Возраст-ассоциированные заболевания и менопаузальная гормональная терапия — фокус на прогестагены

Резюме. Гормональная терапия является наиболее эффективным методом лечения симптомов менопаузы. Польза применения менопаузальной гормональной терапии перевешивает риски у соматически здоровых женщин. Однако ситуация усложняется у женщин с одним или несколькими хроническими заболеваниями. Это в первую очередь возраст-ассоциированные заболевания, такие как гипертоническая болезнь, ожирение, жировая болезнь печени, атеросклероз, сахарный диабет 2 типа, а также варикозная болезнь вен нижних конечностей и другие. В патогенезе перечисленных состояний участвуют факторы, находящиеся под гормональным контролем, поэтому применение гормоноактивных соединений может оказать как саногенетическое влияние, так и усугубить болезненное состояние пациентки. Оптимизация менопаузальной гормональной терапии требует углубленной информации о влиянии гормонов и их синтетических аналогов на биохимические контрольные точки возраст-ассоциированных заболеваний. Фармакологический эффект менопаузальной гормональной терапии зависит не только от дозы и длительности, но и от времени старта, что переводит применение гормонов из терапевтической в профилактическую плоскость. Гестагенный компонент менопаузальной гормональной терапии за счет дополнительных свойств может снижать положительный метаболический эффект эстрогена. Сравнительный анализ свойств гестагенов показал, что микронизированный прогестерон и дидрогестерон являются наиболее безопасными вариантами, с более низким риском сердечно-сосудистых заболеваний, тромбоэмболии и рака молочной железы по сравнению с другими прогестагенами и служат препаратами выбора у женщин с высокой плотностью ткани молочной железы, диабетом, ожирением, курящих и с факторами риска венозной тромбоэмболии. Фармакокинетическое профилирование показывает ряд преимуществ дидрогестерона: надежный количественный учет, отсутствие биологически активных метаболитов (меньше побочных эффектов, в том числе центральных), меньше противопоказаний к назначению. В этой статье мы представляем данные, касающиеся особенностей использования менопаузальной гормональной терапии у женщин с хроническими заболеваниями, такими как ожирение, гипертония, дислипидемия, диабет, венозная тромбоэмболия.

Преимущества менопаузальной гормональной терапии (МГТ) перевешивают риски у более молодых соматически здоровых женщин с симптомами менопаузы в возрасте до 60 лет и в течение 10 лет постменопаузы [1]. Однако около 80% женщин старше 55 лет имеют хотя бы одно хроническое заболевание [2]. Это в первую очередь возраст-ассоциированные заболевания, такие как гипертоническая болезнь (ГБ), ожирение, жировая болезнь печени, атеросклероз, сахарный диабет (СД) 2 типа, а также варикозная болезнь вен нижних конечностей и др. В патогенезе перечисленных состояний участвуют факторы, находящиеся под гормональным контролем, поэтому применение гормоноактивных соединений может оказать как саногенетическое влияние, так и усугубить болезненное состояние пациентки. Дополнительную особенность применению МГТ придает патогенез заболеваний, являющихся противопоказанием к назначению МГТ. Пример – ишемическая болезнь сердца (ИБС), которая развивается у женщин в том числе по причине длительного дефицита эндогенных эстрогенов. Следовательно, вовремя начатая терапия не даст появиться и причинам отказа от нее.

Препараты МГТ

Эстроген является основным компонентом МГТ, облегчающим вазомоторные и урогенитальные симптомы менопаузы у женщины и защищающим от остеопороза [3]. Введенный в начале менопаузы эстроген также ослабляет атеросклеротический процесс, тем самым защищая женщин от ИБС, что особенно важно у женщин с ранней менопаузой [4]. Женщинам с интактной маткой дополнительно требуется гестагенный компонент в составе МГТ для предотвращения гиперплазии и снижения риска рака эндометрия [5].

Фармакология прогестагенов

Прогестагены — это собирательный термин, который включает природный прогестерон, дидрогестерон (стерео-изомер прогестерона) и ряд синтетических соединений, имитирующих действие эндогенного прогестерона. Хотя прогестагены значительно различаются по своей молекулярной структуре, все они являются производными прогестерона, тестостерона или спиронолактона. Прогестагены, используемые для МГТ в клинической практике в Европе, включают прогестерон, дидрогестерон, медроксипрогестерона ацетат, норэтистерона ацетат (норэтиндрон), номегестрола ацетат, левоноргестрел и диеногест.

Помимо связывания с рецепторами прогестерона, прогестагены могут в разной степени взаимодействовать с другими ядерными рецепторами (андрогенов, глюкокортикоидов и минералокортикоидов), и это может обеспечивать как дополнительные метаболические бонусы, так и влиять на переносимость препаратов. Например, андрогенные прогестагены могут противодействовать влиянию эстрогена на углеводный и липидный обмен, синтез факторов свертывания крови и фибринолиза, ангиотензиногена и гормоносвязывающих глобулинов. Так, прогестагены с глюкокортикоидной активностью могут повышать прокоагулянтную активность. Андрогенные прогестагены могут ослаблять вызванную эстрогеном гиперкоагуляцию и риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ) [6]. Прогестагены с антиандрогенным действием могут быть полезны для лечения андрогенных кожных проявлений. Прогестагены с антиминералокортикоидными свойствами могут вызывать временное уменьшение вызванной альдостероном задержки жидкости у предрасположенных пациентов, борясь с отечностью и снижая артериальное давление (АД) [7]. Выбор прогестагена для МГТ требует понимания всех рисков и преимуществ, связанных с их метаболическими профилями. Хотя прямых клинических сравнений прогестагенов не проводилось, данные о биологическом и клиническом воздействии отдельных прогестагенов на эндометрий, молочные железы, сердечно-сосудистую систему (ССС), кости и головной мозг уже рассматривались ранее [5, 8].

