Антикоагулянтная терапия у пациентов с острым коронарным синдромом и COVID-19

Резюме. По мере того как пандемия COVID-19 продолжает разворачиваться, растет и уровень понимания этиопатогенеза, диагностики и лечения данного заболевания. На сегодняшний день становится ясным, что инфекция, вызванная SARS-CoV-2, предрасполагает к состоянию гиперкоагуляции с некоторыми тромботическими событиями, включая острый коронарный синдром. Однако несмотря на то, что пандемия началась более года назад, неопределенность в отношении антикоагулянтной терапии у пациентов с COVID-19 продолжает преобладать. Учитывая, что в настоящее время нет стандартизированного подхода к антикоагулянтной терапии у пациентов с острым коронарным синдромом и COVID-19, нами был проведен обзор научной литературы по данной проблеме. В результате исследования было выявлено, что тактика ведения пациентов с острым коронарным синдромом и COVID-19 в целом не отличается от стандартно принятой. Однако следует уделять особое внимание лекарственным взаимодействиям между антитромбоцитарными препаратами, антикоагулянтами и терапией COVID-19. Также мы отметили, что помимо антикоагулянтных и противовоспалительных свойств гепарины обладают прямым противовирусным эффектом. Все пациенты с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST должны получать стандартную медикаментозную терапию, которая включает нефракционированный гепарин. У пациентов с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST с ранней инвазивной стратегией рекомендуется использовать нефракционированный гепарин вместо низкомолекулярного гепарина в качестве антикоагулянта выбора. При этом использование у пациентов с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST и COVID-19 низкомолекулярного гепарина предпочтительнее, чем нефракционированного гепарина.

Текущая пандемия, вызванная новым коронавирусом (COVID-19), уже охватила более 200 стран cо 116 млн инфицированных людей и вызвала более 2,6 млн смертей. Отметим, что пандемия коронавируса оказала беспрецедентное влияние на систему здравоохранения, включая службу неотложной кардиологии.

Сердечно-сосудистые осложнения, такие как острый коронарный синдром (ОКС), часто встречаются у пациентов с COVID-19 и могут вызывать необратимое повреждение миокарда [1, 2] или быстро прогрессировать до кардиогенного шока и смерти [3, 4]. При этом G. Lippi и соавт. [5] связывают повреждение миокарда с тяжелой инфекцией COVID-19, поскольку пациенты с высоким уровнем тропонина в сыворотке крови чаще нуждались в интенсивной терапии.

Э. Х. Анаев и Н. П. Княжеская [6] отмечают, что в тяжелых случаях COVID-19 приводит к коагулопатии, которая является предиктором более высокой смертности и требует проведения антикоагулянтной терапии.

В связи с вышесказанным ведение пациентов с ОКС и COVID-19 претерпело некоторые изменения как в диагностике, так и в лечении с начала пандемии [7]. Поэтому целью данного исследования стал анализ особенностей антикоагулянтной терапии у пациентов с ОКС и COVID-19 по данным научной литературы.

Материалы и методы исследования

В базах данных MedLine, PubMed, Cochrane Library и e-library по ключевым словам был проведен поиск среди англо- и русскоязычных работ, опубликованных в период с января 2005 по март 2021 г.

Результаты и обсуждение

На сегодняшний день имеются данные о том, что пациенты с COVID-19 часто страдают серьезной инфекционной коагулопатией и повышенным риском тромбоза [8]. В связи с этим антикоагулянты могут иметь положительный эффект, снижая бремя тромботических заболеваний и гиперактивность коагуляции, а также способны оказывать положительное прямое противовоспалительное действие против развития сепсиса и острого респираторного дистресс-синдрома. Известно, что гепарины, включая нефракционированный гепарин (НФГ) и низкомолекулярный гепарин (НМГ), обладают несколькими неантикоагулянтными свойствами и могут оказывать противовоспалительное действие. Так, гепарины блокируют Р-селектин, взаимодействие тромбоцитов и нейтрофилов [9], подавляют реакцию нейтрофилов [10] и снижают высвобождение ИЛ-1β, ИЛ-6, E-селектина и молекулы клеточной адгезии 1 (ICAM-1) [11]. J. Bester и соавт. [12] отмечают, что ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-8 могут вызывать гиперкоагуляцию, приводя к рассеянным сгусткам фибрина. При этом пациенты с тяжелой формой COVID-19 имеют более высокий уровень ИЛ-6: это позволяет предположить, что статус гиперкоагуляции у пациентов с COVID-19 может быть связан с повышенным уровнем цитокинов [13].

