Влияние диацереина на клиническое течение остеоартрита и эндотелиальную дисфункцию у пациентов с артериальной гипертензией

Остеоартрит является одной из наиболее распространенных форм поражения суставов, которая существенно ухудшает качество жизни пациентов, имеет тенденцию к хронизации и прогрессированию и является причиной стойкой потери трудоспособности. При данном заболевании поражаются суставной хрящ, субхондральная кость и вспомогательные суставные элементы, а этиологию данного поражения опорно-двигательного аппарата связывают с генетическими факторами, особенностями гормонального и иммунного статуса, особенностями метаболизма и локальными биомеханическими факторами, в том числе обусловленными коморбидной патологией, прежде всего ожирением. Основными клиническими симптомами остеоартрита являются болевой синдром и деформации суставов, приводящие к их функциональной недостаточности. В начале болезни боли механического характера возникают только лишь периодически после значительной физической нагрузки и быстро проходят в покое, но по мере прогрессирования остеоартроза интенсивность болей увеличивается, они не проходят после периода покоя и начинают возникать в ночное время [1, 2].

Соответственно, основными задачами терапии пациентов с остеоартритом являются уменьшение болевого синдрома и улучшение качества жизни пациентов, а также замедление прогрессирования заболевания, снижение риска развития обострения и вовлечения новых суставов, предотвращение развития деформации суставов, снижение риска инвалидизации пациентов и уменьшение побочных эффектов фармакотерапии [2].

Стандартное консервативное лечение, включающее в себя прием нестероидных противовоспалительных препаратов, внутрисуставные инъекции глюкокортикостероидов и физиотерапевтические процедуры, способно уменьшить болевой синдром и признаки воспаления, но оказывается не в состоянии повлиять на исход заболевания. К тому же проведение лекарственной терапии сопровождается определенными трудностями, обусловленными преимущественно пожилым возрастом пациентов и коморбидностью, требующей дополнительного лечения, что создает проблему лекарственных взаимодействий и соответствующих нежелательных явлений. Кроме того, наиболее широко используемые в терапии остеоартрита нестероидные противовоспалительные препараты повышают риск развития гастропатий и кардиоваскулярных событий даже у людей без тяжелой сопутствующей патологии [2–5].

Помимо симптоматической терапии, при остеоартите используются так называемые противоартрозные препараты. В отличие от нестероидных противовоспалительных препаратов, данная группа препаратов характеризуется более медленным развитием симптом-модифицирующего действия и выраженным последействием, т. е. сохранением эффекта в течение 4–8 недель и более после завершения терапии. Одним из таких препаратов является Артрокер (диацереин), механизм действия которого заключается в блокировании провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли и интерлейкина-1. Диацереин также обладает проанаболическим действием на хрящ, которое реализуется за счет повышения экспрессии тканевых факторов роста: трансформирующего фактора роста 1β и 2β, влияющего на активность хондроцитов и их способность продуцировать протеогликан и коллаген, что способствует восстановлению структуры хряща [6].

Следует отметить, что в последнее время в публикациях при заболеваниях ревматического профиля все больше внимания уделяется изучению особенностей эндотелиальной дисфункции [7]. Так, при остеоартрите одной из основных задач терапии является уменьшение выраженности болевого синдрома, по поводу чего пациенты вынуждены принимать различные нестероидные противовоспалительные препараты, которые оказывают негативное влияние на функционирование эндотелия. Так, в одном из исследований было выявлено, что у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с остеоартритом имеются существенные нарушения фибринолитической активности эндотелия [8]. Многообразие функций эндотелия делает перспективными исследования, касающиеся скрытой эндотелиальной дисфункции при различных заболеваниях, в том числе при коморбидной патологии.

Таким образом, научно-практический интерес представляет не только изучение эффективности использования диацереина при остеоартрите, но и оценка его потенциального влияния на эндотелиальную дисфункцию.

Целью настоящего исследования была оценка эффективности препарата Артрокер (диацереин) при остеоартрите и его влияния на эндотелиальную дисфункцию у пациентов с коморбидной патологией — артериальной гипертензией.