Прогестагены для МГТ доступны в виде отдельных препаратов для параллельного применения с локальными эстрогенами или в виде фиксированных комбинаций с эстрадиолом для системного применения. Наличие нескольких вариантов лекарственных форм МГТ облегчает индивидуализацию лечения с точки зрения дозировки и состава. Пути введения МГТ включают пероральный, вагинальный, чрескожный и внутриматочный (интраназальный и сублингвальный пока не получили широкого применения). Прогестерон для использования в МГТ микронизируется для повышения его биодоступности, его обычно вводят перорально, вагинально или трансдермально [9]. Дидрогестерон может применяться перорально в качестве монотерапии (Дюфастон®), а также в комбинации с эстрадиолом (Фемостон®). Другие прогестагены обычно вводят перорально, хотя некоторые из них доступны в виде внутриматочной системы (левоноргестрел) или могут быть включены в состав трансдермального пластыря с эстрогеном.

При выборе лечения необходимо учитывать преимущества и недостатки, связанные с каждым путем введения. В частности, для получения положительных эффектов эстрогена на углеводный и липидный метаболизм, в реализации которых ведущую роль играет печень, необходимо его пероральное введение. Однако печень опосредует эффект эстрадиола на синтез прокоагулянтных факторов, поэтому у пациентов с высоким риском ВТЭ эстроген должен миновать печень, в этих случаях предпочтительно его трансдермальное введение. Сразу отметим, что такой путь введения не обеспечивает в должной мере положительных метаболических эффектов эстрогенов. Но даже чрескожное введение эстрадиола повышает пролиферацию эндометрия, которой должны противодействовать прогестагены. Из прогестагенов с благоприятным метаболическим профилем предпочтительны прогестерон и дидрогестерон. Трансдермальный микронизированный прогестерон практически весь метаболизируется в коже и не способен защитить эндометрий, таким пациенткам локальную форму эстрогена целесообразно поддерживать пероральным прогестином.

Поскольку риски и преимущества МГТ различаются в зависимости от типа, дозы, состава, пути введения, продолжительности использования и времени начала лечения [10], лечащие врачи должны быть хорошо информированы для оптимизации лечения [11]. МГТ, включая ее прогестагенный компонент, должна быть адаптирована к каждой женщине и иметь самый безопасный профиль в отношении рака молочной железы (РМЖ) и ССС, а также учитывать специфические потребности пациентки и цели лечения.

Выбор прогестагена

Переносимость прогестагенов у женщин значительно различается. Терапию следует начинать с прогестагена с наиболее благоприятным профилем безопасности [12]. Международные и национальные научные общества по менопаузе рекомендуют из всех гестагенов в МГТ применять микронизированный прогестерон или дидрогестерон в дополнение к эстрогенам для снижения рисков сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), тромбоэмболии и РМЖ [13]. Прогестерон и дидрогестерон с меньшей вероятностью, чем андрогенные прогестагены, ослабляют положительное влияние эстрогенов на метаболизм липопротеинов, что может иметь значение для пациентов с высоким риском ССЗ [14].

Назначение МГТ

Цель ведения женщин в постменопаузе предполагает не только устранение первоначальных симптомов, но и уменьшение рисков отдаленных постменопаузальных событий. МГТ является частью общей стратегии курации пациенток старшей возрастной группы, которая включает изменения образа жизни, направленные на укрепление здоровья, такие как воздержание от курения, здоровое питание, регулярная физическая активность, умеренное потребление алкоголя и контроль веса [15].

Руководящие принципы МГТ требуют начинать терапию с самой низкой эффективной дозы и повышать ее по мере необходимости в зависимости от клинического ответа [16]. Полностью эффективная доза будет варьировать в зависимости от возраста, типа и тяжести симптомов, индекса массы тела (ИМТ), времени после менопаузы и толщины эндометрия. Доза будет нуждаться в корректировке в течение терапии [10].

В Европе предпочтительным эстрогеном для МГТ является эстрадиол, а предпочтительным прогестагеном – обычно микронизированный прогестерон или дидрогестерон. Оценка риска для выявления сопутствующих заболеваний необходима всем кандидаткам на МГТ, для чего в настоящее время разработаны специальные инструменты:

1) оценка риска остеопороза (FRAX®);
2) РМЖ (IBIS);
3) ССЗ (SCORE);
4) диабета (QDiabetes®) [8].

В целом оценка сопутствующих заболеваний может дать информацию о выборе препарата и пути его введения для минимизации рисков.

