Роль фактора трилистника 3 в оценке влияния базисной терапии на состояние почек у пациентов с анкилозирующим спондилитом

Резюме. Целью данного исследования была оценка влияния различных видов терапии на состояние почечного тубулоинтерстиция у пациентов с анкилозирующим спондилитом путем измерения уровня мочевой экскреции фактора трилистника 3 (TFF-3). Исследовались образцы мочи 50 пациентов (мужчины/женщины – 37/13) в возрасте 18 лет и старше с достоверным диагнозом «анкилозирующий спондилит» и отсутствием коморбидной патологии. Медиана возраста составила 39 [34; 56] лет, концентрации креатинина – 69 [60; 80] мкмоль/л, скорости клубочковой фильтрации — 105 [83; 119] мл/мин/1,73 м

², альбуминурии – 4,8 [2,6; 7,2] мг/г. 52% пациентов получали нестероидные противовоспалительные препараты, 12% – базисные противовоспалительные препараты, 36% – генно-инженерные биологические препараты. Уровень TFF-3 измеряли с помощью иммуноферментного анализа. Полученные значения приводились к креатинину, измеренному в тех же порциях мочи. Расчет скорости клубочковой фильтрации осуществлялся по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Desease Epidemiology Collaboration). Результаты сравнивались с сопоставимой по полу и возрасту группой контроля. Уровень TFF-3 у пациентов с анкилозирующ��м спондилитом был достоверно выше, чем в группе контроля, медианы составили 52,9 [15,9; 105,7] и 23,3 [1,9; 62,9] нг/ммоль соответственно (р = 0,02). Выраженность экскреции TFF-3 на фоне лечения исключительно нестероидными противовоспалительными препаратами достоверно отличалась от базисных противовоспалительных и генно-инженерных биологических препаратов, а также контроля: медианы составили 88,8 [30,5; 127,4], 8,4 [1,6; 16,1], 33,1 [20,6; 87,1], 23,3 [1,9; 62,9] нг/ммоль соответственно (р = 0,04). Уровень TFF-3 не коррелировал со скоростью клубочковой фильтрации и альбуминурией. Риск развития почечного повреждения на фоне терапии нестероидными противовоспалительными препаратами выше, чем при использовании базисных противовоспалительных и генно-инженерных биологических препаратов. Определение мочевой экскреции TFF-3 может увеличить потенциал традиционных способов верификации тубулоинтерстициального повреждения.

Реклама

Анкилозирующий спондилит (АС) – хроническое, прогрессирующее воспалительное заболевание преимущественно илеосакральных сочленений и позвоночника, которое у ряда больных может протекать одновременно с поражением энтезисов и периферических суставов [1]. В настоящее время в лечении данного заболевания используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), базисные противовоспалительные препараты (БПВП) и генно-инженерные биологические препараты (ГИБП). К препаратам первой линии относят НПВП [1]. Данный класс препаратов, как известно, обладает доказанным нефротоксическим действием. Этот побочный эффект может привести к развитию тубулоинтерстициального нефрита (ТИН) с последующим формированием хронической почечной недостаточности (ХПН), которая значимо влияет на продолжительность и качество жизни пациентов. При своевременной отмене препарата возможна частичная или полная обратимость НПВП-нефропатии [2]. Поэтому выявление ранних признаков нефротоксичности НПВП является крайне важной задачей для любого клинициста.

Так как нефробиопсия является инвазивным методом, в настоящее время диагностика ТИН, как правило, осуществляется на основании анамнеза и лабораторных показателей при наличии стойкого мочевого синдрома (эритроцитурии/абактериальной лейкоцитурии/протеинурии не более 3 г/сутки), появлении микроальбуминурии/β2-микроглобулинурии, снижении снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/минуту [3]. Диагностическая ценность описанных маркеров весьма ограничена, так как они не являются специфичными для данного вида нефропатии, а β2-микроглобулин не стабилен при комнатной температуре и рН мочи < 6 [4].

Таким образом, существует потребность в новых биомаркерах, лишенных описанных недостатков, которые могли бы идентифицировать лиц с повышенным риском развития клинически развернутого токсического поражения почек. Одним из таких маркеров может быть фактор трилистника 3 (TFF-3), который экспрессируется в клетках проксимального, дистального канальцев и собирательного протока в ответ на их повреждение [5].

Целью данной работы было оценить состояние почечного тубулоинтерстиция у пациентов с АС на фоне различных видов терапии, используя определение мочевой экскреции TFF-3.