Материалы и методы исследования

В открытом проспективном когортном исследовании приняли участие 47 пациентов (41 женщина и 6 мужчин) в возрасте от 44 до 69 лет, имеющих остеоартрит коленных суставов I–II стадии. Все включенные в исследование пациенты имели артериальную гипертензию I–II степени. Предшествующая анальгетическая и симптоматическая терапия остеоартита была сопоставимой у пациентов обеих групп. Все пациенты получали гипотензивную терапию (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция и др.). В течение периода исследования все пациенты продолжали гипотензивную терапию теми же препаратами в стабильных дозировках.

В исследование включались пациенты, у которых был ранее диагностирован гонартроз I и II стадий, который сопровождался болевым синдромом, выраженностью не менее 40 мм по визуально-аналоговой шкале (ВАШ). В исследование не включались пациенты с тяжелой коморбидной патологией, такой как ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, сахарный диабет, выраженные нарушения функции печени и почек.

Участники исследования были рандомизированы блочным методом в две группы: пациенты основной группы получали диацереин (Артрокер) в дозировке 50 мг 2 раза в день и парацетамол, пациенты группы контроля получали только парацетамол. Период наблюдения за пациентами обеих групп составил 45 дней.

Всем пациентам проводилось измерение роста и веса с последующим расчетом индекса массы тела (ИМТ), оценивалась выраженность болевого синдрома по ВАШ, проводился расчет индекса Лекена. Оценки проводились дважды — на момент включения пациента в исследование и через 45 дней от начала терапии. Также на этапе включения пациента в исследование проводилась оценка анамнестических данных пациента — длительность анамнеза остеоартроза и степень артериальной гипертензии.

Для оценки степени выраженности эндотелиальной дисфункции использовался метод J. Hladoveс (1978), принцип которого заключается в изоляции клеток эндотелия. На область плеча пациента накладывалась манжета, в которой создавалось давление, превышающее систолическое на 40–50 мм рт. ст., через 4 минуты проводилась декомпрессия и производился забор крови из подкожной локтевой вены, после чего в плазме крови определялось количество циркулирующих (десквамированных) эндотелиоцитов в расчете на 100 мкл плазмы [9, 10].

Оценка эффективности терапии Артрокером проводилась на основании сравнения динамики индекса Лекена, выраженности болевого синдрома по ВАШ, потребности в парацетамоле и количества циркулирующих эндотелиальных клеток в основной и контрольной группах.

Анализ данных проводился с помощью пакета статистических программ SPSS 23.0. Для описательной статистики использовались медиана и квартили, так как распределение большинства количественных показателей статистически значимо отличалось от нормального (оценка соответствия распределения количественных данных нормальному проводилась с помощью критерия Шапиро–Уилка).

Ключевой особенностью многомерного анализа количественных и качественных результатов исследования являлся учет влияния существенных факторов, которые могут потенциально повлиять на эффект изучаемой терапии. Например, большая масса тела является одним из важных факторов риска ухудшения течения остеоартрита коленных суставов, а исходное большое значение ВАШ вследствие своей субъективности во многом позволяет ожидать большего эффекта от терапевтических мероприятий. Соответственно, при анализе учитывались факторы, связанные с течением заболевания (так называемые «конфаундеры»), такие как стадия остеоартрита, длительность анамнеза заболевания, исходные показатели ВАШ, индекса Лекена и потребности в анальгетике, ИМТ.

Включенные в анализ вышеуказанные переменные повышали объясняющую способность модели, что подтверждало их потенциально существенное влияние на оцениваемый эффект терапии. В ряде случаев игнорирование подобных конфаундеров, как в ходе анализа, так и в процессе исследования в целом, может не только увеличивать или, наоборот, занижать степень истинной взаимосвязи между переменными, но даже и нивелировать ее или изменять ее направление. В этом заключается одно из преимуществ многомерного анализа над статистической обработкой данных с использованием базисных параметрических и непараметрических статистических методов — возможность оценки независимого друг от друга влияния на переменную отклика каждой из переменных-предикторов, включенных в модель [11].