Отметим, что повышенный уровень цитокинов так же, как и высокие маркеры повреждения миокарда у пациентов с ОКС и COVID-19, как правило, неспецифичен. К примеру, повышенный уровень тропонина связан с плохими исходами в ряде исследований COVID-19 [5]. Однако дифференциальный диагноз повышенного уровня тропонина при COVID-19 широк [14] и включает неспецифическое повреждение миокарда, нарушение функции почек (приводящее к накоплению тропонина), миокардит, тромбоэмболию легочной артерии и инфаркт миокарда (ИМ) [15]. Точно так же повышение натрийуретических пептидов неспецифично [16], и рассмотрение тромботических событий следует предпринимать только в соответствующем клиническом контексте.

Согласно временным клиническим рекомендациям Минздрава России (версия 10 от 08.02.2021) тактика ведения пациентов с ОКС и COVID-19 не должна отличаться от стандартно принятой. Пациенты с ОКС и подозрением на COVID-19 должны направляться в стационары для проведения чрескожного коронарного вмешательства [17]. По данным Американской коллегии кардиологов (American College of Cardiology, ACC), Американской ассоциации кардиологов (American Heart Association, AHA) и Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) терапия ОКС при COVID-19 также является стандартной. При этом следует назначать двойную антитромбоцитарную терапию и антикоагулянтную терапию полной дозой, если нет противопоказаний [18]. У пациентов с предполагаемым повышенным риском кровотечения следует рассматривать схемы с менее сильными антитромбоцитарными препаратами, такими как клопидогрел, учитывая, что геморрагические осложнения не являются редкостью. Особое внимание следует также уделять лекарственным взаимодействиям между антитромбоцитарными средствами, антикоагулянтами и терапией COVID-19 (табл.). В целом для большинства препаратов характерно отсутствие клинически значимого взаимодействия.

R. A. Watson и соавт. [19] рекомендуют всем пациентам с COVID-19 с подозрением на ОКС немедленно назначать ацетилсалициловую кислоту без кишечнорастворимой оболочки 162–325 мг, если нет противопоказаний, а затем бессрочно принимать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты. Применять ингибиторы P2Y12 (клопидогрел, тикагрелор или прасугрел) у этих пациентов следует под руководством кардиолога с продолжительностью терапии в течение 1 года в большинстве случаев. Больным, получавшим антикоагулянтную терапию до ОКС, следует использовать тройную терапию в течение как можно более короткого периода времени. Режим перорального антикоагулянта прямого действия с клопидогрелом с короткой продолжительностью приема ацетилсалициловой кислоты в настоящее время считается стандартом лечения. При этом следует избегать тройной терапии с варфарином [20].

Все пациенты с ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST) должны получать стандартную медикаментозную терапию, включая полную дозу ацетилсалициловой кислоты, статины, НФГ и нитраты, если позволяет гемодинамика. Необходимо отметить, что в эпоху COVID-19 ведется активная дискуссия о передовых методах лечения пациентов с ИМ со стойким подъемом сегмента ST на ЭКГ, а также о сравнении фибринолитической терапии и первичного чрескожного коронарного вмешательства. Основываясь на первом опыте в Китае, было рекомендовано лечить все ИМпST с помощью тромболитической терапии, учитывая ее эффективность и простоту применения в условиях пандемии [21].

У пациентов с ИМ без подъема сегмента ST (ИМбпST) с ранней инвазивной стратегией R. A. Watson и соавт. [19] рекомендуют использовать гепарин вместо НМГ в качестве антикоагулянта выбора из-за способности титровать лекарство и измерять степень антикоагуляции при катетеризации. При этом использование у пациентов с ИМбпST и COVID-19 НМГ предпочтительнее, чем НФГ, из-за простоты введения и отсутствия титрования [19].

