Клиническое наблюдение: в фокусе IgA-нефропатия, ассоциированная с нарушением обмена глютена

Резюме. Почки могут вовлекаться в патологический процесс при целиакии как в связи с тяжелыми метаболическими нарушениями, так и в качестве ассоциированного заболевания. В мировой литературе имеются данные о различных типах поражения почек у пациентов с целиакией, включая IgA-нефропатию, диабетическую нефропатию, мембранозную нефропатию, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, нефротический синдром, связанный с мальабсорбцией, оксалатную нефропатию и ассоциацию целиакии с хронической болезнью почек и терминальной почечной недостаточностью. В статье приводится клинический случай 46-летнего мужчины с выявленным нарушением обмена глютена, заподозренным и диагностированным после верификации хронического гломерулонефрита. Отсутствие характерных клинических проявлений со стороны желудочно-кишечного тракта, повышенные титры антител IgA к тканевой трансглютаминазе и деамидированным пептидам глиадина, морфологическая картина слизистой оболочки 12-перстной кишки не давали оснований в пользу диагноза «целиакия», но указывали на наличие нарушений обмена глютена. Пациенту назначена безглютеновая диета на 6 месяцев. В результате наблюдалось улучшение клинико-лабораторных показателей – более стабильные цифры артериального давления на стандартной гипотензивной терапии, снижение суточной протеинурии, гематурии и титров антител IgA к тканевой трансглютаминазе и деамидированным пептидам глиадина. Очевидно, что введение безглютеновой диеты в рацион пациентов с IgA-нефропатией может улучшить клинико-лабораторные показатели, такие как артериальное давление, суточная протеинурия, гематурия, и, вероятно, отсрочить прогрессирование хронической болезни почек.

Целиакия, воспалительное заболевание тонкого кишечника, вызванное избыточной чувствительностью к пищевому глютену и связанным с ним белкам, поражает примерно 0,5-1% населения западного мира [1]. Все чаще выявляются внекишечные симптомы целиакии и сопутствующие заболевания, включая сахарный диабет 1 типа, заболевания щитовидной железы, герпетиформный дерматит и атаксию [1]. Существует также ряд сообщений о различных типах поражения почек у пациентов с целиакией, включая IgA-нефропатию, диабетическую нефропатию, мембранозную нефропатию, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, нефротический синдром, связанный с мальабсорбцией, оксалатную нефропатию и ассоциацию целиакии с хронической болезнью почек (ХБП) и терминальной почечной недостаточностью [1]. Проблема, объединяющая целиакию и IgA-нефропатию, на сегодняшний день малоизучена, что в перспективе требует дальнейшего изучения с проведением клинических исследований на достаточной выборке пациентов.

Клинический случай

Пациент 46 лет. Из предоставленной медицинской документации следует, что до 2019 г. заболевания почек и мочевыводящих путей в анамнезе отсутствуют. Ранее диагностированные гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рефлюкс-эзофагит, хронический гастродуоденит выявлены по данным эндоскопического исследования и клинически себя не проявляли. В то же время обращало на себя внимание изолированное повышение печеночных трансаминаз. В июле 2019 г. в ходе обследования на амбулаторном этапе в общем анализе мочи впервые выявлены протеинурия до 3,0 г/л, микрогематурия. В биохимическом анализе крови – повышение уровня мочевой кислоты – 9,2 мг/дл, показатели азотемии были нормальными (креатинин – 88,9 мкмоль/л, мочевина – 7,4 ммоль/л). По данным ультразвукового исследования отмечались диффузные изменения синусов обеих почек и их микролитиаз. Артериальное давление (АД) соответствовало 1-й степени артериальной гипертензии (АГ). Инициирована терапия аллопуринолом, эналаприлом. На фоне проводимой терапии наблюдалось снижение уровня мочевой кислоты до 5,8 мг/дл, протеинурии – до 1,3 г/л, уровень азотемии оставался на прежнем уровне, нормотензии достигнуть не удалось. На данном диагностическом этапе был заподозрен хронический гломерулонефрит.