Количественная оценка эффекта терапии Артрокером проводилась с помощью множественного линейного регрессионного анализа. Количественное значение изучаемого показателя (динамики выраженности болевого синдрома по ВАШ, динамики значения индекса Лекена, динамики потребности в парацетамоле или динамики количества циркулирующих эндотелиоцитов) вводилось в модель в качестве зависимой переменной, а независимыми переменными выступали группа наблюдения (дихотомическая переменная, кодирующая основную или контрольную группу), исходное значение показателя (значение ВАШ, индекса Лекена, потребность в парацетамоле, количество циркулирующих эндотелиоцитов на момент начала терапии) и, в зависимости от модели, потенциальные конфаундеры (ИМТ, стадия остеоартрита, длительность анамнеза остеоартрита, степень артериальной гипертензии). Так как прием анальгетиков является фактором развития дисфункции эндотелия, при анализе влияния терапии Артрокером на эндотелиальную дисфункцию, для учета данного фактора в модель вводилась переменная, характеризующая потребность пациента в парацетамоле на момент окончания периода наблюдения. Все зависимые переменные вводились в модель методом форсированного ввода. В модели не включались переменные, кодирующие пол пациента и возраст, так как подавляющее большинство участников исследования были женского пола, а длительность анамнеза статистически значимо коррелировала с возрастом, что являлось критерием исключения переменной из модели.

Таким образом, в процессе статистического моделирования для оценки эффекта терапии Артрокером проводился учет исходного состояния пациента и потенциальных конфаундеров. В данном исследовании коррекция эффекта терапии на конфаундеры была тем более важна, так как исследование проводилось в относительно короткие сроки — длительность терапии составляла 45 дней, и объем выборки был относительно небольшим.

В результате анализа для переменной, кодирующей группу наблюдения, рассчитывались нескорректированные и скорректированные регрессионные коэффициенты (B и Bскорр. соответственно) с 95% доверительными интервалами (ДИ). Нескорректированные регрессионные коэффициенты рассчитывались на первом этапе моделирования в процессе однофакторного регрессионного анализа [12], в данном случае единственным рассматриваемым действующим фактором была принадлежность пациента к основной или контрольной группе наблюдения. На втором этапе в модель вводились все вышеуказанные конфаундеры и рассчитывались скорректированные коэффициенты, учитывающие влияние на эффект терапии сопутствующих вмешивающихся факторов.

Клинический смысл регрессионных коэффициентов заключался в том, что они показывали, на сколько единиц к концу периода наблюдения изменилась зависимая переменная (динамика выраженности болевого синдрома по ВАШ, динамика значения индекса Лекена, динамика потребности в парацетамоле или динамика количества циркулирующих эндотелиоцитов) в основной группе по сравнению с группой контроля.

Результаты исследования

Характеристика пациентов — участников исследования представлена в табл. 1.

Следует отметить, что повышение количества циркулирующих (десквамированных) эндотелиоцитов, свидетельствующее о наличии скрытой эндотелиальной дисфункции [10], было обнаружено у 89% пациентов как основной, так и контрольной группы.

После 45-дневного периода наблюдения у пациентов обеих групп было отмечено снижение значения индекса Лекена и ВАШ, в то время как потребность в парацетамоле и количество циркулирующих эндотелиоцитов снизились только у пациентов основной группы (табл. 2, рис.).

Для оценки статистической значимости вышеуказанных различий между группами был проведен многофакторный линейный регрессионный анализ, учитывающий влияние на оцениваемые показатели не только терапии Артрокером, но и других сопутствующих факторов, потенциально влияющих на результаты терапии (табл. 3).

В результате проведенного анализа было выявлено, что назначение Артрокера в течение 45-дневного срока терапии статистически значимо эффективнее по сравнению с монотерапией парацетамолом: лечение Артрокером в большей степени снижает значение индекса Лекена — на 1,0 балл (95% ДИ: 0,1; 1,9), в большей степени снижает выраженность болевого синдрома — на 10 мм (95% ДИ: 3; 17), а также снижает суточную потребность пациента в парацетамоле — на 323 мг (95% ДИ: 39; 608), по сравнению с монотерапией. Следует отметить, что рассчитанные вышеуказанные количественные меры эффекта терапии Артрокером оказались меньше тех, которые были получены в результате однофакторного анализа, учитывающего только лишь эффект терапии изучаемым препаратом, но не учитывающего влияние прочих факторов.

