian Federation; 10 Studentskaya str., Voronezh, 394036, Russia; danikst@mail.ru

Эффективность восстановительного лечения пациентов с постковидным синдромом/ А. А. Зуйкова, Д. Ю. Бугримов, О. Н. Красноруцкая
Для цитирования: Зуйкова А. А., Бугримов Д. Ю., Красноруцкая О. Н. Эффективность восстановительного лечения пациентов с постковидным синдромом // Лечащий Врач. 2022; 11 (25): 21-29. DOI: 10.51793/OS.2022.25.11.004
Теги: COVID-19, коронавирусная инфекция, хроническое воспаление, качество жизни