Ранний старт инсулинотерапии при сахарном диабете 2-го типа: за и против

Реклама
17-03-2021
Своевременное назначение инсулина позволяет быстро нормализовать уровень гликемии. Показания к ранней инсулинотерапии часто возникают при дефиците инсулина у молодых пациентов с низкой массой тела, у пожилых больных с саркопенией, кахексией, хроническими

Резюме. Своевременное назначение инсулина позволяет быстро нормализовать уровень гликемии. Показания к ранней инсулинотерапии часто возникают при дефиците инсулина у молодых пациентов с низкой массой тела, у пожилых больных с саркопенией, кахексией, хроническими инфекциями; при ранней манифестации микроагиопатических осложнений, при недостаточной эффективности двух- или трехкомпонентных схем; при выраженной симптоматике, связанной с гипергликемией. Адекватная инсулинотерапия уменьшает липо- и глюкозотоксичность, защищает бета-клетки, другие ткани и органы от повреждения. Вместе с тем существует мнение, что ввиду неблагоприятных эффектов экзогенного инсулина и появления новых сахароснижающих препаратов инсулинотерапию нужно начинать как можно позже. К нежелательным эффектам относятся риск гипогликемии, увеличения массы тела и, возможно, сердечно-сосудистых осложнений. Обсуждаются комбинации инсулинотерапии с другими сахароснижающими препаратами и ее особенности в пожилом возрасте. Отмечена тенденция увеличения с возрастом целевых уровней гликемии. Очевидно, что подход должен быть индивидуальным с учетом возраста, клинико-лабораторных показателей, сопутствующих заболеваний, предпочтений и возможностей пациентов.

Реклама

Своевременное назначение инсулина при сахарном диабете 2 типа (СД 2 типа) позволяет быстро нормализовать уровень глюкозы. Даже при значительной гипергликемии адекватная инсулинотерапия (Ит) уменьшает липо- и глюкозотоксичность, защищает бета-клетки, сосуды, другие ткани и органы от повреждающего действия гипергликемии [1, 2]. Имеются данные в пользу восстановления функции бета-клеток при Ит [3, 4]. Ит замедляет прогрессирование СД 2 типа [2, 5], снижает риск осложнений, улучшает перфузию миокарда [1, 6]. Сообщалось, что ранняя Ит может привести к ремиссии диабета, которая продолжается после отмены Ит [2-4]. Стимуляция секреции инсулина может рано или поздно привести к снижению функции бета-клеток. Помимо инсулина, действие следующих препаратов не связано со стимуляцией бета-клеток: метформин, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 (иНГЛТ2), тиазолидиндионы, акарбоза. Имеются экспериментальные данные в пользу того, что агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (АР ГПП-1) и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) способствуют сохранению бета-клеток, их пролиферации или неогенезу, но прямые доказательства клинически значимого эффекта у человека отсутствуют. В то же время длительная стимуляция может вести к дисфункции бета-клеток [7].

Ит обычно рекомендуют, если изменение образа жизни и пероральные сахароснижающие препараты не позволили достичь целевого уровня HbA1c [8-12]. Ит назначают в момент постановки диагноза СД 2 типа при тяжелой гипергликемии со значительным дефицитом инсулина (кетоз, снижение массы тела) и выраженной симптоматикой [2]. Показания к ранней Ит возникают при дефиците инсулина (часто у молодых пациентов с низкой массой тела); у пожилых больных с саркопенией, кахексией, хроническими инфекциями; при тяжелом аутоиммунном СД, ранней манифестации микроагиопатических осложнений, при недостаточной эффективности двух- или трехкомпонентных схем; при выраженной симптоматике, связанной с гипергликемией (слабость, инфекции, кожные заболевания, эректильная дисфункция, никтурия). Концепция ранней Ит с целью защиты бета-клеток и достижения ремиссии набирает популярность [1, 2]. В то же время существует точка зрения, что ввиду появления новых сахароснижающих препаратов и неблагоприятных эффектов экзогенного инсулина Ит нужно начинать как можно позже [13].