Оценка динамики количества циркулирующих эндотелиальных клеток в многофакторном анализе позволила выявить статистически значимое влияние терапии изучаемым препаратом на данный показатель, в то время как однофакторный анализ статистически значимых отличий между группами не выявил. Принадлежность пациентов к основной группе приводила к снижению количества циркулирующих эндотелиоцитов на 8 кл./1000 мкл (95% ДИ 0,1; 14) по сравнению с группой контроля.

Обсуждение результатов

Проведенный анализ подтвердил эффективность препарата Артрокер в отношении остеоартрита I–II степеней и выявил благоприятное влияние на дисфункцию эндотелия и дополнил имеющиеся научные данные относительно эффективности использования диацереина при остеоартрите [6, 13, 14]. Следует отметить, что в данном исследовании препарат Артрокер продемонстрировал эффективность при относительно небольшом сроке лечения, равном 1,5 месяца.

Ключевым преимуществом настоящего исследования было использование многомерного анализа, позволившего с высокой мерой точности рассчитать меру эффекта изучаемой терапии в отношении течения остеоартрита и имеющейся скрытой эндотелиальной дисфункции. Расчет мер эффекта того или иного воздействия может рассматриваться как важная тенденция тактики анализа данных экспериментальных исследований последних десятилетий, причем именно многомерный анализ позволяет получить количественное значение меры эффекта, изолированное от так называемой систематической ошибки («bias»), которую неизбежно привносит влияние различных факторов, оказывающих влияние на результаты исследования наряду с изучаемым экспериментальным воздействием [15, 16]. При этом ситуация усугубляется тем, что экспериментальные исследования с относительно небольшим количеством участников имеют существенный риск смещения результатов исследования, который зависит не от качества организации исследования, а связан с тем, что в относительно небольшой по численности выборке рандомизация де-факто не позволяет добиться идеально равномерного распределения всех возможных конфаундеров между сравниваемыми группами. Кроме того, как правило, в подобных исследованиях сопоставимость групп наблюдения не оценивается количественно с позиции статистического сравнения, в то время как группы могут различаться по целому набору ключевых признаков — например, не только по возрастному и гендерному составу, но и по распределению той или иной степени тяжести остеоартрита и наличию коморбидной патологии. В подобных исследованиях заключение о сопоставимости групп делается, как правило, только на основании качественного (умозрительного) рассмотрения групп наблюдения, в то время как различия между сравнимыми группами даже по отдельным признакам могут приводить к систематической ошибке при расчетах, результатом чего и является искажение результатов исследования. Таким образом, относительно небольшой объем выборки в подобных исследованиях не позволяет даже при корректно проведенной процедуре рандомизации обеспечить равнозначное распределение всех возможных конфаундеров между группами сравнения, что может приводить к несопоставимости сравниваемых групп. В данном же исследовании данный нежелательный эффект был нивелирован путем использования метода многофакторной линейной регрессии. Целесообразность выбранной тактики анализа косвенно подтверждается тем фактом, что включение в модель потенциальных конфаундеров снизило меру эффекта терапии исследуемым препаратом в отношении динамики индекса Лекена, значения по ВАШ и потребности в парацетамоле, что косвенно подтверждает ощутимое влияние на меру эффекта включенных в модель рассматриваемых вмешивающихся факторов.

В отношении эндотелиальной дисфункции именно многомерный анализ позволил подтвердить влияние исследуемого препарата на степень выраженности эндотелиальной дисфункции. Тот факт, что в популяции участников исследования 89% пациентов имели скрытую эндотелиальную дисфункцию, косвенно свидетельствует в пользу транспарентности полученных результатов. При этом было подтверждено, что благоприятная динамика количества циркулирующих (десквамированных) эндотелиоцитов у пациентов основной группы была связана с терапией Артрокером, а не с меньшими дозировками анальгетика у пациентов данной группы, так как этот фактор был учтен в процессе многомерного анализа.