В январе 2020 г. для подтверждения диагноза пациента направили в нефрологическое отделение ГВКГ им. Н. Н. Бурденко. При поступлении общее состояние удовлетворительное. Жалобы на повышение АД до 145/90 мм рт. ст., болезненные ощущения в области поясницы. Объективный статус: рост – 176 см, масса тела – 84 кг, ИМТ – 27,1 кг/м². Нормостенического телосложения, повышенного питания. Подкожно-жировая клетчатка распределена равномерно, по мужскому типу. Периферические и регионарные лимфоузлы не увеличены. Грудная клетка правильной формы, безболезненна при пальпации. Дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧДД – 16 в мин. При аускультации тоны сердца ясные, ритмичные. Пульс – 65 уд./мин, удовлетворительного наполнения. АД – 140/90 мм рт. ст. Отеков нет. Язык чистый, влажный. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень, селезенка, почки не пальпируются. Поколачивание по поясничной области безболезненно с обеих сторон. Диурез адекватный. Другие органы и системы без особенностей.

При лабораторном обследовании обращали на себя внимание суточная протеинурия – 4,3 г/сут, эритроцитурия – до 25 в поле зрения. В биохимическом анализе крови: общий белок – 66 г/л, креатинин – 100 мкмоль/л, мочевина – 6,5 ммоль/л, мочевая кислота – 9,1 мг/дл, IgA – 3,26 г/л. Уровень АД соответствовал 1-й степени АГ. Установлен предварительный диагноз: «Хронический гломерулонефрит гипертонического типа».

Определены показания для выполнения тонкоигольной пункционной биопсии правой почки с целью верификации диагноза. Морфологическое исследование почечного биоптата при световой микроскопии (рис. 1). Проведены окраски: гематоксилин-эозином, ШИК-реакция, трихром по Массону. В препарате 8 клубочков. Клубочки увеличены в размерах, во всех отмечается расширение мезангия с сопутствующей мезангиальной (до 4-7 клеток на зону мезангия) и сегментарной эндокапиллярной пролиферацией. В 2 клубочках определяются участки склероза капиллярных петель с образованием сращений с капсулой Боумена. Стенки капиллярных петель заметно утолщены, одноконтурные. Диффузно-очаговый фиброз интерстиция и атрофия канальцев, занимающие менее 10% площади паренхимы. Неспецифическая инфильтрация интерстиция в зонах склероза. Артерии – гипертрофия мышечного слоя, артериосклероз с гиперэластозом. Артериолы без особенностей. Иммунофлюоресценция: IgG – негативно; IgM – периферия капиллярных петель +; IgA – мезангий и периферия капиллярных петель +++; C3 – то же, что IgA ++; C1q – негативно; Kappa – то же, что IgA ++; Lambda – то же, что IgA +++; фибриноген – негативно. Заключение: IgA-нефропатия с картиной фокального пролиферативного гломерулонефрита с фокальным сегментарным гломерулосклерозом (М1 S1 E1 T0 C0). Также выполнено электронно-микроскопическое исследование нефробиоптата (рис. 2, 3). Исследовано 4 клубочка. Отмечается наличие электронно-плотных депозитов, расположенных в мезангии, а также субэндотелиально и интрамембранозно. Гломерулярная базальная мембрана местами утолщена, имеются очаги интерпозиции отростков мезангиоцитов, отмечается формирование двойных контуров. Расслоения не обнаружено. Имеются очаги распластывания малых отростков подоцитов. Заключение: морфологическая картина иммунокомплексного мембранопролиферативного гломерулонефрита. С учетом данных иммунофлюоресценции может соответствовать IgA-нефропатии. С учетом результатов морфологического исследования установлен окончательный диагноз: «Хронический гломерулонефрит (IgA-нефропатия с картиной фокального пролиферативного гломерулонефрита с фокальным сегментарным гломерулосклерозом, M1 S1 E1 T0) гипертонического типа (АГ 1-й ст., риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО) 1). ХБП С2А4 (СКФ по CKD-EPI – 77 мл/мин/1,73 м