Реклама

При Ит, особенно у пациентов с ожирением и инсулинорезистентностью, повышен риск гипогликемии, увеличения массы тела и, возможно, сердечно-сосудистых осложнений. Гиперинсулинемия сама по себе может способствовать дислипидемии и атеросклерозу [7]. Тяжелая гипергликемия и другие нежелательные эффекты более вероятны при неадекватной Ит. Увеличение веса более значительно при использовании смесей («премиксов») инсулинов пролонгированного и короткого действия [2]. При Ит отмечена корреляция сахароснижающего эффекта с увеличением массы тела [14]. В исследовании, сравнивавшем Ит и иДПП-4 как варианты терапии второй линии, Ит была ассоциирована с увеличением массы тела, общей и сердечно-сосудистой смертностью, а также с риском тяжелой гипогликемии [15]. В свою очередь тяжелая гипогликемия ассоциирована с основными неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями (MACE), аритмией и другими осложнениями [2]. Наконец, Ит сопряжена с рядом неудобств и трудностей, особенно для пожилых пациентов. Надежды на будущее связаны с внедрением сенсорных дозаторов с системой регулирования гликемии. Дозаторы (инсулиновые помпы) – актуальная тема [16], которая выходит за рамки настоящего обзора.

Комбинации инсулинотерапии с метформином, АР ГПП-1 и иНГЛТ2

Базальный инсулин часто добавляют к пероральным сахароснижающим препаратам. При отсутствии противопоказаний прием метформина можно продолжать вместе с Ит. Считается рациональным добавление Ит к комбинации «АР ГПП-1 + метформин» ввиду комплементарности эффектов [2]. Американская диабетическая ассоциация (ADA), Европейская ассоциация по изучению сахарного диабета (EASD) и Европейское общество кардиологов (ESC) недавно расширили показания к использованию АР ГПП-1 и иНГЛТ2 [7, 9]. Согласно систематическому обзору [17], комбинация «Ит + АР ГПП-1» эффективна и безопасна. К ее преимуществам относят относительно низкий риск гипогликемии, малые дозы инсулина и высокую комплаентность. Эффективность гликемического контроля с помощью комбинации «базальный инсулин + АР ГПП-1» приблизительно соответствовала таковой базального + прандиального инсулина, однако первая комбинация снижает массу тела. Согласно обзору и метаанализу, комбинация «базальный инсулин + АР ГПП-1» имеет преимущество также в отношении риска гипогликемических состояний [18].

Реклама

Ввиду тенденции к росту HbA1c при СД 2 типа важно своевременно добавить Ит с целью защиты бета-клеток от липо- и глюкозотоксичности, а также для анаболического воздействия на мускулатуру. В частности, с этой целью применяются комбинации «инсулин + АР ГПП-1»: «инсулин гларгин + ликсисенатид» или «деглюдек + лираглутид». В сопоставлении с отдельными компонентами эти комбинации характеризовались сравнимой или более высокой эффективностью, комплаентностью и безопасностью, если не считать некоторого увеличения массы тела [19]. Как уже отмечалось, инсулин дает возможность гибкого и эффективного контроля гликемии. Ит и иНГЛТ2 комплементарны; сообщалось, что иНГЛТ2 повышают чувствительность тканей к инсулину. Согласно метаанализу эта комбинация эффективно снижает HbA1c и массу тела [20].

Интенсивный гликемический контроль и профилактика осложнений

Сердечно-сосудистая патология в значительной мере определяет прогноз СД 2 типа. Исследование UGDP сравнивало сердечно-сосудистые конечные точки при Ит с диетой + плацебо. В исследовании продолжительностью 13 лет участвовали 600 пациентов. Различий в заболеваемости инфарк-том миокарда, сердечно-сосудистой и общей смертности между группами не выявлено [21]. В исследовании DIGAMI Ит снижала смертность больных с СД 2 типа после перенесенного инфаркта миокарда. В исследовании DIGAMI-2 было уточнено, что при одинаковом уровне гликемического контроля инсулин не имеет преимущества перед другими сахароснижающими препаратами. В то же время выявлена связь уровней глюкозы и HbA1c со смертностью больных СД 2 типа после инфаркта миокарда [22].