Материалы и методы исследования

Исследовались образцы мочи 50 пациентов (мужчины/женщины – 37/13) не моложе 18 лет с достоверным диагнозом АС, установленным по модифицированным Нью-Йоркским критериям 1984 г. и Критериям оценки Международного общества спон­дилоартрита (The Assessment of SpondyloArthritis international Society, ASAS, 2009) для аксиального спондилита, и отсутствием коморбидной патологии. Медиана возраста пациентов составила 39 [34; 56] лет, длительности суставного синдрома – 10 [7; 18] лет. HLA B27-позитивными были 64% пациентов. Большинство больных АС имели развернутую стадию заболевания. Активность оценивалась по индексу активности больного АС в ванне (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) и показателю активности АС – С-реактивному белку (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score – C-reactive protein ASDASCRP). В качестве терапии использовались НПВП, сульфасалазин как представитель БПВП и ГИБП. Общая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Группа контроля состояла из 36 практически здоровых добровольцев, сопоставимых с основной группой по полу и возрасту (p > 0,05). Все участники исследования подписывали добровольное информированное согласие.

Увсех были выполнены лабораторные тесты (клинический анализ крови и мочи, уровень креатинина, мочевины, АСТ, АЛТ, билирубин, СРБ сыворотки крови, СОЭ, HLA-В27, альбумин, креатинин мочи), УЗИ почек и мочевого пузыря, органов брюшной полости. По показаниям пациентам выполнялись экскреторная урография, гистологическое исследование слизистой оболочки желудка или прямой кишки на амилоид, в одном случае была выполнена нефробиопсия. СКФ рассчитывалась по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Desease Epidemiology Collaboration – Сотрудничество в области эпидемиологии хронических заболеваний почек).

ХБП констатировалась на основании выявления любых клинических маркеров повреждения почек на протяжении не менее 3 месяцев, маркеров необратимых структурных изменений органа, снижения СКФ < 60 мл/мин/1,73 м² в течение трех и более месяцев, вне зависимости от наличия других признаков повреждения почек [6]. TFF-3 определялся в разовой порции мочи. Микропробы мочи хранились при температуре минус 25 °С до проведения исследования. Уровень маркера измеряли с помощью иммуноферментного анализа, используя наборы ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) для человеческого TFF-3 (Cloude-Clone Corp., USA). Полученные значения приводились к мочевой экскреции креатинина, измеренного в тех же порциях мочи по методу Поппера, основанному на реакции Яффе.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы Statistica 10. Соответствие нормальности распределения признаков проверяли с помощью критерия Шапиро – Уилка. Поскольку распределение основной части параметров было отличным от нормального, для описания количественных переменных использованы методы непараметрической статистики с выражением данных в виде медианы и интерквартильного интервала (Ме [25-й и 75-й процентили]). Для межгруппового сравнения количественных признаков двух независимых выборок применяли непараметрический U-критерий Манна – Уитни, для сравнения трех и более групп — критерий Краскела – Уоллиса. Для сравнения независимых совокупностей по качественным признакам использовался критерий χ

². Взаимосвязь количественных признаков изучали с помощью рангового корреляционного анализа Спирмена. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным < 0,05 [7].

Результаты

Медиана уровня креатинина в исследуемой группе составила 69 [60; 80] мкмоль/л, СКФ – 105 [83; 119] мл/мин/1,73 м², альбуминурии – 4,8 [2,6; 7,2] мг/г креатинина. Стойкий мочевой синдром был выявлен у 15 пациентов (30%): в виде изолированной протеинурии – у 1 пациента, изолированной эритроцитурии – у 10 пациентов, сочетания протеинурии и эритроцитурии – у 4 пациентов. ХБП была констатирована у 17 человек (34%). Уровень TFF-3 у пациентов с АС был достоверно выше, чем в группе контроля, медианы составили 52,9 [15,9; 105,67] и 23,3 [1,9; 62,9] нг/ммоль креатинина соответственно (р = 0,02). Лабораторные показатели пациентов на фоне различных видов терапии представлены в табл. 2.

Диапазон значений TFF-3 у пациентов с АС был от 0,0 до 414,8 нг/ммоль креатинина, в группе контроля – от 0,0 до 78,6 нг/ммоль креатинина. Выявлена корреляция маркера с активностью заболевания по BASDAI (rs = 0,32, p < 0,05) и ASDAS (rs = 0,33, p < 0,05). Уровень TFF-3 не зависел от пола, возраста, длительности АС, не коррелировал с СКФ и альбуминурией (p > 0,05). Также не было выявлено статистически значимого отличия значений TFF-3 между пациентами с ХБП и без ХБП. Мочевой синдром в виде эритроцитурии/протеинурии не ассоциировался с тем или иным видом терапии.