Обратим внимание на то, что помимо антикоагулянтных и противовоспалительных свойств благоприятное влияние гепарина на пациентов с COVID-19 можно объяснить и другими механизмами. В настоящее время антикоагулянты исследуются на предмет потенциального использования в качестве прямых противовирусных агентов из-за их ингибирующего действия на адгезию SARS-CoV-2. Прямой противовирусный эффект гепаринов связан с гепарансульфатом. Известно, что гепарансульфат действует как начальная точка контакта между клетками-мишенями и SARS-CoV-2. Было показано, что гепарины эффективно конкурируют с гепарансульфатом и тем самым ослабляют прикрепление SARS-CoV-2 и инфицирование клеток. Более того, SARS-CoV-2 характеризуется наличием нескольких белков Spike (S), выступающих на поверхности вириона. Каждый S-белок состоит из двух субъединиц (S1 и S2). Субъединица S1 имеет рецептор-связывающий домен, который взаимодействует с основным рецептором клетки-хозяина – рецептором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). C. J. Mycroft-West et al. [22] сообщали, что связывающий домен рецептора

SARS-CoV-2 S1 связывается гепарином и что при связывании индуцируются значительные структурные изменения, что дает доказательства прямого противовирусного эффекта НМГ у пациентов с COVID-19. Кроме того, было показано, что фактор Ха способствует активации проникновения SARS-CoV-2 в клетки [23]. При этом НФГ и НМГ являются ингибиторами фактора Ха, что может расширить показания для применения антикоагулянтной терапии у пациентов с COVID-19 и ОКС.

Выводы

1. Тактика ведения пациентов с ОКС и COVID-19 в целом не отличается от стандартно принятой.
2. Особое внимание при выборе антикоагулянтной терапии следует уделять лекарственным взаимодействиям.
3. Помимо антикоагулянтных и противовоспалительных свойств гепарины обладают прямым противовирусным эффектом.
4. У пациентов с ИМбпST с ранней инвазивной стратегией рекомендуется использовать гепарин вместо низкомолекулярного гепарина. При этом использование у пациентов с ИМбпST и COVID-19 НМГ предпочтительнее, чем НФГ.
5. Пациентам с COVID-19, получавшим антикоагулянтную терапию до ОКС, следует использовать тройную терапию в течение как можно более короткого периода времени. Режим перорального антикоагулянта прямого действия с клопидогрелом с короткой продолжительностью приема ацетилсалициловой кислоты является стандартом лечения.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTERESTS. Not declared.