Метаболические нарушения

У женщин в возрасте 50-59 лет, которым требуется помощь для облегчения симптомов менопаузы, МГТ может улучшить профиль сердечно-сосудистого риска путем изменения определенных метаболических параметров [17]. Эстроген благотворно влияет на уровень глюкозы в крови, чувствительность тканей к инсулину, уровни холестерина липопротеинов низкой (Хс-ЛПНП) и высокой (Хс-ЛПВП) плотности [18]. Прогестагены по своей способности противодействовать положительным метаболическим эффектам эстрогенов можно расположить в следующей последовательности (от наименьшего к наибольшему): дидрогестерон и медрогестон, прогестерон, ципротерона ацетат, медроксипрогестерона ацетат, трансдермальный норэтиндрона ацетат, норгестрел и пероральный норэтиндрона ацетат [8, 19].

Дислипидемия

Менопаузальный переход сопровождается изменениями ряда показателей липидного обмена. Уровни общего холестерина, Хс-ЛПНП и аполипопротеина В резко возрастают в этот период и не зависят от возраста [20]. У женщин в постменопаузе уровни триглицеридов (ТГ) и Хс-ЛПВП в крови являются более важными факторами риска ССЗ, чем у мужчин [21]. Хотя все эстрогены снижают уровень Хс-ЛПНП и повышают уровень Хс-ЛПВП, параллельно они повышают уровень ТГ. Путь введения эстрогена также влияет на параметры липидного метаболизма. Повышение уровня ТГ и Хс-ЛПВП в основном наблюдается при пероральной монотерапии эстрогенами, тогда как комбинация эстрогена и гестагена чаще приводит к меньшему эффекту, в то время как трансдермальные эстрогены не показали эффективности по данному параметру в краткосрочных исследованиях [22]. Однако долгосрочные исследования показывают, что трансдермальный эстроген может привести к снижению общего уровня холестерина и Хс-ЛПНП без существенного влияния на уровни Хс-ЛПВП и ТГ. Дидрогестерон и левоноргестрел (в составе внутриматочной системы) практически нейтральны в этом отношении и не препятствуют эффектам эстрогена.

Таким образом, трансдермальное введение эстрогена может быть наиболее подходящим у женщин с гиперлипидемией и гипертриглицеридемией, тогда как пероральный эстроген больше подходит женщинам с низким уровнем Хс-ЛПВП. Среди прогестагенов, обычно используемых в составе МГТ, прогестерон, дидрогестерон [23] и номегестрола ацетат оказывают нейтральное влияние на эстроген-индуцированные модификации липидов крови; андрогенные гестагены противодействуют эффектам эстрогена – норэтистерона ацетат ослабляет благотворное влияние эстрадиола на Хс-ЛПВП, но благоприятно влияет на уровень ТГ, Хс-ЛПНП и Хс-ЛПОНП; и антиандрогенные гестагены (дроспиренон) не мешают эстрогенам [14].

При анализе вопроса о применении МГТ у женщины с дислипидемией ее общий риск ССЗ следует рассматривать в контексте сопутствующих заболеваний, влияющих на этот риск. МГТ следует избегать у женщин с уже существующими ССЗ и с их высоким риском. У женщин моложе 60 лет и в течение 10 лет после последней менструации МГТ оказывает благоприятное или нейтральное влияние на показатели липидного обмена и общий риск ССЗ.

Ожирение

Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) за 2016 г., почти половина всех взрослых женщин в мире страдают избыточным весом (ИМТ – 25-29,9 кг/м²) или ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м²) [24]. Показатели ожирения заметно увеличиваются с возрастом [25]. Важно, что увеличивается не просто ИМТ, а растет доля висцеральной жировой ткани, ассоциированной с высоким риском таких метаболических осложнений, как СД 2 типа, ГБ, дислипидемия, метаболический синдром и, в конечном итоге, ИБС [26]. Прибавка веса у женщин в переходный период является следствием как хронологического старения [27], так и дефицита эстрогенов [28].

Помимо метаболических осложнений и повышенного риска ИБС, ожирение повышает риск ВТЭ и некоторых гормонозависимых видов рака, включая РМЖ и рак эндометрия. Эти факторы необходимо учитывать при принятии решений относительно применения МГТ. С другой стороны, женщины в перименопаузе с ожирением чаще сообщают о более тяжелых менопаузальных симптомах, что актуализирует их потребность в эффективных методах лечения.

В исследовании Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) женщины, получавшие эквилинэстрогены (в комбинации с гестагеном или без), весили примерно на 1 кг меньше женщин из группы плацебо после 3-летнего периода наблюдения [29]. Использование МГТ не подходит и не рекомендуется для лечения абдоминального ожирения, но если такая терапия используется для коррекции менопаузальных симптомов, то она, вероятно, приведет к профилактике ожирения. Очевидно, что положительное действие эстрогена на липидный обмен осуществляется за счет его эффектов на печень и выражено в большей степени при пероральном применении МГТ по сравнению с трансдермальным путем введения [30].

Сахарный диабет

Имеются убедительные доказательства того, что МГТ улучшает гликемический контроль и резистентность к инсулину у женщин в постменопаузе с СД 2 типа и без него. Положительный эффект МГТ на углеводный обмен, по-видимому, является результатом множества физиологических механизмов, включая изменения в распределении жира с уменьшением висцерального ожирения, снижением резистентности к инсулину и усилением секреции инсулина. Пероральные эстрогены имеют преимущество в отношении улучшения чувствительности тканей к инсулину по сравнению с биоэквивалентными трансдермальными дозами эстрадиола.