Реклама

Исследование ORIGIN продолжительностью 6,2 года задействовало 12 537 пациентов (12% с предиабетом, 88% – с недавно диагностированным СД 2 типа). Опытная группа получала инсулин гларгин, контрольная группа – стандартную терапию. Между группами не найдено различий по общей смертности и сердечно-сосудистым конечным точкам (исходам – outcomes). Среди пациентов с предиабетом в группе Ит была снижена частота перехода в манифестный диабет. В то же время в группе Ит отмечено повышение массы тела пациентов и учащение эпизодов тяжелой гипергликемии (5,7% против 1,8%), которая, в свою очередь, ассоциирована с риском сердечно-сосудистых осложнений (MACE, смерть при явлениях аритмии) [23]. Согласно более позднему анализу данных ORIGIN, риск сердечно-сосудистых конечных точек в группе Ит оказался ниже, чем при стандартной терапии [24]. В исследовании UKPDS продолжительностью 10 лет [25] интенсивный гликемический контроль (ИГК) посредством Ит сопровождался снижением HbA1c и увеличением массы тела. ИГК снижал риск инфаркта миокарда к концу исследования на 21% при отсутствии статистически достоверного влияния на связанную с диабетом и общую смертность. Однако ретроспективный анализ когорты UKPDS показал эффективность ИГК в отношении смертности от всех причин [26]. Исследование выявило также протективный эффект ИГК против микроангиопатических осложнений [25, 26].

Недавние исследования ACCORD, ADVANCE и VADT не выявили статистически достоверного снижения смертности и риска макроангиопатических осложнений СД 2 типа под действием ИГК, а в исследовании ACCORD в тех же условиях ИГК отмечено статистически достоверное повышение сердечно-сосудистой и общей смертности [7]. Как отмечалось выше, снижение смертности под действием ИГК зафиксировано в более раннем исследовании UKPDS. Однако ADVANCE, ACCORD и VADT включали больных в среднем старшего возраста, с большей длительностью СД 2 типа; по-видимому, их контингент лучше соответствовал генеральной совокупности больных СД 2 типа. Результаты трех более поздних исследований актуальнее в связи с использованием современной терапии. Что касается микроангиопатических осложнений, то в исследованиях ACCORD, ADVANCE и VADT отмечено замедленное прогрессирование альбуминурии в условиях ИГК (в ACCORD статистическая достоверность исчезла под конец исследования). ИГК снижал частоту нефропатии в ADVANCE, но не влиял на заболеваемость диабетической ретинопатией. Согласно ретроспективному анализу данных ADVANCE, в группе ИГК отмечено снижение частоты хронической почечной патологии (но не смертности от нее). Однако ввиду малого числа случаев выраженной нефропатии к этим данным предлагалось относиться с осторожностью; различия могли быть связаны с относительно низким артериальным давлением в группе ИГК. В исследовании ACCORD имелись достоверные различия между группами ИГК и стандартного гликемического контроля по частоте ампутаций, периферической нейропатии, снижению остроты зрения и операций по поводу катаракты. Напомним, однако, что смертность в ACCORD была выше в группе ИГК [7].

Реклама

Известно, что ИГК сопровождается повышенным риском гипогликемии и другими побочными эффектами, снижением качества жизни многих больных и значительными затратами. Имеется обоснованное мнение, что риски ИГК могут превысить ожидаемую пользу по мере увеличения возраста и длительности СД 2 типа. ИГК может быть показан относительно молодым больным СД 2 типа, однако пациентам старшего возраста с сердечно-сосудистой патологией ИГК может принести больше нежелательных эффектов, чем пользы [27, 28]. Очевидно, что подход должен быть индивидуальным с учетом возраста, клинико-лабораторных показателей, сопутствующих заболеваний, предпочтений и возможностей пациентов.