², креатинин – 100 мкмоль/л)». Учитывая морфологическую форму гломерулонефрита, а также клинико-лабораторные показатели, от активной иммуносупрессивной терапии было решено воздержаться. С целью нефропротективной терапии увеличена дозировка эналаприла до 20 мг/сут под контролем АД на 3 месяца с последующим контрольным обследованием. В марте 2020 г. данных за формирующийся нефротический синдром не получено. Сывороточные белки плазмы крови в пределах нормы, азотовыделительная и концентрационная функция почек сохранена. На фоне приема иАПФ суточная протеинурия – 2,5 г/сут, с целью усиления нефропротекции дозировка эналаприла увеличена до 30 мг/сут на 3 месяца под контролем АД. Исходя из особенностей клинического течения IgA-нефропатии (субнефротический уровень суточной протеинурии при нормальном уровне сывороточных белков плазмы, изолированное повышение печеночных ферментов в анамнезе, эндоскопические признаки поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) ранее), для исключения вторичных причин IgA-нефропатии пациент был обследован на предмет нарушения обмена глютена (целиакии): в крови определены антитела (АТ) IgA к тканевой трансглютаминазе – 113 отн. ед/мл (норма < 20), АТ IgA к деамидированным пептидам глиадина – 107 отн. ед/мл (норма < 25), АТ IgA к эндомизию < 1:5. В связи с положительными результатами серологических тестов пациенту выполнена фиброгастродуоденоскопия с забором морфологического материала слизистой оболочки нисходящего отдела 12-перстной кишки. Результат: фрагменты слизистой оболочки 12-перстной кишки с участками атрофии ворсин (рис. 4) и участками гиперплазии крипт (рис. 5). Покровный цилиндрический эпителий с регенераторными изменениями. Интерэпителиальные лимфоциты – 11 на 100 эпителиоцитов (рис. 6). В собственной пластинке наблюдаются участки умеренного склероза, умеренно выраженная лимфоплазмоцитарная инфильтрация с примесью эозинофильных и нейтрофильных лейкоцитов с наличием лимфоидных фолликулов. Заключение: хронический умеренно выраженный активный дуоденит. Достоверных признаков целиакии не выявлено. Отсутствие классических клинических проявлений со стороны ЖКТ и нарушений архитектоники слизистой оболочки 12-перстной кишки, морфологическая картина биоптатов 12-перстной кишки и положительные серологические маркеры (повышенный титр антител IgA к тканевой трансглютаминазе и деамидированным пептидам глиадина) не дают оснований диагностировать целиакию, но указывают на нарушения обмена глютена у пациента. Возможная патогенетическая связь IgA-нефропатии с нарушением обмена глютена позволила предположить его элиминацию как дополнительную терапевтическую стратегию у данного пациента. В связи с этим помимо нефропротективной терапии пациенту была рекомендована строгая безглютеновая диета с исключением продуктов, содержащих глютен и его следы, в первую очередь злаков – пшеницы, ржи и ячменя на 6 месяцев с последующей клинико-лабораторной оценкой. В период госпитализации в сентябре 2020 г. следует отметить стойкое снижение суточной протеинурии до 1,5 г/сут, эритроцитурии – до 6-8 в поле зрения, показатели азотемии в пределах нормы. АД соответствовало оптимальному. В течение 6 месяцев пациент ограничил потребление глютена, однако признался, что соблюдал диету нерегулярно, допуская погрешности в рационе. При этом уровень АТ IgA к тканевой трансглютаминазе и деамидированным пептидам при повторной оценке снизился (91,6 отн. ед/мл и 72,7 отн. ед/мл соответственно).