Обсуждение

НПВП – группа препаратов, значение которой в ревматологии трудно переоценить. В частности, при АС они не только купируют болевой синдром и уменьшают воспаление, но и замедляют прогрессирование заболевания [8]. К сожалению, данные препараты не лишены побочных эффектов, одним из которых является нефротоксичность. Она реализуется через блокаду синтеза почечных простагландинов, регулирующих почечную гемодинамику и влияющих на перитубулярный кровоток, препятствуя вазоконстрикторному эффекту норадреналина и ангиотензина II [9]. Результатом является развитие хронического абактериального недеструктивного воспаления почечной стромы и канальцевого аппарата [10]. В ответ на повреждение происходит активация целого ряда процессов, направленных на регенерацию. Одним из факторов, участвующих в восстановлении канальцевого эпителия, является TFF-3. Его защитная функция реализуется за счет многочисленных механизмов, включая реституцию, антиапоптопические эффекты, модуляцию дифференцировки, иммунного ответа и воспалительных процессов [11-14]. В проведенных ранее исследованиях уровень TFF-3 был намного выше у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипертонической болезнью по сравнению с контролем [15], его уровень также изменялся в ходе острого почечного повреждения токсического генеза [16].

Наше исследование показало, что уровень мочевой экскреции TFF-3 на фоне терапии НПВП был достоверно выше по сравнению с другими видам терапии и контролем. Причем значения выше рассчитанных референтных наблюдались в 40% случаев. Это может свидетельствовать о том, что у данной категории пациентов активированы процессы регенерации тубулоинтерстиция на фоне повреждения, индуцированного НПВП. У наших пациентов повышенный уровень TFF-3 не ассоциировался ни с эритроцитурией, ни с протеинурией, в связи с чем можно предположить отсутствие у них достоверной связи мочевого синдрома с ТИН. В свою очередь имеющиеся изменения в анализах мочи вероятнее всего являются проявлением IgA-нефропатии или начальных стадий амилоидоза. Более низкие значения маркера у пациентов на фоне терапии сульфасалазином по сравнению с контролем требуют уточнения в связи с малочисленностью этой группы.

Выводы

Полученные нами данные позволяют предположить, что повреждение тубулоинтерстиция, даже при отсутствии признаков ХБП, наблюдается примерно у трети пациентов с АС. Причем риск развития этого повреждения на фоне терапии НПВП более высок по сравнению с лечением сульфасалазином и ГИБП. Таким образом, определение уровня мочевой экскреции TFF-3 может увеличить потенциал традиционных способов верификации почечного повреждения и тем самым представлять определенный интерес для диагностики ранних стадий нефропатий, связанных с поражением тубулоинтерстициального компартмента.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTERESTS. Not declared.