Инсулинотерапия в пожилом возрасте

Средний возраст пациентов СД 2 типа в последнее время увеличивается; вместе с возрастом нарастают риски осложнений, в том числе связанные с гипогликемией. Предложены рекомендации по менеджменту СД 2 типа в пожилом возрасте [8, 29]. В отношении Ит представляет интерес следующее. Ит начинают при недостижимости целевых уровней с помощью двух- или трехкомпонентных схем. Добавление инсулина гларгин к пероральной терапии улучшает гликемический контроль и снижает риск гипогликемии в сравнении с усиленной неинсулиновой терапией («метформин + глибенкламид» или др.) [30]. Инсулины гларгин и детемир примерно одинаково эффективны у молодых и пожилых пациентов, их применение сопровождается низкой частотой гипогликемии [29]. Известно, что тяжелая гипогликемия у лиц пожилого возраста сопряжена с риском церебральных и сердечно-сосудистых осложнений, особенно при наличии атеросклероза.

Реклама

Общая ослабленность (frailty) и саркопения нередки в пожилом возрасте. Саркопения ассоциирована с инсулинорезистентностью, низкой физической активностью и психосоциальными проблемами. Саркопения может наблюдаться при кахексии или сочетаться с ожирением. Инсулин обладает анаболическим действием и усиливает синтез белков, соответственно, Ит применялась при кахексии. Иногда приходится балансировать между рисками, связанными с гипогликемией и недостатком инсулина. Отметим, что многие пациенты пожилого возраста по сравнению с молодыми получают меньше пользы от метформина, а также от иНГЛТ2 и АР ГПП-1, которые снижают массу тела [2, 29]. Сообщалось, что лишний вес с индексом массы тела ≤ 31-34 кг/м2 при СД 2 типа не сопровождается увеличением смертности [31]. По-видимому, у пожилых пациентов снижение массы тела с помощью лекарственных средств не увеличивает ожидаемую продолжительность жизни [2]. Особое значение в пожилом возрасте имеют артериальная гипертензия и дислипидемия.

Ит в пожилом возрасте требует индивидуализации. Как правило, у пожилых предпочтительны относительно простые схемы Ит, в особенности при коморбидности и ослабленности организма. Целевые уровни HbA1c и глюкозы должны определяться с учетом возраста, показателей физического и психического здоровья, сопутствующих заболеваний и социально-экономических условий. Отмечается тенденция увеличения с возрастом целевых уровней вплоть до рекомендаций гликемического контроля только при наличии связанных с гипергликемией симптомов [11].

Реклама

Заключение

Своевременное начало Ит при СД 2 типа дает возможность эффективного гликемического контроля, уменьшения липо- и глюкозотоксичности, а также защиты бета-клеток. По-видимому, стимулирующие секрецию инсулина препараты рано или поздно способствуют истощению бета-клеток. Помимо инсулина действие следующих лекарственных средств не связано со стимуляцией бета-клеток: метформин, иНГЛТ-2, тиазолидиндионы, акарбоза.

Выделяют следующие группы показаний к ранней Ит при СД 2 типа:

1) при постановке диагноза диабета с тяжелой гипергликемией, значительным дефицитом инсулина и выраженной симптоматикой;
2) в комбинации с другими сахароснижающими препаратами при невозможности поддержания целевого уровня HbA1c, при выявлении у пациента связанных с диабетом осложнений, хронических инфекций, саркопении или другой сопутствующей патологии, на которую можно воздействовать с помощью инсулина;
3) острые заболевания, тяжелые инфекции, необходимость хирургической операции.

К нежелательным эффектам Ит относятся гипогликемия и увеличение массы тела. Гиперинсулинемия сама по себе может способствовать дислипидемии и атеросклерозу. По мере увеличения возраста связанные с ИГК риски могут превысить ожидаемую пользу. ИГК имеет смысл у относительно молодых больных СД 2 типа, однако пациентам старшего возраста с латентной или явной сердечно-сосудистой патологией ИГК может принести больше нежелательных эффектов, чем пользы. Очевидно, подход должен быть индивидуальным с учетом возраста, клинико-лабораторных показателей, сопутствующих заболеваний, предпочтений и возможностей пациентов.

