Роль оротата магния в лечении аритмического синдрома на фоне дисплазий соединительной ткани

При дисплазиях соединительной ткани одним из наиболее частых патологических нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы является аритмический синдром, который, проявляясь уже с 5–6-летнего возраста и максимально прогрессируя в подростковом, может приводить к развитию жизнеугрожающих нарушений ритма сердца у молодых лиц [1, 2]. Ведущую роль среди модифицируемых факторов риска формирования клинически значимых аритмий при дисплазиях соединительной ткани (ДСТ) отводят дисбалансу вегетативной нервной системы [3]. При этом, согласно результатам большинства исследований, посвященных изучению роли симпатического тонуса при патологии сердечно-сосудистой системы, ассоциированной с ДСТ, сложилось представление о прогностически неблагоприятном значении гиперсимпатикотонии, в том числе как независимого фактора риска развития фатальных нарушений ритма [3–5]. Необходимо отметить, что концентрация катехоламинов в плазме крови лишь косвенно характеризует активность симпатической нервной системы. Выраженность физиологического эффекта катехоламинов во многом определяется степенью их связывания с адренорецепторами, локализованными на мембранах клеток органов и тканей, а также — эритроцитов [6, 7]. Данные обстоятельства послужили основанием считать β-адренореактивность мембраны эритроцитов (β-АРМ) системным показателем адренореактивности организма [7, 8].

Между тем установлены корреляционные взаимосвязи между содержанием магния в слюне и наличием жизнеугрожающих аритмий [9]. Кроме того, литературные данные свидетельствуют об эффективности магния оротата дигидрата в снижении средней и максимальной частоты сердечных сокращений, количества эпизодов тахикардии и частоты пароксизмов суправентрикулярной тахикардии, а также уменьшении выраженности синдрома вегетативной дисфункции, в том числе — у пациентов с пролапсом митрального клапана (ПМК) [10–13].

Целью данного исследования было изучение влияния магния оротата дигидрата на состояние адренореактивности у пациентов с аритмическим синдромом, ассоциированным с ДСТ.

Материал и методы исследования

В исследование включено 72 пациента с нарушением ритма на фоне ДСТ (38 мужчин и 32 женщины) в возрасте от 18 до 35 лет. Критерии включения в исследование: пациенты с нарушением сердечного ритма при наличии признаков дисплазий соединительной ткани; возраст пациентов от 18 до 40 лет; добровольное информированное согласие пациента на участие в исследовании. Критерии исключения: пациенты с повышенным давлением по малому кругу кровообращения, травматические повреждения грудной клетки в анамнезе, заболевания сердечно-сосудистой системы (кардиомиопатия, врожденные и приобретенные пороки сердца, миокардиты, сердечная недостаточность и др.), заболевания щитовидной железы, заболевания крови, электролитные нарушения, острые или обострение хронических воспалительных заболеваний, алкоголизм, наркомания, использование препаратов, которые могут повлиять на результаты исследования, противопоказания к применению магния оротата дигидрата, беременность и лактация, нежелание пациента участвовать в исследовании.

Всем пациентам, принимавшим участие в исследовании, проведены: общеклиническое обследование (жалобы, анамнез, полное физикальное обследование), электрокардиография (ЭКГ) по общепринятой методике (электрокардиограф Schiller), мониторирование ЭКГ по Холтеру в течение 24 часов (монитор МТ-200 фирмы Schiller (Швейцария)), оценка уровня β-адренореактивности организма методом изменения осморезистентности эритроцитов под влиянием β-адреноблокаторов с использованием диагностического набора реактивов («АГАТ Мед», Москва) [6, 8].

По результатам электрокардиографических методов исследования были сформированы группы пациентов с учетом расположения эктопического очага: I группа — 23 пациента (11 мужчин и 12 женщин), медиана возраста — 23 года (Р_25–75% = 22 ± 32), с зарегистрированными полиморфными желудочковыми экстрасистолами (n = 11), мономорфными парными желудочковыми экстрасистолами (n = 7), полиморфными парными желудочковыми экстрасистолами (n = 5); II группа — 20 пациентов (9 мужчин и 11 женщин), медиана возраста — 27,5 лет (Р_25–75% = 23,5 ± 33), с зарегистрированной желудочковой экстрасистолией в виде мономорфной одиночной с частотой не более 30 эктопических комплексов за любой час мониторирования (n = 13) и мономорфной одиночной с частотой более 30 экстрасистолических комплексов за любой час мониторирования (n = 7); III группа — 29 пациентов (20 мужчин и 9 женщин), медиана возраста 25 лет (Р

_25–75% = 21 ± 29), с мономорфной одиночной суправентрикулярной экстрасистолией (СВЭ) с частотой менее 100 комплексов за любой час мониторирования (n = 3), мономорфной частой СВЭ (n = 12), политопной одиночной СВЭ (n = 6), монофокусной пароксизмальной суправентрикулярной тахикардией (n = 5), неустойчивым пароксизмом суправентрикулярной тахикардии (n = 2), атриовентрикулярной пароксизмальной тахикардией (n = 1). Группу контроля составили 30 здоровых добровольцев (20 мужчин и 10 женщин), медиана возраста составила 23 года (Р_25–75% = 21 ± 29).

