Место карбоцистеина в амбулаторной педиатрической практике

Нарушение процессов секреции слизи дыхательных путей является важной составляющей в патогенезе как острых, так и хронических бронхолегочных заболеваний, обусловливая закономерные клинические проявления [1–3]. Недавние исследования показали, что воспаление и оксидативный стресс являются ведущими пусковыми механизмами гиперпродукции и секреции слизи дыхательных путей, что тесно коррелирует с исходами респираторных заболеваний. Многими врачебными сообществами мира официально признано, что гиперсекреция слизи респираторного тракта играет существенную роль при заболеваниях органов дыхания [4].

Поэтому муколитическая терапия является непременной составляющей в лечении острых и хронических заболеваний органов дыхания у детей [1]. В педиатрической практике широко используют как традиционные, растительные средства, так и препараты синтетического происхождения [2]. К наиболее передовому классу мукоактивных препаратов непрямого действия, обладающих одновременно мукорегуляторными и муколитическими свойствами, относятся карбоцистеин и его производные [1, 2]. Ранее мы уже обращали внимание педиатров на эту перспективную группу препаратов [1, 5–9].

Карбоцистеин был синтезирован в 1930 г. и с 1960 г. применяется при респираторных заболеваниях в качестве мукорегулятора. Мукорегуляторный эффект карбоцистеина обусловлен нормализацией секреторной функции железистых клеток. Карбоцистеин влияет на активность фермента бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов: сиаловой трансферазы, которая регулирует баланс между сиаломуцинами и фукомуцинами. В ходе экспериментальных исследований на моделях животных было показано, что карбоцистеин увеличивает транспорт хлоридов в эпителии дыхательных путей, что является одним из механизмов его мукорегуляторного эффекта [10]. Было отмечено, что карбоцистеин ингибирует ФНО-α-индуцированное увеличение вязкости и сиалил-Льюис х-эпитопы на MUC5AC белке слияния. Полученные данные свидетельствуют о том, что карбоцистеин способствует нормализации вязкости слизи за счет нормализации содержания фукозы и сиаловой кислоты в муцинах дыхательных путей [11]. Благодаря чему положительно влияет на мукоцилиарный транспорт, восстанавливает структуру дыхательного эпителия [1, 11]. Под действием карбоцистеина происходит регенерация слизистой оболочки, редукция количества бокаловидных клеток, особенно в терминальных бронхах, и, как следствие, уменьшается выработка слизи, активизируется деятельность реснитчатого эпителия, ускоряется мукоцилиарный клиренс, что способствует более быстрому купированию воспаления [13]. Последнее достигается тем, что карбоцистеин обладает противовоспалительной активностью: как прямой (кинин-ингибирующая активность сиаломуцинов), так и непрямой (улучшение капиллярной перфузии, микроциркуляции) [10–12, 14].

Анализ данных современных клинических и экспериментальных исследований свидетельствует о выраженной противовоспалительной и антиоксидантной активности карбоцистеина [12, 14]. Препараты карбоцистеина способствуют уменьшению миграции провоспалительных цитокинов в дыхательные пути, восстановлению поврежденного эндотелия и связанной с этим кашлевой чувствительности [15]. В результате экспериментального исследования было доказано, что препараты карбоцистеина обладают защитным эффектом при оксидантном стрессе, снижая активность воспаления, вызванного активными формами кислорода. В ходе сравнительной оценки различных методов отхаркивающей терапии у больных с бронхиальной астмой было установлено, что после курса карбоцистеина кашлевой порог по данным функционального теста с капсаицином имел достоверно более высокий уровень, чем после лечения амброксолом или плацебо [15]. Карбоцистеин ингибирует адгезию патогенных бактерий к эпителию дыхательных путей, чем способствует с��ижению бактериального обсеменения респираторного тракта [16]. Карбоцистеин изменяет поверхностную структуру Streptococcus pneumoniae, что приводит к снижению его фиксации на клетках респираторного эпителия [17]. В результате исследования выявлено, что под влиянием карбоцистеина происходит уменьшение адгезивных свойств эпителия верхних дыхательных путей, т. е. снижается количество захваченных клетками

Haemophilus influenzae, что, по мнению авторов, может способствовать снижению частоты респираторных инфекций [18]. Клинический опыт свидетельствует, что карбоцистеин хорошо сочетается с ингаляционными глюкокортикостероидами и бронхолитиками, повышает эффективность антибактериальной терапии [5]. Было доказано, что, при одновременном применении карбоцистеина и амоксициллина при обострении хронического бронхита, содержание антибиотика в бронхиальном секрете у больных существенно увеличивается, что обеспечивает синергичный эффект и лучшую эрадикацию патогенных микроорганизмов [16].