Учитывая благотворное влияние МГТ на углеводный обмен и другие компоненты метаболического синдрома, не следует избегать применения МГТ у женщин в постменопаузе с СД 2 типа, ее следует подбирать индивидуально. Женщины с СД 2 типа могут быть отличными кандидатами на МГТ при соответствующих клинических обстоятельствах и после оценки риска ССЗ и симптомов менопаузы. У пациенток с СД 2 типа с нормальным весом и низким риском ССЗ пероральный эстроген будет предпочтительнее [31]. У женщин с ожирением, СД 2 типа и повышенным риском ССЗ трансдермальное введение эстрогена обладает преимуществом из-за более благоприятного воздействия на маркеры воспаления и ТГ, а также более низкого риска ВТЭ. В любом случае прогестагены с нейтральным влиянием на метаболизм глюкозы, такие как микронизированный прогестерон или дидрогестерон, следует использовать у женщин с резистентностью к инсулину или СД 2 типа [32].

Гипертония

Артериальная гипертония (АГ) – наиболее распространенный модифицируемый фактор риска ССЗ. Она чаще встречается у мужчин, чем у женщин, в возрасте до 50 лет, но ситуация диаметрально меняется в старшем возрасте [33]. Более того, неблагоприятные сосудистые изменения, вызванные гипертонией, не только развиваются раньше у женщин, но и прогрессируют быстрее [34]. Факторы риска АГ у женщин в постменопаузе включают генетическую предрасположенность, старение, ожирение, отсутствие физической активности, повышенное потребление натрия, диабет и преэклампсию в анамнезе [35]. АГ не является противопоказанием для МГТ, однако следует контролировать АД, чтобы свести к минимуму риск ССЗ.

Женщины имеют более низкое АД до перехода к менопаузе, что позволяет предположить, что дефицит половых гормонов играет заметную роль в генезе гипертонии [36]. Однако продольные и перекрестные исследования связи между менопаузальным статусом и изменениями АД дали противоречивые результаты [37]. Повышенная предрасположенность к АГ у женщин среднего возраста может быть результатом хронологического старения. МГТ иногда избегают у женщин с АГ из-за убеждения, что она оказывает неблагоприятное влияние на АД. Однако текущие научные данные, в том числе данные рандомизированных контролируемых клинических испытаний, не подтверждают отрицательного влияния МГТ на АД у молодых женщин в постменопаузе с нормотензией или гипертонией [38].

Влияние эстрогенов на АД является многофакторным и связано с индивидуальной реакцией пациента [39]. Эстрогены могут снижать АД за счет усиления вазодилатации, как эндотелий-зависимой, так и независимой, за счет уменьшения выброса адреналина и норадреналина и нормализации вегетативного контроля ССС. С другой стороны, эстрогены могут стимулировать синтез ангиотензина в печени, что, в свою очередь, повышает уровень альдостерона в плазме за счет активации ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Поэтому у предрасположенных женщин эстрогены могут вызывать задержку натрия и воды. Трансдермальный эстроген в низких дозах может быть предпочтительнее у пациенток с АГ [16].

Прогестины по-разному влияют на обмен натрия – от чрезмерной задержки до стимуляции его секреции. Прогестерон конкурирует с альдостероном, вызывая дозозависимый натрийуретический эффект. Дроспиренон оказывает антиминералокортикоидное действие, о чем свидетельствует повышение активности ренина и концентрации альдостерона в плазме. При назначении МГТ, содержащей эстрадиол с норэтистероном, наблюдается увеличение как систолического, так и диастолического АД у женщин с АГ, возможно, из-за андрогенной активности [40]. И наоборот, показано снижение АД у женщин в ответ на прием эстрадиола с дидрогестероном или эстрадиола с гестоденом. Таким образом, общее влияние МГТ на АД связано с индивидуальной реакцией на активацию РАС, а с другой стороны, с дозой и типом используемых молекул.

Микронизированный прогестерон, дидрогестерон и дроспиренон противодействуют эффекту удержания натрия эстрогенами. Этим прогестинам следует отдавать предпочтение у пациенток с пограничной гипертензией и у всех женщин с тенденцией к задержке натрия [41]. Однако дроспиренон кроме антиминералокортикоидной активности несет антиандрогенный потенциал, который может объяснять выявленную способность дроспиренона удлинять интервал QTc [42]. Этот факт был подтвержден Европейской базой данных фармаконадзора, которая показала более высокую частоту сообщений о подозрении на желудочковые аритмии, вызванные препаратами, содержащими дроспиренон, по сравнению с левоноргестрелом. Авторы настаивают на необходимости дополнительных исследований для проверки связи антиандрогенности гестагена с удлинением интервала QTc. Тем не менее, независимо от механизма, для дроспиренона показано потенциальное проаритмогенное действие, которое может повышать риск ССЗ.