Пациенты исследуемых групп (I–III) после проведенного обследования в течение 4 месяцев принимали магния оротат дигидрат согласно инструкции по применению препарата (по 2 табл. 3 раза в сутки в течение 7 дней, затем — по 1 табл. 3 раза в сутки ежедневно до 4 месяцев). После приема магния оротат дигидрата вновь была проведена оценка уровня адренореактивности в исследуемых группах с целью изучения восстановления чувствительности β-адренорецепторов эритроцитов.

Анализ на однородность групп по возрасту и полу проводился с использованием непараметрического критерия Манна–Уитни U Test для числовых данных (возраст) и критерия χ2 с учетом поправки Yates, для дихотомических данных (пол). Сравниваемые группы были сопоставимы по полу и возрасту.

Для обработки данных использовался пакет статистических программ Statistica 7.0 и стандартные математические таблицы Microsoft Exel. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости р принимался равным 0,05.

Для определения типа распределения изучаемых выборок применялся графический метод построения гистограмм с визуальной оценкой полученного распределения и с применением теста Шапиро–Уилка W. При получении значимых показателей критерия, нулевая гипотеза о соответствии анализируемых данных закону нормального распределения отвергалась. В случае несоответствия данных закону нормального распределения, для описания данных вместо среднего арифметического использовалась медиана (Ме), с указанием межквартильного размаха (интервал между 25-м и 75-м процентилями). Для выявления различий между анализируемыми группами был применен метод Крускала–Уоллиса ANOVA, для уточнения выявленных различий был применен метод попарного сравнения групп с использованием непараметрического критерия Манна–Уитни U Test. Учитывая множественность сравнений, применялась поправка Бонферрони, уточняющая уровень значимости, при котором значения р ниже рассчитанного расценивались как достоверные.

Результаты и обсуждение

С целью восстановления чувствительности β-адренорецепторов у пациентов с аритмическим синдромом, ассоциированным с ДСТ, был выбран магния оротат дигидрат, имеющий ряд преимуществ: ионы магния участвуют в процессах возбуждения клетки, являясь физиологическим антагонистом кальция; при дефиците ионов магния нарушается обмен катионов на мембране клеток, нередко приводя к электрической перевозбудимости; ионы магния необходимы для нормального обмена нейромедиаторов (катехоламинов, тирозина, дофамина, норадреналина, серотонина, γ-аминомасляной кислоты). Кроме того, в ряде работ был доказан дефицит данного макроэлемента у пациентов с ДСТ [12, 13].

В целом пациенты отмечали хорошую переносимость препарата, не было зарегистрировано ни одного случая нежелательных явлений. По окончании курса терапии у пациентов исследуемых групп была отмечена достоверная положительная динамика по ряду субъективных проявлений. Так, уменьшилась частота регистрации жалоб астенического характера (p < 0,01), на сердцебиение жаловались меньше трети пациентов, перебои в работе сердца стали реже, и их отмечали меньше половины пациентов, кардиалгии беспокоили лишь каждого четвертого пациента, а также достоверно улучшилась переносимость умеренной физической нагрузки (p < 0,001).

По данным суточного мониторирования ЭКГ, уменьшение количества желудочковых экстрасистол в группах I и II отмечено у трети пациентов, у каждого седьмого пациента из I группы исчезли экстрасистолы высокой градации, у четверти пациентов из II группы желудочковые экстрасистолы после лечения не зарегистрированы (р < 0,05). В III группе у 10 пациентов вместо политопных и парных суправентрикулярных экстрасистол были отмечены монотопные и одиночные эктопии. На наш взгляд, антиаритмическая активность оротата магния в данном случае была связана прежде всего с тем, что магний, являясь естественным антагонистом кальция, обладает мембраностабилизирующим свойством, присущим антиаритмическим препаратам I класса, способствуя тем самым замедлению потери калия клеткой, уменьшению дисперсии длины интервала QT на ЭКГ, а также ингибированию симпатического влияния на сердце [12, 14].