Литература/References

1. Huang C. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China // The lancet. 2020; 395 (10223): 497-506.
2. Montone R. A. et al. Myocardial and microvascular injury due to coronavirus disease 2019 // European Cardiology Review. 2020; 15: e52.
3. Wang D. et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus–infected pneumonia in Wuhan, China // Jama. 2020; 11 (323): 1061-1069.
4. Zhou F. et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study // The lancet. 2020; 395 (10229): 1054-1062.
5. Lippi G., Lavie C. J., Sanchis-Gomar F. Cardiac troponin I in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19): evidence from a meta-analysis // Progress in cardiovascular diseases. 2020. S. 390-391.
6. Анаев Э. Х., Княжеская Н. П. Коагулопатия при COVID-19: фокус на антикоагулянтную терапию // Практическая пульмонология. 2020; 1: 11-14. [Anayev E. Kh., Knyazheskaya N. P. Koagulopatiya pri COVID-19: fokus na antikoagulyantnuyu terapiyu [.Coagulopathy in COVID-19: focus on anticoagulant therapy] // Prakticheskaya pul'monologiya. 2020; 1: 11-14.]
7. Zeng J., Huang J., Pan L. How to balance acute myocardial infarction and COVID-19: the protocols from Sichuan Provincial People’s Hospital // Intensive care medicine. 2020; 6 (46): 1111-1113.
8. Tang N. et al. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia // Journal of thrombosis and haemostasis. 2020; 4 (18): 844-847.
9. Maugeri N. et al. Prevention of platelet-polymorphonuclear leukocyte interactions: new clues to the antithrombotic properties of parnaparin, a low molecular weight heparin // Haematologica. 2005; 6 (90): 833-839.
10. Manfredi A. A. et al. Low molecular weight heparins prevent the induction of autophagy of activated neutrophils and the formation of neutrophil extracellular traps // Pharmacological research. 2017; (123): 146-156.
11. Godino C. et al. Antithrombotic therapy in patients with COVID-19-Rationale and Evidence // International journal of cardiology. 2020. S. 261-266.
12. Bester J., Matshailwe C., Pretorius E. Simultaneous presence of hypercoagulation and increased clot lysis time due to IL-1β, IL-6 and IL-8 // Cytokine. 2018; (110): 237-242.
13. Zhou F. et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study //The lancet. 2020. Т. 395. №. 10229. С. 1054-1062.
14. Fearon W. F. et al. Rationale and design of the Fractional Flow Reserve versus Angiography for Multivessel Evaluation (FAME) study // American heart journal. 2007; 4 (154): 632-636.
15. Thygesen K. et al. Fourth universal definition of myocardial infarction (2018) // European heart journal. 2019; 3 (40): 237-269.
16. Januzzi J. L. Troponin and BNP use in COVID-19. Cardiology Magazine: American College of Cardiology, 2020. URL:https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/03/18/15/25/troponin-and-bnp-use-in-covid19 (дата обращения: 01.03.2021).
17. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации. 2020. Т. 166. Версия 10 (08.02.2021). 261 c. [Vremennyye metodicheskiye rekomendatsii. Profilaktika, diagnostika i lecheniye novoy koronavirusnoy infektsii (COVID-19). [Temporary guidelines. Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19).] M.: Ministerstvo zdravookhraneniya Rossiyskoy Federatsii. 2020. T. 166. Versiya 10 (08.02.2021). 261 p.]
18. Bikdeli B. et al. COVID-19 and thrombotic or thromboembolic disease: implications for prevention, antithrombotic therapy, and follow-up: JACC state-of-the-art review // Journal of the American college of cardiology. 2020; 23 (75): 2950-2973.
19. Watson R. A. et al. Anti-coagulant and anti-platelet therapy in the COVID-19 patient: a best practices quality initiative across a large health system // Hospital Practice. 2020; 4 (48): 169-179.
20. Lopes R. D. et al. Antithrombotic therapy after acute coronary syndrome or PCI in atrial fibrillation // New England Journal of Medicine. 2019; 16 (380): 1509-1524.
21. Jing Z. C. et al. On behalf of the COVID-19 & AMI committee of Peking Union Medical College Hospital, Recommendations from the Peking Union Medical College Hospital for the management of acute myocardial infarction during the COVID-19 outbreak // European Heart Journal. 2020. S. 1-5.
22. Mycroft-West C. J. et al. The 2019 coronavirus (SARS-CoV-2) surface protein (Spike) S1 Receptor Binding Domain undergoes conformational change upon heparin binding // BioRxiv. 2020. URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.29.971093v1.full.pd. (дата обращения: 01.03.2021).
23. Du L. et al. Cleavage of spike protein of SARS coronavirus by protease factor Xa is associated with viral infectivity //Biochemical and biophysical research communications. 2007; 1 (359): 174-179. 9. Maugeri N. et al. Prevention of platelet-polymorphonuclear leukocyte interactions: new clues to the antithrombotic properties of parnaparin, a low molecular weight heparin // Haematologica. 2005; 6 (90): 833-839.

---

Ю. Н. Панина¹, кандидат медицинских наук
В. И. Вишневский, доктор медицинских наук, профессор

ФГБОУ ВО ОГУ им. И. С. Тургенева, Россия, Орел

¹Контактная информация: doc.panina@yandex.ru

Антикоагулянтная терапия у пациентов с острым коронарным синдромом и COVID-19/ Ю. Н. Панина, В. И. Вишневский
Для цитирования: Панина Ю. Н., Вишневский В. И. Антикоагулянтная терапия у пациентов с острым коронарным синдромом и COVID-19 // Лечащий Врач. 2021; 7 (24): 5-7. DOI: 10.51793/OS.2021.24.7.001
Теги: коронавирусная инфекция, осложнения, сердце, гиперкоагуляция