Реклама

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ. Автор статьи подтвердил отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTERESTS. Not declared.

Литература/References

  1. Owens D. R. Clinical evidence for the earlier initiation of insulin therapy in type 2 diabetes // Diabetes Technol Ther. 2013; 15 (9): 776-785.
  2. Hanefeld M., Fleischmann H., Siegmund T., Seufert J. Timely insulin therapy in type 2 diabetes within the framework of individualised treatment: 2020 update // Diabetes Ther. 2020; 11 (8): 1645-1666.
  3. Li Y., Xu W., Liao Z. et al. Induction of long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients is associated with improvement of beta-cell function // Diabetes Care. 2004; 27 (11): 2597-2602.
  4. Weng J., Li Y., Xu W. et al. Effect of intensive insulin therapy on beta-cell function and glycaemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: a multicentre randomised parallel-group trial // Lancet. 2008; 371 (9626): 1753-1760.
  5. Pistrosch F., Kohler C., Schaper F. et al. Effects of insulin glargine versus metformin on glycemic variability, microvascular and beta-cell function in early type 2 diabetes // Acta Diabetol. 2013; 50 (4): 587-595.
  6. Meneghini L. F. Early insulin treatment in type 2 diabetes: what are the pros? // Diabetes Care. 2009; 32 (Suppl 2): S266-S269.
  7. Яргин С. В. Некоторые аспекты лекарственной терапии сахарного диабета 2-го типа у лиц с избыточной массой тела // Междунар. эндокринол. журнал. 2019; 15 (5): 410-418. [Yargin S. V. Nekotoryye aspekty lekarstvennoy terapii sakharnogo diabeta 2-go tipa u lits s izbytochnoy massoy tela [Some aspects of drug therapy for type 2 diabetes mellitus in overweight individuals] Mezhdunar. endokrinol. zhurnal. 2019; 15 (5): 410-418.]
  8. Davies M. J., D’Alessio D. A., Fradkin J. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetes Care. 2018; 41 (12): 2669-2701.
  9. Cosentino F., Grant P. J., Aboyans V. et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD // Eur Heart J. 2020; 41 (2): 255-323.
  10. Buse J. B., Wexler D. J., Tsapas A. et al. 2019 update to: management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetologia. 2020; 63 (2): 221-228.
  11. Riddle M. C., Gerstein H. C., Holman R. R. et al. A1C targets should be personalized to maximize benefits while limiting risks // Diabetes Care. 2018; 41 (6): 1121-1124.
  12. Дедов И. И., Шестакова М. В. Клинические рекомендации оптимизация и интенсификация инсулинотерапии при сахарном диабете 2 типа. М.: Российская ассоциация эндокринологов, 2015. [Dedov I. I., Shestakova M. V. Klinicheskiye rekomendatsii optimizatsiya i intensifikatsiya insulinoterapii pri sakharnom diabete 2 tipa. [Clinical guidelines optimization and intensification of insulin therapy in type 2 diabetes mellitus.] M.: Rossiyskaya assotsiatsiya endokrinologov, 2015.]
  13. Jacob S. Insulintherapie bei Typ-2-Diabetes – so spät wie möglich! // Dtsch Med Wochenschr. 2016; 141 (8): 579-580.
  14. Yki-Järvinen H., Kauppila M., Kujansuu E. et al. Comparison of insulin regimens in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus // N Engl J Med. 1992; 327 (20): 1426-1433.
  15. Nystrom T., Bodegard J., Nathanson D. et al. Second line initiation of insulin compared with DPP-4 inhibitors after metformin monotherapy is associated with increased risk of all-cause mortality, cardiovascular events, and severe hypoglycemia // Diabetes Res Clin Pract. 2017; 123: 199-208.
  16. Древаль А. В. Помповая инсулинотерапия и непрерывное мониторирование гликемии. М.: Гэотар-Медиа, 2020. [Dreval' A. V. Pompovaya insulinoterapiya i nepreryvnoye monitorirovaniye glikemii. [Insulin pump therapy and continuous glycemic monitoring.] M.: Geotar-Media, 2020.]