При принятии решения о применении препаратов МГТ у женщины с предшествующей АГ следует учитывать ее общий риск ССЗ. Использование МГТ целесообразно для лечения беспокоящих симптомов менопаузы у женщин в возрасте до 60 лет, в течение 10 лет после последнего менструального цикла и не подверженных высокому риску ССЗ.

Венозная тромбоэмболия

Годовая заболеваемость ВТЭ составляет 117 на 100 000 человек, частота увеличивается с возрастом, почти удваиваясь у женщин в возрасте от 25 до 50 лет (от 51 до 123 на 100 000 в год) [43]. К факторам риска ВТЭ, характерным для женщин, относятся беременность и использование комбинированных пероральных контрацептивов. Другие факторы риска, связанные с ВТЭ, включают ожирение, обширные хирургические вмешательства, травмы, неподвижность, злокачественные новообразования, предшествующую тромбоэмболию и курение [44]. Варикозная болезнь вен нижних конечностей не является непосредственным фактором риска тромбозов, а следовательно, и противопоказанием к назначению МГТ. Риск ВТЭ при использовании МГТ (доза эстрадиола более 0,5 мг) в целом повышен по сравнению с плацебо, но этот риск ниже, если лечение начато в течение 10 лет после последней менструации [45]. При этом тип, доза, форма и способ введения МГТ влияют на риски ВТЭ. Снижение дозы перорального эстрогена может снизить риск по сравнению с его стандартными (1 мг) и высокими дозами [46]. Ультранизкие дозы эстрадиола (0,5 мг) положительно влияют на систему гемостаза за счет активации фибринолиза и отсутствия эффекта на синтез тромбина и поэтому могут рассматриваться как безопасные даже у женщин с наличием косвенных факторов риска венозного тромбоза (варикозной болезни вен нижних конечностей, избыточной массы тела, гиподинамии и пр.) [47]. Ряд исследований ранее позволял предположить, что трансдермальный путь, возможно, ассоциирован с наименьшим риском тромбоэмболии [48]. Однако в недавнем исследовании было показано, что путь введения эстрогена (пероральный vs трансдермальный) не влияет на риск венозных тромбозов [49]. При этом тип гестагена, используемого женщинами с интактной маткой, влияет на риск ВТЭ: так, микронизированный прогестерон и дидрогестерон [50] связаны с наименьшим риском ВТЭ, чем другие гестагены [51].

У женщин с ВТЭ в анамнезе следует рассмотреть негормональные варианты лечения симптомов менопаузы (фито-эстрогены на основе транс-ресвератрола [52]).

По данным некоторых авторов, комбинация трансдермального эстрогена в сочетании с дидрогестероном или микронизированным прогестероном может быть связана с наименьшим риском ВТЭ [53]. Однако микронизированный прогестерон не всегда хорошо переносится пациентками из-за его влияния на центральную нервную систему. Как стерео-изомер прогестерона, дидрогестерон не проявляет таких эффектов и может быть использован в качестве оптимальной альтернативы. Фармакокинетическое профилирование показывает ряд особенностей дидрогестерона относительно прогестерона (микронизированного) [19]: более высокая активность (дозы для защиты эндометрия 5-10 мг vs 100-300 мг), лучшая биодоступность (28% vs < 5%), отсутствие биологически активных метаболитов (меньше побочных эффектов, в том числе центральных), надежный количественный учет, возможность фармакологического мониторирования, меньше противопоказаний к назначению.

Заключение

Принятие решения об использовании МГТ у женщин с симптомами менопаузы может быть сложным, особенно при наличии у них хронических заболеваний. Некоторые из наиболее распространенных состояний, включая ожирение, АГ, дислипидемию и СД 2 типа, не являются противопоказаниями к использованию МГТ, хотя решение принимается с учетом возможных рисков. Трансдермальный путь введения эстрогенов может быть предпочтительнее перорального у женщин с ожирением, СД 2 типа, заболеваниями желчного пузыря и особенно у пациенток с большим количеством сопутствующих заболеваний и тяжелой менопаузальной симптоматикой. Принятие решения о применении МГТ у женщин с факторами риска ВТЭ должно быть индивидуальным и включать оценку риска возможной ВТЭ, а также тяжести симптомов менопаузы. У пациенток с тромбоэмболиями в анамнезе следует отдавать предпочтение альтернативным способам коррекции эстроген-дефицитных проявлений, например фитоэстрогенам нового поколения на основе транс-ресвератрола.

К эстрогенам добавляют прогестагены для обеспечения защиты эндометрия у женщин с маткой. Микро-низированный прогестерон и дидрогестерон демонстрируют минимальные риски ССЗ, тромбоэмболии и РМЖ по сравнению с другими прогестагенами. Дидрогестерон является более метаболически стабильным прогестагеном, чем прогестерон, и имеет лучший профиль безопасности (меньше противопоказаний к назначению). При этом пероральный дидрогестерон удобен для применения в комбинации с локальным эстрогеном у женщин с интактной маткой. Для удобства выбора и применения МГТ разработана целая линейка препаратов (Фемостон®), которая перекрывает весь спектр потребностей женщин с менопаузальными симптомами, с разными дозами эстрадиола и дидрогестерона, с отработанными схемами индивидуального подбора препарата, логичными переходами между вариантами [54]. Раннее назначение МГТ является доказанно рациональным, именно в таком режиме в полной мере открывается профилактический потенциал данной терапии: не дать проявиться метаболическим последствиям дефицита гормонов с появлением противопоказаний к МГТ. Вовремя начатая терапия позволяет предупредить развитие метаболических нарушений у женщины в такой степени, что ей потребуется использовать не самый удобный путь введения препаратов – трандермальный.