Литература/References

1. Ревматология. Российские клинические рекомендации / Под ред. акад. РАМН Е. Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. [Rheumatology. Russian clinical guidelines. / Pod red. akad. RAMN Ye. L. Nasonova M.: GEOTAR-Media, 2019. (In Russ.)]
2. Нефрология. Руководство для врачей / Под ред. И. Е. Тареевой. М.: Медицина, 2000. С. 68-72. [Nephrology. A guide for doctors. / Pod red. I. Ye. Tareyevoy. M.: Medicina, 2000. Р. 68-72 (In Russ.)]
3. Нефрология. Клинические рекомендации / Под ред. Е. М. Шилова, А. В. Смирнова, Н. Л. Козловской. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. С 490-501. [Nephrology. Clinical guidelines. / Pod red. Ye. M. Shilova, A. V. Smirnova, N. L. Kozlovskoy. M.: GEOTAR-Media, 2019. Р. 490-501 (In Russ.)]
4. Gobe G. C., Coombes J. S., Fassett R. G., Endre Z. H. Biomarkers of drug-induced acute kidney injury in the adult // Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 2015; 11 (11): 1683-1694. DOI: 10.1517/17425255.2015.1083011.
5. Rinnert M., Hinz M., Buhtz P. et al. Synthesis and localization of trefoil factor family (TFF) peptides in the human urinary tract and TFF2 excretion into the urine // Cell Tissue Res. 2010; 339 (3): 639-647. DOI: 10.1007/s00441-009-0913-8.
6. Смирнов А. В., Шилов Е. М., Добронравов В. А., Каюков И. Г., Бобкова И. Н., Швецов М. Ю., Цыгин А. Н., Шутов А. М. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению // Нефрология. 2012; 16 (1): 89-115. [Smirnov A. V., Shilov E. M., Dobronravov V. A., Kayukov I. G., Bobkova I. N., Shvecov M. Yu., Cygin A. N., Shutov A. M. National guidelines. Chronic kidney disease: basic principles of screening, diagnosis, prevention and treatment approaches // Nefrologiya. 2012; 16 (1): 89-115. (In Russ.)] DOI: 10.24884/1561-6274-2012-16-1-89-115.
7. Халафян А. А. Современные статистические методы медицинских исследований. М.: ЛКИ, 2008. [Modern statistical methods of medical research. Khalafyan A. A. M.: LKI, 2008. (In Russ.)]
8. Wanders A., Heijde D. V., Landewé R., Béhier J. M., Calin A., Olivieri I., Zeidler H., Dougados M. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: a randomized clinical trial // Arthritis Rheum. 2005; 52 (6): 1756-1765. DOI: 10.1002/art.21054.
9. Чельцов В. В. НПВС-нефропатии // Клиническая нефрология. 2011; 5: 17-23 [Cheltsov V. V. NSAIDs associated nephropathy // Klinicheskaya nefrologiya. 2011; 5: 17-23. (In Russ.)]
10. Шишкин А. Н. Анальгетическая нефропатия: скрытая угроза // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2003; 2: 28-31. [Shishkin A. N. Analgesic Nephropathy: The Hidden Threat // Novye Sankt-Peterburgskie vrachebnye vedomosti. 2003; 2: 28-31. (In Russ.)]
11. Hoffmann W. Trefoil factor family (TFF) peptides and chemokine receptors: a promising relationship // J Med Chem. 2009; 52: 6505-6510. DOI: 10.1021/jm9008136.
12. Hoffmann W. TFF (trefoil factor family) peptides. In: Kastin A. J., editor. Handbook of Biologically Active Peptides. San Diego: Elsevier; 2006: 1147-1154. DOI: 10.1007/s00018-005-5481-9.
13. Hoffmann W. Trefoil factors TFF (trefoil factor family) peptide-triggered signals promoting mucosal restitution // Cell Mol Life Sci. 2005; 62 (24): 2932-2938. DOI: 10.1007/s00018-005-5481-9.
14. Bonventre J. V. Dedifferentiation and proliferation of surviving epithelial cells in acute renal failure // J Am Soc Nephrol. 2003; 14 (1): 55-61. DOI: 10.1097/01.asn.0000067652.51441.21.
15. Astor B. C., Köttgen A., Hwang S. J., Bhavsar N., Fox C. S., Coresh J. Trefoil factor 3 predicts incident chronic kidney disease: a case-control study nested within the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study // Am J Nephrol. 2011; 34 (4): 291-297. DOI: 10.1159/000330699.
16. Huang J. X., Blaskovich M. A., Cooper M. A. Cell- and biomarker-based assays for predicting nephrotoxicity // Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 2014; 10 (12): 1621-1635. DOI: 10.1517/17425255.2014.967681.

---

Л. В. Пленкина, ORCID: 0000-0001-8199-5721, lidia.plenkina@gmail.com
О. В. Симонова, ORCID: 0000-0002-6021-0486, simonova043@mail.ru
С. В. Попова, ORCID: 0000-0002-7413-3821, svetlana-wal@mail.ru

ФГБОУ ВО Кировский ГМУ Минздрава России; 610098, Россия, Киров, ул. К. Маркса, 112

Сведения об авторах:

Пленкина Лидия Владимировна, аспирант по направлению «Клиническая медицина» ФГБОУ ВО Кировский ГМУ Минздрава России; 610098, Россия, Киров, ул. К. Маркса, 112; lidia.plenkina@gmail.com

Симонова Ольга Викторовна, д.м.н., заведующая кафедрой госпитальной терапии ФГБОУ ВО Кировский ГМУ Минздрава России; 610098, Россия, Киров, ул. К. Маркса, 112; simonova043@mail.ru

Попова Светлана Валентиновна, ассистент кафедры микробиологии ФГБОУ ВО Кировский ГМУ Минздрава России; 610098, Россия, Киров, ул. К. Маркса, 112; svetlana-wal@mail.ru

Information about the authors:

Lidiya V. Plenkina, PhD student in the direction of «Clinical Medicine» at the Kirov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 112 K. Marx Str., Kirov, 610027, Russia; lidia.plenkina@gmail.com

Olga V. Simonova, Dr. of Sci. (Med.), Head at Department of Hospital Therapy at the Kirov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 112 K. Marx Str., Kirov, 610027, Russia; simonova043@mail.ru

Svetlana V. Popova, Assistant at the Department of Microbiology at the Kirov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 112 K. Marx Str., Kirov, 610027, Russia;

svetlana-wal@mail.ru

Роль фактора трилистника 3 в оценке влияния базисной терапии на состояние почек у пациентов с анкилозирующим спондилитом/ Л. В. Пленкина, О. В. Симонова, С. В. Попова
Для цитирования: Пленкина Л. В., Симонова О. В., Попова С. В. Роль фактора трилистника 3 в оценке влияния базисной терапии на состояние почек у пациентов с анкилозирующим спондилитом // Лечащий Врач. 2022; 1 (25): 35-38. DOI: 10.51793/OS.2022.25.1.006
Теги: заболевания почек, воспаление, позвоночник, илеосакральные сочленения