Имеются экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что карбоцистеин снижает экспрессию рецепторов к человеческому вирусу гриппа в эпителиальных клетках дыхательных путей путем торможения фактора NF-kappaB и увеличения уровня pH в эндосомах клеток [19]. Результаты экспериментального исследования свидетельствуют о том, что карбоцистеин уменьшает воспалительные процессы в дыхательных путях и гиперпродукцию слизи при воздействии условного стимула (табачный дым) после заражения вирусом гриппа через активацию NF-E2-связанного фактора [20]. Как показали японские ученые, карбоцистеин ингибирует развитие риновирусной инфекции в эпителиальных клетках трахеи человека [21]. Он оказывает влияние на воспалительный процесс в респираторном тракте при вирусной инфекции путем уменьшения выработки ИЛ-6, ИЛ-8, растворимых форм молекул межклеточной адгезии (ICAM-1). Имеются данные об устойчивом повышении уровня секреторного иммуноглобулина A на фоне приема карбоцистеина, сохраняющемся длительное время после окончания лечения [5, 16, 22].

Действие карбоцистеина проявляется на всех уровнях респираторного тракта: как на уровне слизистой оболочки бронхиального дерева, так и носоглотки, носовых пазух и среднего уха [1, 3, 23, 24]. Прямым показанием для применения карбоцистеина является кашель с вязкой, трудноотделяемой мокротой [5, 23].

Карбоцистеин восстанавливает вязкость и эластичность слизи, улучшает мукоцилиарный клиренс, восстанавливает секрецию IgA. Плохая растворимость и низкий уровень рН потребовали разработки адаптированной лекарственной формы [1, 5, 6, 25, 26].

В частности, сироп Флюдитек® представляет собой хорошо забуференный раствор карбоцистеина, который выпускается в виде 5% (для взрослых) и 2% (для детей) сиропа с приятным вкусом. По данным Г. Л. Балясинской и соавт., при лечении препаратом Флюдитек® (в сравнении с амброксолом) у детей до 5 лет достоверно уменьшалась средняя продолжительность бронхообструктивного синдрома и кашля, а также длительность госпитализации [27]. При обследовании детей с острыми респираторными инфекциями (ОРИ) нижних дыхательных путей в возрасте от 2 до 12 лет, получавших карбоцистеин (Флюдитек®) (основная группа) и ацетилцистеин (контрольная группа), Н. А. Соловьевой и соавт. показана более высокая клиническая эффективность терапии, подтверждена безопасность и хорошая переносимость мукоактивной терапии в основной группе [24].

В результате сравнительной оценки клинической эффективности карбоцистеина (Флюдитек®) и отхаркивающих растительных препаратов выявлено, что карбоцистеин высокоэффективен и безопасен у детей с повторными респираторными инфекциями нижних дыхательных путей в возрасте от 2 до 17 лет. Отмечено, что назначение карбоцистеина в первые дни заболевания достоверно уменьшало его длительность и продолжительность госпитализации, уменьшало длительность кашля и влажных хрипов в легких, способствовало повышению местного иммунитета (sIgA), в отличие от пациентов группы сравнения [5, 25].

В ходе сравнительного исследования у детей от 3 до 8 лет с заболеваниями верхних дыхательных путей (ринит, аденоидит), получавших карбоцистеин, показана более высокая его клиническая эффективность в виде отхождения и уменьшения назального секрета, уменьшения отечности слизистой носа, нормализации носового дыхания и данных эксфолиативной цитограммы назального секрета по сравнению с пациентами контрольной группы (без применения муколитиков) [28]. Сходные данные получены авторами, определявшими эффект препарата Флюдитек® в комбинации с антибактериальной терапией (антибиотики пенициллинового ряда, цефалоспорины 3-го поколения и макролиды) и деконгестантами у детей с острым риносинуситом, острым экссудативным средним отитом, острым ринофарингитом [29].

Следует отметить, что имеются многочисленные публикации о высокой терапевтической эффективности карбоцистеина у взрослых пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (снижение частоты обострений и улучшение качества жизни пациентов) [30, 31]. В ходе клинического исследования пациентов с хроническим бронхитом установлено, что в результате терапии с включением карбоцистеина в 3,5 раза снижается вязкость мокроты, на 4-й день от начала лечения восстанавливается мукоцилиарный транспорт, имеется стойкий эффект «последействия» в течение 8 дней после окончания терапии [32]. Имеющийся у карбоцистеина эффект «последействия» позволяет рекомендовать его курсами при хронических заболеваниях легких, требующих длительной мукорегулирующей терапии. Данные многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что при применении карбоцистеина отсутствует риск чрезмерного разжижения мокроты [1, 3, 5–9, 25, 27, 32].