МГТ, включая выбор прогестагена в ее составе, должна быть индивидуализирована в соответствии с анамнезом пациентки и целями лечения.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ. Автор статьи подтвердила отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTERESTS. Not declared.

Литература/References

1. Kapoor E., Kling J. M., Lobo A. S., Faubion S. S. Menopausal hormone therapy in women with medical conditions // Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. https://doi.org/10.1016/j.beem.2021.101578.
2. Percent of U.S. Adults 55 and Over with Chronic Conditions. In: Prevention CfDCa, ed2008.
3. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) guideline (NG23). Menopause: diagnosis and management. Published date: 12 November 2015. Last updated: 5 December 2019. https://www.nice.org.uk/guidance/ng23. Accessed October 27, 2020.
4. Lobo R. A., Pickar J. H., Stevenson J. C., et al. Back to the future: Hormone replacement therapy as part of a prevention strategy for women at the onset of menopause // Atherosclerosis. 2016; 254: 282-290. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2016.10.005.
5. Mueck A. O., Ro?mer T. Choice of progestogen for endometrial protection in combination with transdermal estradiol in menopausal women // Horm Mol Biol Clin Investig. 2018; 37 (2). https://doi.org/10.1515/hmbci-2018-0033.
6. Wiegratz I., Kuhl H. Metabolic and clinical effects of progestogens // Eur J Contracept Reprod Health Care. 2006; 11 (3): 153-161. https://doi.org/10.1080/13625180600772741.
7. Van Heertum K., Liu J. Differential effects of progestogens used for menopausal hormone therapy // Clin Obstet Gynecol. 2018; 61 (3): 454-462. https://doi.org/10.1097/GRF.0000000000000364.
8. Stevenson J. C., Rozenberg S., Maffei S., Egarter C., Stute P., Romer T. Progestogens as a component of menopausal hormone therapy: the right molecule makes the difference // Drugs in Context. 2020; 9: 2020-10-1. DOI: 10.7573/dic.2020-10-1.
9. Stute P., Neulen J., Wildt L. The impact of micronized progesterone on the endometrium: a systematic review // Climacteric. 2016; 19 (4): 316-328. https://doi.org/10.1080/13697137.2016.1187123.
10. Gambacciani M., Biglia N., Cagnacci A., et al. Menopause and hormone replacement therapy: the 2017 Recommendations of the Italian Menopause Society // Minerva Ginecol. 2018; 70 (1): 27-34. https://doi.org/10.23736/S0026-4784.17.04151-X.
11. Shufelt C., Manson J. Managing menopause by combining evidence with clinical judgment // Clin Obstet Gynecol. 2018; 61 (3): 470-479. https://doi.org/10.1097/GRF.0000000000000378.
12. Palacios S., Mejia A. Progestogen safety and tolerance in hormonal replacement therapy // Expert Opin Drug Saf. 2016; 15 (11): 1515-1525. https://doi.org/10.1080/14740338.2016.1223041.
13. Ruan X., Mueck A. O. The choice of progestogen for HRT in menopausal women: breast cancer risk is a major issue // Horm Mol Biol Clin Investig. 2018; 37 (1). https://doi.org/10.1515/hmbci-2018-0019.
14. Jiang Y., Tian W. The effects of progesterones on blood lipids in hormone replacement therapy // Lipids Health Dis. 2017; 16 (1): 219. https://doi.org/10.1186/s12944-017-0612-5.
15. Neves-E-Castro M., Birkhauser M., Samsioe G., et al. EMAS position statement: the ten point guide to the integral management of menopausal health // Maturitas. 2015; 81 (1): 88-92. https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2015.02.003.
16. Stuenkel C. A., Davis S. R., Gompel A., et al. Treatment of symptoms of the menopause: an Endocrine Society clinical practice guideline // J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100 (11): 3975-4011. https://doi.org/10.1210/jc.2015-2236.
17. Baber R. J., Panay N., Fenton A., et al. 2016 IMS Recommendations on women’s midlife health and menopause hormone therapy // Climacteric. 2016; 19 (2): 109-150. https://doi.org/10.3109/13697137.2015.1129166.
18. Mauvais-Jarvis F., Manson J. E., Stevenson J. C., et al. Menopausal hormone therapy and type 2 diabetes prevention: evidence, mechanisms, and clinical implications // Endocr Rev. 2017; 38 (3): 173-188. https://doi.org/10.1210/er.2016-1146.
19. Stanczyk F. Z., Hapgood J. P., Winer Sh., Mishell D. R. Jr. Progestogens Used in Postmenopausal Hormone Therapy: Differences in Their Pharmacological Properties, Intracellular Actions, and Clinical Effects // Endocrine Reviews. 2013; 34 (2): 171-208. DOI: 10.1210/er.2012-1008.
20. Thurston R. C., Karvonen-Gutierrez C. A., Derby C. A., El Khoudary S. R., Kravitz H. M., Manson J. E. Menopause versus chronologic aging: their roles in women's health // Menopause. 2018; 25 (8): 849-854.
21. Roeters van Lennep J. E., Westerveld H. T., Erkelens D. W., et al. Risk factors for coronary heart disease: implications of gender // Cardiovasc Res. 2002; 53 (3): 538-549. https://doi.org/10.1016/s0008-6363(01)00388-1.
22. Godsland I. F. Effects of postmenopausal hormone replacement therapy on lipid, lipoprotein, and apolipoprotein (a) concentrations: analysis of studies published from 1974-2000 // Fertil Steril. 2001; 75 (5): 898-915. https://doi.org/10.1016/s0015-0282(01)01699-5.
23. Kuba V. M., Teixeira M. A., Meirelles R. M., et al. Dydrogesterone does not reverse the cardiovascular benefits of percutaneous estradiol // Climacteric. 2013; 16 (1): 54-61. https://doi.org/10.3109/13697137.2012.672843.
24. Overweight and Obesity World Health Organization. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight. Published 2016. Accessed April 8, 2021, 2021.
25. Flegal K. M., Kruszon-Moran D., Carroll M. D., Fryar C. D., Ogden C. L. Trends in Obesity Among Adults in the United States, 2005 to 2014 // Jama. 2016; 315 (21): 2284-2291.
26. Khoudary S. R., Aggarwal B., Beckie T. M., et al. Menopause Transition and Cardiovascular Disease Risk: Implications for Timing of Early Prevention: A Scientific Statement From the American Heart Association // Circulation. 2020; 142 (25): e506-e532.