Пациенту рекомендовано продолжить соблюдение безглютеновой диеты в сочетании с нефропротективной терапией. В период госпитализации в феврале 2021 г. суточная протеинурия – 2,0 г/сут, эритроцитурия – 7 в поле зрения, креатинин стойко снизился до 86 ммоль/л, при этом СКФ повысилась до 92 мл/мин/1,73 м². Повторно исследованы уровни АТ IgA к тканевой трансглютаминазе и АТ IgA к деамидированным пептидам глиадина (33,2 отн. ед/мл и 30,8 отн. ед/мл соответственно). В табл. 1 и 2 представлена динамика основных показателей на фоне проводимого лечения. Полученные результаты позволяют сделать предварительный вывод о том, что включение в рацион аглютеновой диеты пациентам с IgA-нефропатией и нарушением обмена глютена, получающим нефропротективную терапию, помогает добиться нормотензии и ведет к снижению суточной протеинурии, гематурии и, возможно, скорости прогрессирования ХБП.

Обсуждение

Данное клиническое наблюдение демонстрирует ассоциацию IgA-нефропатии с нарушением обмена глютена у пациента. Интерес гастроэнтерологов и нефрологов к сочетанию целиакии и IgA-нефропатии в последние десятилетия значительно возрос [2]. K. Wijarnpreecha и соавт. проведен систематический обзор, который продемонстрировал риск развития заболеваний почек у пациентов с целиакией [3]. Анализ показал, что пациенты с целиакией имеют повышенный риск развития IgA-нефропатии и терминальной почечной недостаточности, чем лица без нее [3]. Относительный риск IgA-нефропатии составил 2,62 (95% доверительный интервал 1,27-5,42). Относительный риск терминальной почечной недостаточности составил 2,57 (95% доверительный интервал 2,03-3,24) [3]. Ассоциацию IgA-нефропатии с пищевыми антигенами впервые описал S. Emancipator (1983) на мышиной модели IgA-нефропатии [4]. Подразумевались связи между пероральной иммунизацией, нарушением толерантности к пищевым белкам, развитием специфического иммунного ответа c отложением иммунных комплексов в мезангии, содержащих IgA [4]. Нарушенная иммунологическая толерантность может способствовать аномальному ответу на микробиоту, приводя к нарушению целостности кишечного барьера, в том числе увеличению абсорбции пищевых аллергенов, а также к активации MALT-лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками, и субклиническому воспалению кишечника [5]. Патологический ответ на пищевые антигены или условно-патогенную флору сопровождается синтезом аберрантно гликозилированных полимеров IgA1, которые в конечном счете попадают в кровоток и откладываются в почках в составе депозитов [5]. В мировой литературе описаны немногочисленные клинические наблюдения связи IgA-нефропатии и целиакии [6, 7], имеются данные экспериментальных исследований, указывающих на возможную связь этих заболеваний [8, 9], а также результаты исследований, направленных на изучение эффективности безглютеновой диеты в рамках терапевтической коррекции IgA-нефропатии у пациентов с нарушением обмена глютена на небольшой выборке больных [9]. IgA-нефропатия представляет собой наиболее распространенную форму первичного гломерулонефрита в мире [10]. По данным морфологических регистров, частота IgA-нефропатии варьирует в зависимости от географического региона, составляя от 10-20% в США и Европе до 40-45% в странах Азии [10]. В США 50% пациентов с IgA-нефропатией старше 30 лет и на момент постановки диагноза уже имеют хроническую болезнь почек от 3-й до 5-й стадии [11]. В североамериканских и европейских когортах соотношение мужчин и женщин среди пациентов составляет 2:1; пик заболеваемости приходится на второе и третье десятилетия жизни [11]. Клиническая картина IgA-нефропатии разнообразна: проявления варьируют от изолированной бессимптомной микрогематурии до быстропрогрессирующего гломерулонефрита [12].