По данным клинических исследований карбоцистеин имеет высокий профиль безопасности [31]. В систематическом кохрановском обзоре 34 исследований, включавших 2064 ребенка старше двух лет, с целью определения эффективности и профиля безопасности муколитиков при ОРИ был сделан вывод о безопасности карбоцистеина у детей старше двух лет [33].

Подчеркнем, что подбор мукорегуляторов особенно важен в терапии заболеваний нижних дыхательных путей у детей раннего и дошкольного возраста, так как склонность к экссудации и отеку слизистой оболочки бронхов, выраженная гиперпродукция и повышенная вязкость слизи, узость дыхательных путей являются при этом основными патогенетическими факторами.

Анализ современной литературы показал высокую эффективность и безопасность назначения карбоцистеина при следующих заболеваниях: 1) острые, особенно повторные, рецидивирующие и затяжные респираторные инфекции нижних дыхательных путей, сопровождающиеся диффузными влажными хрипами в легких, гиперпродукцией мокроты; 2) острый бронхообструктивный синдром при ОРИ (в сочетании с бронхолитическими средствами), сопровождающийся вязкой, трудноотделяемой мокротой, ухудшением ее эвакуации; 3) хронический бронхит.

Положительный мукоактивный эффект достигается при комплексном лечении, включающем лечебно-охранительный режим, достаточную гидратацию, рациональную диету, этиотропную терапию (по показаниям противовирусные препараты, антибиотики). С целью улучшения дренажной функции нижних дыхательных путей используется кинезитерапия, дыхательная гимнастика.

В целом карбоцистеин является современным мукоактивным препаратом с мукорегулирующим эффектом, что выводит его в ряд наиболее востребованных при лечении как острой, так и хронической, рецидивирующей бронхолегочной патологии у детей.