27. Davis S. R., Castelo-Branco C., Chedraui P., et al. Understanding weight gain at menopause // Climacteric. 2012; 15 (5): 419-429.
28. Thurston R. C., Karvonen-Gutierrez C. A., Derby C. A., El Khoudary S. R., Kravitz H. M., Manson J. E. Menopause versus chronologic aging: their roles in women's health // Menopause. 2018; 25 (8): 849-854.
29. Chen Z., Bassford T., Green S. B., et al. Postmenopausal hormone therapy and body composition – a substudy of the estrogen plus progestin trial of the Women's Health Initiative // Am J Clin Nutr. 2005; 82 (3): 651-656.
30. Cintron D., Beckman J. P., Bailey K. R., Lahr B. D., Jayachandran M., Miller V. M. Plasma orexin A levels in recently menopausal women during and 3 years following use of hormone therapy // Maturitas. 2017; 99: 59-65.
31. Mauvais-Jarvis F., Manson J. E., Stevenson J. C., et al. Menopausal hormone therapy and type 2 diabetes prevention: evidence, mechanisms, and clinical implications // Endocr Rev. 2017; 38 (3): 173-188. https://doi.org/10.1210/er.2016-1146.
32. Paschou S. A., Papanas N. Type 2 diabetes mellitus and menopausal hormone therapy: an update // Diabetes Ther. 2019; 10 (6): 2313-2320. https://doi.org/10.1007/s13300-019-00695-y.
33. Yanes L. L., Reckelhoff J. F. Postmenopausal hypertension // Am J Hypertens. 2011; 24 (7): 740-749.
34. Ji H., Kim A., Ebinger J. E., et al. Sex Differences in Blood Pressure Trajectories Over the Life Course // JAMA Cardiol. 2020; 5 (3): 19-26.
35. Wenger N. K., Arnold A., Bairey Merz C. N., et al. Hypertension Across a Woman's Life Cycle // J Am Coll Cardiol. 2018; 71 (16): 1797-1813.
36. Martins D., Nelson K., Pan D., Tareen N., Norris K. The effect of gender on age-related blood pressure changes and the prevalence of isolated systolic hypertension among older adults: data from NHANES III // J Gend Specif Med. 2001; 4 (3): 10-13, 20.
37. Zanchetti A., Facchetti R., Cesana G. C., et al. Menopause-related blood pressure increase and its relationship to age and body mass index: the SIMONA epidemiological study // J Hypertens. 2005; 23 (12): 2269-2276.
38. Issa Z., Seely E. W., Rahme M., El-Hajj Fuleihan G. Effects of hormone therapy on blood pressure // Menopause. 2015; 22 (4): 456-468.
39. Sarrel P. M., Rosano G. M. C., Hormone Replacement Therapy and Cardioprotection, Editor(s): Marianne J. Legato, Principles of Gender-Specific Medicine, Academic Press, 2004, Pages 255-262, ISBN 9780124409057, https://doi.org/10.1016/B978-012440905-7/50291-7.
40. Rosenthal T., Oparil S. Hypertension in women // J Hum Hypertens. 2000; 14 (10-11): 691-704.
41. Boschitsch E., Mayerhofer S., Magometschnigg D. Hypertension in women: the role of progesterone and aldosterone // Climacteric. 2010; 13 (4): 307-313.
42. Salem J. E., Dureau P., Bachelot A., Germain M., Voiriot P., Lebourgeois B., Trégouët D. A., Hulot J. S., Funck-Brentano C. Association of Oral Contraceptives With Drug-Induced QT Interval Prolongation in Healthy Nonmenopausal Women // JAMA Cardiol. 2018; 3 (9): 877-882. DOI: 10.1001/jamacardio.2018.2251.
43. Group ECW. Venous thromboembolism in women: a specific reproductive health risk // Hum Reprod Update. 2013; 19 (5): 471-482.
44. Goldhaber S. Z. Risk factors for venous thromboembolism // J Am Coll Cardiol. 2010; 56 (1): 1-7.
45. Boardman H., Hartley L., Eisinga A., Main C., Figuls M. R. Cochrane corner: oral hormone therapy and cardiovascular outcomes in post-menopausal women // Heart. 2016; 102 (1): 9-11.
46. Speroff L. Transdermal hormone therapy and the risk of stroke and venous thrombosis // Climacteric. 2010; 13 (5): 429-432.
47. Piróg M. et al. Differential effect of the ultra-low dose and standard estrogen plus dydrogesterone therapy on thrombin generation and fibrinolysis in postmenopausal women // Acta Obstet Gynecol Scand. 2017 Oct 5. DOI: 10.1111/aogs.13239.
48. Olie V., Plu-Bureau G., Conard J., Horellou M. H., Canonico M., Scarabin P. Y. Hormone therapy and recurrence of venous thromboembolism among postmenopausal women // Menopause. 2011; 18 (5): 488-493.
49. Blondon M., Timmons A. K., Baraff A. J., Floyd J. S., Harrington L. B., Korpak A. M., Smith N. L. Comparative venous thromboembolic safety of oral and transdermal postmenopausal hormone therapies among women Veterans // Menopause. 2021; 28 (10): 1125-1129. DOI: 10.1097/GME.0000000000001823. PMID: 34313612; PMCID: PMC8478712.
50. Карева Е. Н. Тромбозы и гестагены // Доктор.Ру. 2019; 7 (162): 57-64. DOI: 10.31550/1727-2378-2019-162-7-57-64. [Kareva E. N. Thrombosis and gestagens // Doctor.Ru. 2019; 7 (162): 57-64.]
51. Canonico M., Alhenc-Gelas M., Plu-Bureau G., Olie V., Scarabin P. Y. Activated protein C resistance among postmenopausal women using transdermal estrogens: importance of progestogen // Menopause. 2010; 17 (6): 1122-1127.
52. Карева Е. Н., Сметник А. А. Эстрогеноподобные и антиоксидантные свойства ресвератрола с позиций клинического фармаколога и клинициста // Акушерство и гинекология. 2021; 12: 37-48. DOI: 10.18565/aig.2021.12.37-48. [Kareva E. N., Smetnik A. A. Estrogen-like and antioxidant properties of resveratrol from the point of view of a clinical pharmacologist and clinician // Obstetrics and gynecology. 2021; 12: 37-48.]
53. Vinogradova Y., Coupland C., Hippisley-Cox J. Use of hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases [published correction appears in BMJ. 2019;364:l162] // BMJ. 2019; 364: k4810. https://doi.org/10.1136/bmj.k4810.
54. Алгоритмы применения менопаузальной гормональной терапии у женщин в период пери- и постменопаузы. Совместная позиция экспертов РОАГ, РАМ, АГЭ, РАОП / Под ред. В. Н. Серова, С. В. Юреневой // Акушерство и гинекология. 2021; 3: 210-221. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.3.210-221. [Algorithms for the use of menopausal hormone therapy in women during peri- and postmenopause. Sovmestnaya pozitsiya ekspertov ROAG, RAM, AGE, RAOP / pod red. V. N. Serova, S. V. Yurenevoy. Akusherstvo i ginekologiya. 2021; 3: 210-221. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.3.210-221.]