В ходе исследования β-адрено­рецепции мембран эритроцитов методом оценки изменения осморезистентности эритроцитов под влиянием β-адреноблокаторов у пациентов исследуемых групп было выявлено, что медиана показателя β-адрено­реактивности мембран эритроцитов (β-АРМ) в I группе составила 52,07 условных единицы (Р_25–75% = 48,03 ± 55,22), у пациентов II группы 43,54 условных единицы (Р_25–75% = 39,56 ± 45,75), в III группе 36,7 условных единицы (Р_25–75% = 35,1 ± 40,64), в то время как в группе здоровых добровольцев значимо ниже — 17,43 условных единицы (Р25–75% = 13,22 ± 22,08), не выходя за пределы нормальных значений (2–20 условных единиц). При проведении попарного сравнения между группами были получены следующие результаты. Наибольшие значения показателя β-АРМ зарегистрированы у пациентов с желудочковыми нарушениями сердечного ритма, с максимальными значениями в группе пациентов с высокой градацией экстрасистол по Lown, что достоверно отличало их от группы с суправентрикулярными нарушениями ритма и группы контроля (табл.).

Таким образом, у пациентов с ДСТ были выявлены более высокие значения показателя β-АРМ мембран эритроцитов, чем в группе здоровых добровольцев, что соответствовало десентизации адренорецепторов (р < 0,001).

После курсового приема магния оротата дигидрата в течение 4 месяцев было отмечено снижение β-АРМ у пациентов с аритмическим синдромом на фоне ДСТ (группы I–III), что могло свидетельствовать о процессе ресенситизации адренорецепторов. Так, в I группе медиана показателя β-АРМ составила 40,42 условных единицы (Р_25–75% = 35,1 ± 45,7), во II группе — 32,73 условных единицы (Р_25–75% = 28,83 ± 36,62), в III группе — 28,05 условных единицы (Р_25–75% = 24,3 ± 31,09). В целом в I и II исследовательских группах целевых уровней β-АРМ, при котором клетки чувствительны к β-адреноблокаторам, удалось достигнуть больше чем у половины пациентов, однако у каждого 10-го пациента, несмотря на снижение индивидуальных значений АРМ, была необходима дальнейшая коррекция десенситизации адренорецепторов. По окончании курса терапии в III группе не зарегистрировано ни одного случая со значениями β-АРМ выше 40 условных единиц, между тем у трети пациентов данный показатель был в пределах 30–40 условных единиц. При сравнении показателя β-АРМ во всех исследуемых группах (I–III) до и по окончании курса лечения отмечена статистически достоверная положительная динамика (Wilcoxon Test, p = 0,00000), однако нормальных значений (по условиям метода) достигнуть не удалось, что говорит о необходимости дальнейшего поиска способов ранней фармакологической коррекции процесса десенситизации адренорецепторов.

Таким образом, у пациентов с ДСТ выявляются более высокие значения показателя β-адренорецепции мембран эритроцитов, чем в группе здоровых добровольцев, что соответствует десентизации адренорецепторов. Причины десентизации в большинстве случаев точно не установлены. В ряде работ приводятся данные, что на потерю чувствительности адренорецепторов оказывает влияние стресс [15, 17]. Причем скорость десентизации и ресентизации адренорецепторов во многом сопоставима с продолжительностью воздействия стрессорного фактора [17]. Кроме того, у пациентов с ДСТ, по мнению ряда исследователей, повышены процессы перекисного окисления липидов [5, 18, 19], приводящие к более стремительному процессу десентизации адренорецепторов у данных пациентов. Между тем, согласно результатам проведенного исследования, применение магния оротата дигидрата у пациентов с аритмическим синдромом на фоне ДСТ патогенетически обоснованно и эффективно. Назначение магния оротата дигидрата привело к улучшению субъективного самочувствия и электрофизиологических показателей сердечной деятельности (уменьшило выраженность и частоту регистрации аритмических эпизодов) у большинства пациентов; увеличило осморезистентность эритроцитов в присутствии β-адреноблокаторов, что может свидетельствовать о процессе ресентизации адренорецепторов, что очень важно при ведении пациентов с аритмическим синдромом.

Выводы

1. У пациентов с аритмическим синдромом на фоне ДСТ присутствует десенситизация адренорецепторов с максимальными значениями показателя в группе пациентов с желудочковыми экстрасистолами высоких градаций (p < 0,001).
2. Прием магния оротата дигидрата в течение 4 месяцев восстанавливает чувствительность адренорецепторов (Wilcoxon Test, p = 0,0000) у пациентов с нарушениями сердечного ритма на фоне ДСТ.
3. В программу обследования больных с нарушениями сердечного ритма на фоне ДСТ целесообразно включение метода оценки адренореактивности организма по величине β-АРМ, что позволит индивидуализировать подбор и оценку эффективности антиаритмической терапии у данной категории пациентов.