Литература

1. Мизерницкий Ю. Л., Мельникова И. М. Муколитическая и отхаркивающая фармакотерапия при заболеваниях легких у детей. М.: ИД «Медпрактика-М», 2013. 120 с.
2. Мизерницкий Ю. Л. Отхаркивающие и муколитические средства в терапии бронхолегочных заболеваний у детей. Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии / Под общ. ред. Царегородцева А. Д., Таболина В. А. Т. 1. Фармакотерапия в педиатрической пульмонологии / Под ред. Каганова С. Ю. М.: Медпрактика-М, 2002. С. 7: 123–140.
3. Чучалин А. Г., Абросимов В. Н. Кашель. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. С. 152.
4. Shen Y., Huang S., Kang J. et al. Management of airway mucus hypersecretion in chronic airway inflammatory disease: Chinese expert consensus (English edition) // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2018; 13: 399–397.
5. Ермакова И. Н., Мизерницкий Ю. Л. Карбоцистеин (Флюдитек) в комплексной терапии рецидивирующих респираторных инфекций нижних дыхательных путей у детей // Земский врач. 2012; 5 (16): 12–16.
6. Мизерницкий Ю. Л. Карбоцистеины в современной терапии заболеваний легких у детей // Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. 2016; 61 (5): 19–23.
7. Батожаргалова Б. Ц., Мизерницкий Ю. Л. Проблема табакокурения у подростков и обоснование роли антисмокинговых программ в профилактике респираторной патологии и реабилитации хронических заболеваний легких // Детская и подростковая реабилитация. 2011; 2 (17): 52–60.
8. Мизерницкий Ю. Л., Мельникова И. М., Батожаргалова Б. Ц. и соавт. Клиническая эффективность лизиновой соли карбоцистеина при острых и хронических бронхолегочных заболеваниях у детей // Вопр. практ. педиатрии. 2011; 6 (5): 69–64.
9. Мизерницкий Ю. Л., Мельникова И. М., Батожаргалова Б. Ц. и соавт. Муколитическая терапия при заболеваниях нижних дыхательных путей // Врач. 2009; 12: 78–82.
10. Hooper C., Calvert J. The role for S-carboxymethylcysteine (carbocisteine) in the management of chronic obstructive pulmonary disease // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2008; 3 (4): 659–669.
11. Ishibashi Y., Takayama G., Inouye Y., Taniguchi A. Carbocisteine normalizes the viscous property of mucus through regulation of fucosylated and sialylated sugar chain on airway mucins // Eur J Pharmacol. 2010, Sep 1; 641 (2–3): 226–228.
12. Yoshida M., Nakayama K., Yasuda H. et al. Carbocisteine inhibits oxidant-induced apoptosis in cultured human airway epithelial cells // Respirology. 2009. № 14 (7): 1027–1034.
13. Новиков Ю. К. Мукоцилиарный транспорт как основной механизм защиты легких // РМЖ. 2007. 15 (5): 357–360.
14. Maccio A., Madeddu C., Panzone F., Mantovani G. Carbocysteine: clinical experience and new perspectives in the treatment of chronic inflammatory diseases // Expert Opin Pharmacother. 2009. 10 (4): 693–703.
15. Ishiura Y., Fujimura M., Yamamori C. et al. Effect of carbocysteine on cough reflex to capsaicin in asthmatic patients // Br J Clin Pharmacol. 2003. 55 (6): 504–510.
16. Houtmeyers E., Gosselink R., Gayan-Ramirez G., Decramer M. Effects of drugs on mucus clearance // Eur Respir J. 1999, Aug; 14 (2): 452–467.
17. Suer E., Sayrac S., Sarinay E. et al. Variation in the attachment of Streptococcus pneumoniae to human pharyngeal epithelial cells after treatment with S-carboxymethylcysteine // J Infect Chemother. 2008, Aug; 14 (4): 333–336.
18. Ndour C., Ahmed K., Nakagawa T. et al. Modulating effects of mucoregulating drugs on the attachment of Haemophilus influenzae // Microb. Pathog. 2001. 30 (3): 121–127.
19. Yamaya M., Nishimura H., Shinya K. et al. Inhibitory effects of carbocisteine on type A seasonal influenza virus infection in human airway epithelial cells // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2010, Aug; 299 (2): 160–168.
20. Yageta Y., Ishii Y., Morishima Y. et al. Carbocisteine reduces virus-induced pulmonary inflammation in mice exposed to cigarette smoke // Am J Respir Cell Mol Biol. 2014, May; 50 (5): 963–973.
21. Yasuda H., Yamaya M., Sasaki T. et al. Carbocisteine inhibits rhinovirus infection in human tracheal epithelial cells // Eur. Respir. J. 2006. 28 (1): 51–58.
22. Богданова А. В. Эффективность препарата Флуифорт в лечении рецидивирующего и хронического бронхитов у детей/Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. Вып. 5. М., 2005: 77–79.
23. Majima Y., Kurono Y., Hirakawa K. et al. Efficacy of combined treatment with S-carboxymethylcysteine (carbocysteine) and clarithromycin in chronic rhinosinusitis patients without nasal polyp or with small nasal polyp // Auris Nasus Larynx. 2012, Feb; 39 (1): 38–37.
24. Соловьева Н. А., Кулакова Г. А., Курмаева Е. А. Мукоактивная терапия при лечении острых респираторных инфекций у детей // Практическая медицина. 2013. 6 (75): 188–195.
25. Ермакова И. Н. Эффективность препарата флюдитек при лечении острых респираторных инфекций у часто болеющих детей // Педиатрия. 2007; 1: 93–100.
26. Делягин В. М., Быстрова Н. Ю. Антибактериальные и мукоактивные препараты. М.: Алтус, 1999. С 70.
27. Балясинская Г. Л., Тимаков Е. Ю. Опыт применения препарата флюдитек при лечении острых обструктивных бронхитов у детей раннего возраста // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2010. 55 (4): 45–49.
28. Тарасова Г. Д., Иванова Т. В., Протасов П. Г. Флюдитек в лечении воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей // Российская оториноларингология. 2005. 6 (19): 77–81.
29. Балясинская Г. Л., Люманова С. Р., Ланда Р. И. Значение мукоактивной терапии в лечении острых синуситов у детей // Рос. оториноларингол. 2006. № 6 (25): 84–86.
30. Esposito A., Valentino M. R., Bruzzese D. et al. Effect of carbocisteine in prevention of exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (CAPRI study): an observational study // Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. 2016. DOI: 10.1016/j.pupt.2016.03.003.
31. Бережной В. В., Гляделова Н. П. Мукорегуляторные препараты в терапии кашля при респираторной патологии у детей (обзор литературы) // Современная педиатрия. 2015. 8 (72): 57–66.
32. Braga P. C., Allegra L., Rampoldi C. et al. Long-lasting effects on rheology and clearance of bronchial mucus after short-term administration of high doses of carbocysteine-lysine to patients with chronic bronchitis // Respiration. 1990; 57 (6): 353–358.
33. Chalumeau M., Duijvestijn Y. C. Acetylcysteine and carbocysteine for acute upper and lower respiratory tract infections in paediatric patients without chronic broncho-pulmonary disease // Cochrane Database Syst Rev. 2013, May 31; (5): CD003124.

---

Ю. Л. Мизерницкий*^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор
И. М. Мельникова**, доктор медицинских наук

* ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва
** ФГБОУ ВО ЯГМУ МЗ РФ, Ярославль

¹ Контактная информация: yulmiz@mail.ru

Место карбоцистеина в амбулаторной педиатрической практике/ Ю. Л. Мизерницкий, И. М. Мельникова
Для цитирования: Лечащий врач № 9/2018; Номера страниц в выпуске: 42-45
Теги: респираторные заболевания, кашель, бронхи, мукоцилиарный клиренс