¹ Институт биодизайна и моделирования сложных систем, Научно-технологический парк биомедицины, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации; 119019, Россия, Москва, Никитский бульвар, 13
² Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации; 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, 1

Сведения об авторе:

Карева Елена Николаевна, д.м.н., профессор, кафедра фармакологии Института биодизайна и моделирования сложных систем, Научно-технологический парк биомедицины, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации; 119019, Россия, Москва, Никитский бульвар, 13; кафедра молекулярной фармакологии и радиобиологии, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации; 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, 1;

Information about the author:

Elena N. Kareva, Dr. of Sci. (Med.), Professor, Department of Pharmacology, Institute of Biodesign and Complex Systems Modeling, Science and Technology Park of Biomedicine, Institute of Biodesign and Complex Systems Modeling, Science and Technology Park of Biomedicine, Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 13 Nikitsky Boulevard, Moscow, 119019, Russia; Department of Molecular Pharmacology and Radiobiology, Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education Pirogov Russian National Research Medical University Ministry of Health of the Russian Federation; 1 Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russia; kareva_e_n@staff.sechenov.ru

Возраст-ассоциированные заболевания и менопаузальная гормональная терапия – фокус на прогестагены/ Е. Н. Карева
Для цитирования: Карева Е. Н. Возраст-ассоциированные заболевания и менопаузальная гормональная терапия – фокус на прогестагены // Лечащий Врач. 2022; 3 (25): 27-33. DOI: 10.51793/OS.2022.25.3.004
Теги: менопауза, климактерические состояния, дефицит эндогенных эстрогенов