IgA-нефропатию можно заподозрить на основании характерной клинической картины: наличие эпизодов «синфарингитной» гематурии и/или персистирующей микрогематурии в сочетании с протеинурией различной степени выраженности и повышенным уровнем IgA в крови [12]. Терминальная почечная недостаточность развивается примерно у 30-50% пациентов, что требует проведения заместительной почечной терапии (диализа или трансплантации почки) [13]. Основными подходами к лечению являются санация очагов хронической инфекции, проведение нефропротективной терапии, эффективность рекомендуемой глюкокортикоидной и цитостатической терапии в настоящее время недостаточно подтверждена, поэтому дополнительные терапевтические возможности при лечении данной патологии крайне необходимы. Клинические проявления не отличаются при идиопатическом и вторичном вариантах заболевания, в связи с этим дифференциальная диагностика этих форм должна базироваться на исключении всех возможных вторичных причин [12]. Необходим тщательный сбор анамнеза, комплексная оценка результатов клинического, лабораторного и инструментального обследования для исключения вторичных причин IgA-нефропатии [12].

Общепризнанных алгоритмов лабораторно-инструментальной диагностики и лечения, объединяющих IgA-нефропатию и целиакию, в мировой литературе нет. В перспективе, опираясь на международные клинические рекомендации по отдельным нозологиям, можно разработать общий план диагностики и лечения для таких пациентов. Единственным методом лечения целиакии и профилактики ее осложнений в настоящее время является строгая пожизненная безглютеновая диета [14]. Еще одна проблема, которая требует решения, – приверженность пациента к лечению. Комплаентность лежит в основе успешной терапии большинства хронических заболеваний, которые требуют от больного длительного, а иногда и пожизненного активного, осознанного и ответственного участия. Необходимо убедить пациента в том, что соблюдение диеты улучшит качество его жизни, повлияв не только на нарушения со стороны ЖКТ, но и, вероятно, улучшит почечный исход – снизит протеинурию и гематурию, а также, возможно, отсрочит прогрессирование почечной недостаточности, что показало данное клиническое наблюдение.

Выводы

Данное клиническое наблюдение показывает, что у пациентов с IgA-нефропатией выявляемые нарушения обмена глютена могут быть причиной развития нефропатии. Особенностью данного наблюдения является тот факт, что данное состояние развилось у пациента среднего возраста без ярких клинических проявлений целиакии и патологии ЖКТ. Дополнение нефропротективной терапии аглютеновой диетой позволило добиться у пациента нормотензии, уменьшения протеинурии и гематурии. Помимо всего прочего данный клинический случай демонстрирует важность приверженности пациента к лечению (соблюдение аглютеновой диеты), которое имеет своей конечной целью не только повышение качества жизни, но и улучшение почечного исхода (снижение протеинурии и гематурии, замедление прогрессирования почечной недостаточности). Дальнейшие исследования, проводимые на более крупных когортах, помогут оценить долю пациентов с IgA-нефропатией с нарушениями обмена глютена и подтвердить клиническую эффективность аглютеновой диеты у этих пациентов.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTERESTS. Not declared.