Выводы

Курс терапии Артрокером в течение 45 дней в сочетании с парацетамолом эффективнее монотерапии парацетамолом: в большей степени снижает значение индекса Лекена — на 1,0 балл (95% ДИ: 0,1; 1,9), в большей степени снижает выраженность болевого синдрома — на 10 мм (95% ДИ: 3; 17), снижает суточную потребность в парацетамоле — на 323 мг (95% ДИ: 39; 608). Выявлено статистически значимое влияние терапии Артрокером на эндотелиальную дисфункцию — отмечено снижение количества циркулирующих (десквамированных) эндотелиоцитов на 8 кл./1000 мкл плазмы крови (95% ДИ 0,1; 14).

Литература

1. Раймуев К. В. Роль комбинированного препарата Терафлекс в лечении остеоартроза у коморбидных пациентов // Эффективная фармакотерапия. 2015. № 8. С. 16–20.
2. Алексеева Л. И. Комбинированные препараты в лечении остеоартроза // Медицинский совет. 2013. № 4. С. 100–104.
3. Fournier J. P., Sommet A., Bourrel R. et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and hypertension treatment intensification: apopulation-based cohort study // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2012. Vol. 11. Р. 1533–1540.
4. Suri P., Morgenroth D. C., Hunter D. J. Epidemiology of osteoarthritis and associated comorbidities // PMRJ. 2012. Vol. 4. Suppl. 5. P. S10–19.
5. Zhang W., Moskowitz R. W., Nuki G. et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines // Osteoarthritis Cartilage. 2008. Vol. 16. P. 137–162.
6. Балабанова Р. М. Характер боли при остеоартрозе, подходы к лечению // Современная ревматология. 2014. № 2. С. 92–95.
7. Ребров А. П., Харитонова И. А. Изменение эндотелиальной дисфункции у больных остеоартрозом на фоне терапии терафлексом // Сибирский медицинский журнал. 2007. № 7. С. 47–50.
8. Ребров А. П., Магдеева Н. А., Романова И. А. Особенности эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертензии в сочетании с подагрой и остеоартрозом // Вестник современной клинической медицины. 2011. № 1. С. 6–8.
9. Hladovec J. Circulating endothelial cells as a sign of vessel wall lesions // Physiol. Bohemoslov. 1978. Vol. 27 (2). P. 140–114.
10. Краснова Л. Г., Омельяненко М. Г., Назаров С. Б., Полятыкина Т. С., Бобков В. А. Способ диагностики эндотелиальной дисфункции у женщин. Патент России № 2234094. 2003.
11. Шарашова Е. Е., Холматова К. К., Горбатова М. А., Гржибовский А. М. Применение множественного линейного регрессионного анализа в здравоохранении с использованием пакета статистических программ SPSS // Наука и здравоохранение. 2017. № 3. С. 5–31.
12. Гржибовский А. М., Иванов С. В., Горбатова М. А. Однофакторный линейный регрессионный анализ с использованием программного обеспечения Statistica и SPSS // Наука и здравоохранение. 2017. № 1. С. 5–33.
13. Заигрова Н. К. Оценка эффективности препарата Артрокер при остеоартрозе коленных суставов // Современная ревматология. 2013. № 4. С. 23–25.
14. Удовика М. И. Диацереин как препарат выбора в терапии остеоартроза коленных суставов с вторичным рецидивирующим синовитом // Научно-практическая ревматология. 2015. №. 6. С. 614–618.
15. Becker S. O., Ichino A. Estimation of average treatment effects based on propensity scores // The Stata Journal. 2002. Vol. 2 (4). P. 358–377.
16. Гржибовский А. М., Иванов С. В., Горбатова М. А. Экспериментальные исследования в здравоохранении // Наука и здравоохранение. 2015. № 6. С. 5–17.

* ФГБОУ ВО СПбГПМУ МЗ РФ, Санкт-Петербург
** МЦ «Здравомед», Саратов

¹ Контактная информация: ivanov.sv@mail.ru

Влияние диацереина на клиническое течение остеоартрита и эндотелиальную дисфункцию у пациентов с артериальной гипертензией/ Ю. П. Успенский, С. В. Иванов, Ю. А. Фоминых, Д. А. Рахов

Для цитирования: Лечащий врач № 4/2018; Номера страниц в выпуске: 40-45

Теги: суставы, патология, артериальная гипертензия, боль