Литература

1. Клинические рекомендации российского научного медицинского общества терапевтов по диагностике, лечению и реабилитации пациентов с дисплазиями соединительной ткани (первый пересмотр) // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2018; 1.2 (13): 137–210. https://doi.org/10.14300/mnnc.2018.13037.
2. Шилова М. А., Мамедов М. Н. Внезапная сердечная смерть лиц молодого возраста: факторы риска, причины, морфологические эквиваленты // Кардиология. 2015; 7 (55): 78–83. https://dx.doi.org/10.18565/cardio.2015.7.78–83.
3. Друк И. В., Нечаева Г. И., Осеева О. В. и др. Персонифицированная оценка риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов молодого возраста с дисплазией соединительной ткани // Кардиология. 2015; 3: 75–84. 10.18565/cardio.2015.3.75–84.
4. Земцовский Э. В., Тихоненко В. М., Реева С. В. Функциональная диагностика состояния вегетативной нервной системы. СПб: ИНКАРТ, 2004.
5. Нечаева Г. И., Яковлев В. М., Друк И. В. Тихонова О. В. Нарушения ритма сердца при недифференцированной дисплазии соединительной ткани // Лечащий Врач. 2008; 6: 43–47.
6. Сергеев П. В., Шимановский Н. Л. Рецепторы физиологически активных веществ. М., 1987. 400 с.
7. Bristow M. R. β-Adrenergic receptor blockade in chronic heart failure // Circulation. 2000; vol. 10: 558–569.
8. Малкова М. И., Булашова О. В., Хазова Е. В. Определение адренореактивности организма по адренорецепции клеточной мембраны при сердечно-сосудистой патологии // Практическая медицина. 2013; 3 (71): 20–23.
9. Тихонова О. В., Дрокина О. В., Моисеева Н. Е., Нечаева Г. И., Мартынов А. И. Оценка информативности методов определения содержания магния в организме на примере пациентов с признаками дисплазии соединительной ткани // Архив внутренней медицины. 2014; 1 (15): 19–24.
10. Мартынов А. И., Акатова Е. В., Николин О. П., Урлаева И. В. Влияние магния оротата на кардиоваскулярные риски // Терапия. 2016; 5: 52–57.
11. Мартынов А. И., Акатова Е. В. Опыт пятнадцатилетнего применения препаратов магния у больных с пролапсом митрального клапана // Кардиология. 2011; 6: 60–65.
12. Torshin I. Y., Gromova O. A., Kalacheva A. G., Oshchepkova E. V., Martynov A. I. Meta-analysis of clinical trials of cardiovascular effects of magnesium orotate // Ter. Archive. 2015; 87 (6): 88–97. 10.17116/terarkh201587688–97.
13. Сологова С. С., Максимов М. Л., Тарасов В. В. Фармакологическая эффективность препаратов магния. Оротат магния (Магнерот) в клинической практике // РМЖ. Медицинское обозрение. 2014; 127: 1966.
14. Городецкий В. В., Талибов О. Б. Препараты магния в медицинской практике. Малая энциклопедия магния. М.: Медпрактика, 2003. 44 с.
15. Torda T., Yamaguchi I., Kopin I.J., Axelrod J Quinacrine-blocked desensitization of adrenoreceptors after immobilization stress or repeated injection of isoproterenol in rats // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1981; vol. 216: 334–338
16. Земцовкий Э. В. Спортивная медицина. СПб: Гиппократ, 1995. 448 с.
17. Стрюк Р. И., Длусская И. Г. Адренореактивность и сердечно-сосудистая система. М.: Медицина, 2003. 160 с.
18. Пономарева Д. А., Нагаева Т. А., Балашева И. И. Особенности состояния органов пищеварительного тракта и системы перекисного окисления липидов при дисплазии соединительной ткани у школьников по результатам скрининговых осмотров // Сибирский вестник гепатологии и гастроэнтерологии. 2007; 21: 71–73.
19. Нечаева Г. И., Мартынов А. И. Дисплазия соединительной ткани: сердечно-сосудистые изменения, современные подходы к диагностике и лечению. М: ООО «Медицинское информационное агентство». 2017; 400.

---

Е. Н. Логинова¹, кандидат медицинских наук
Ю. В. Москвина, кандидат медицинских наук
Г. И. Нечаева, доктор медицинских наук, профессор
И. В. Друк, доктор медицинских наук, профессор
А. А. Семенкин, доктор медицинских наук, профессор
М. И. Шупина, кандидат медицинских наук
Ю. В. Терещенко, кандидат медицинских наук

ФГБОУ ВО ОмГМУ МЗ РФ, Омск

¹ Контактная информация: osma-genpract@yandex.ru

Роль оротата магния в лечении аритмического синдрома на фоне дисплазий соединительной ткани/ Е. Н. Логинова, Ю. В. Москвина, Г. И. Нечаева, И. В. Друк, А. А. Семенкин, М. И. Шупина, Ю. В. Терещенко
Для цитирования: Лечащий врач № 12/2018; Номера страниц в выпуске: 50-53
Теги: сердечно-сосудистая система, аритмический синдром, молодые пациенты