Литература/References

1. Boonpheng B., Cheungpasitporn W., Wijarnpreecha K. Renal disease in patients with celiac disease // Minerva medica. 2018; 109 (2): 126-140. DOI: 10.23736/S0026-4806.17.05403-9.
2. Малкоч А. В., Бельмер С. В. Нефропатии при целиакии // Лечащий Врач. 2012; 8: 19. [Malkoch A. V., Bel'mer S. V. Nefropatii pri tseliakii [Nephropathy in celiac disease] // The Lechaschi Vrach Journal. 2012; 8: 19.]
3. Wijarnpreecha K., Thongprayoon C. et al. Celiac disease and the risk of kidney diseases: A systematic review and meta-analysis // Digestive and Liver Disease. 2016; 48 (12): 1418-1424. DOI: 10.1016/j.dld.2016.08.115.
4. Emancipator S. N. Experimental IgA nephropathy induced by oral immunization // Journal of Experimental Medicine. 1983; 157 (2): 572-582. DOI: 10.1084/jem.157.2.572.
5. Coppo R. The Gut-Renal Connection in IgA Nephropathy // Seminars in Nephrology. 2018; 38 (5): 504–512. DOI: 10.1016/j.semnephrol.2018.05.020.
6. Habura I., Fiedorowicz K., Wo?niak A., Idasiak-Piechocka I., Kosikowski P., Oko A. IgA nephropathy associated with coeliac disease // Central European Journal of Immunology. 2019; 44 (1): 106–108. DOI: 10.5114/ceji.2019.84021.
7. Costa S., Currò G., Pellegrino S., Lucanto M., Tuccari G., Ieni A., Santoro D. Case report on pathogenetic link between gluten and IgA nephropathy // BMC Gastroenterology. 2018; 18 (1). DOI: 10.1186/s12876-018-0792-0.
8. Papista C., Lechner S., Ben Mkaddem S., LeStang M.-B., Abbad L., Bex-Coudrat J., Monteiro R. Gluten exacerbates IgA nephropathy in humanized mice through gliadin – CD89 interaction // Kidney International. 2015; 88 (2): 276-285. DOI: 10.1038/ki.2015.94.
9. Coppo R. The intestine-renal connection in IgA nephropathy // Nephrology Dialysis Transplantation. 2015; 30 (3): 360–366. DOI: 10.1093/ndt/gfu343.
10. Шилов Е. М., Бобкова И. Н., Колина И. Б., Камышова Е. С. Клинические рекомендации по диагностике и лечению IgA-нефропатии // Нефрология. 2015; 19 (6): 83-92. [Shilov Ye. M., Bobkova I. N., Kolina I. B., Kamyshova Ye. S. Klinicheskiye rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu IgA-nefropatii [Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of IgA nephropathy] // Nefrologiya. 2015; 19 (6): 83-92.]
11. Soares M. F. An update on pathology of IgA nephropathy // Jornal brasileiro de nefrologia: 'orgao oficial de Sociedades Brasileira e Latino-Americana de Nefrologia. 2016; 38 (4): 435–440. DOI: 10.5935/0101-2800.20160069.
12. Шилов Е. М. Нефрология. Клинические рекомендации / Под ред. Е. М. Шилова, А. В. Смирнова, Н. Л. Козловской. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 816 с. [Shilov Ye. M. Nefrologiya. Klinicheskiye rekomendatsii [Nephrology. Clinical guidelines] Pod red. Ye. M. Shilova, A. V. Smirnova, N. L. Kozlovskoy. M.: GEOTAR-Media, 2016. 816 p.]
13. Maixnerova D., Reily C., Bian Q., Neprasova M., Novak J., Tesar V. Markers for the progression of IgA nephropathy // Journal of nephrology. 2016; 29 (4): 535-541. doi.org/10.1007/s40620-016-0299-0.
14. Всероссийский консенсус по диагностике и лечению целиакии у детей и взрослых // Альманах клинической медицины. 2016; 6. [Vserossiyskiy konsensus po diagnostike i lecheniyu tseliakii u detey i vzroslykh [All-Russian consensus on the diagnosis and treatment of celiac disease in children and adults] // Al'manakh klinicheskoy meditsiny. 2016; 6.]

---

М. Е. Манцаева*^{, 1}
А. Г. Борисов*^, **, кандидат медицинских наук
А. А. Стремоухов*, доктор медицинских наук, профессор

* ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Россия
** ФГБУ ГВКГ им. акад. Н. Н. Бурденко Минобороны России, Москва, Россия

¹Контактная информация: MariyaMantsaeva@yandex.ru

Клиническое наблюдение: в фокусе IgA-нефропатия, ассоциированная с нарушением обмена глютена/ М. В. Манцаева, А. Г. Борисов, А. А. Стремоухов
Для цитирования: Манцаева М. Е., Борисов А. Г., Стремоухов А. А. Клиническое наблюдение: в фокусе IgA-нефропатия, ассоциированная с нарушением обмена глютена // Лечащий Врач. 2021; 5 (24): 57-61. DOI: 10.51793/OS.2021.54.20.012
Теги: метаболические нарушения, поражение почек, почечная недостаточность