  17. Cimmaruta D., Maiorino M. I., Scavone C. et al. Efficacy and safety of insulin-GLP-1 receptor agonists combination in type 2 diabetes mellitus: a systematic review // Expert Opin Drug Saf. 2016; 15 (sup. 2): 77-83.
  18. Eng C., Kramer C. K., Zinman B., Retnakaran R. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist and basal insulin combination treatment for the management of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis // Lancet. 2014; 384 (9961): 2228-2234.
  19. Wysham C. H., Campos C., Kruger D. Safety and efficacy of insulin degludec/liraglutide (iDegLira) and insulin glargine U100/lixisenatide (iGlarLixi), two novel co-formulations of a basal insulin and a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, in patients with diabetes not adequately controlled on oral antidiabetic medications // Clin Diabetes. 2018; 36 (2): 149-159.
  20. Tang H., Cui W., Li D. et al. Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors in addition to insulin therapy for management of type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis of randomized controlled trials // Diabetes Obes Metab. 2017; 19 (1): 142-147.
  21. Genuth S. Exogenous insulin administration and cardiovascular risk in non-insulin-dependent and insulin-dependent diabetes mellitus // Ann Intern Med. 1996; 124 (1 Pt 2): 104-109.
  22. Malmberg K., Ryden L., Wedel H. et al. Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on mortality and morbidity // Eur Heart J. 2005; 26 (7): 650-661.
  23. Origin Trial Investigators. Gerstein H.C., Bosch J. et al. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia // N Engl J Med. 2012; 367 (4): 319-328.
  24. Origin Trial Investigators; Mellbin L. G., Ryden L. et al. Does hypoglycaemia increase the risk of cardiovascular events? A report from the ORIGIN trial // Eur Heart J. 2013; 34 (40): 3137-3144.
  25. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. 1998; 352 (9131): 837-853.
  26. Holman R. R., Paul S. K., Bethel M. A. et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes // N Engl J Med. 2008; 359 (15): 1577-1589.
  27. Друк И. В., Нечаева Г. И. Сахарный диабет 2-го типа для кардиологов. М.: МИА, 2017. [Druk I. V., Nechayeva G. I. Sakharnyy diabet 2-go tipa dlya kardiologov. [Diabetes mellitus type 2 for cardiologists.] M.: MIA, 2017.]
  28. Duckworth W., Abraira C., Moritz T. et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes // N Engl J Med. 2009; 360: 129-139.
  29. Diabetes Canada Clinical Practice Guidelines Expert Committee, Meneilly G. S., Knip A. et al. Diabetes in Older People // Can J Diabetes. 2018; 42 Suppl 1: S283-S295.
  30. Papa G., Fedele V., Chiavetta A. et al. Therapeutic options for elderly diabetic subjects: Open label, randomized clinical trial of insulin glargine added to oral antidiabetic drugs versus increased dosage of oral antidiabetic drugs // Acta Diabetol. 2008; 45: 53-59.
  31. Kwon Y., Kim H. J., Park S. et al. Body mass index-related mortality in patients with type 2 diabetes and heterogeneity in obesity paradox studies: a dose-response meta-analysis // PLoS One. 2017; 12 (1): e0168247.

С. В. Яргин, кандидат медицинских наук

Реклама

ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Россия

Контактная информация: sjargin@mail.ru

Ранний старт инсулинотерапии при сахарном диабете 2-го типа: за и против/ С. В. Яргин
Для цитирования: Яргин С. В. Ранний старт инсулинотерапии при сахарном диабете 2-го типа: за и против // Лечащий Врач. 2021; 3 (24): 06-09. DOI: 10.51793/OS.2021.24.3.001
Теги: уровень гликемии, ранняя инсулинотерапия, сахароснижающие препараты


Купить номер с этой статьей в pdf


Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий



Реклама

Читайте также