Стимулирующий фактор роста ST2 в кардиологии: настоящее и перспективы

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) по-прежнему являются основной причиной смерти во всем мире [1]. Частота заболеваемости увеличивается в том числе и в развивающихся странах [1, 2], что значительно снижает качество и продолжительность жизни людей. Поэтому поиск и разработка новых первичных и вторичных профилактических мер актуальны и необходимы на сегодняшний день во всем мире. Так, медицинским научным сообществом активно ведется поиск новых инструментов, методов, подходов и маркеров, способных обнаруживать сердечно-сосудистые заболевания на ранних сроках развития. С целью предотвратить развитие заболевания или, по крайней мере, свести к минимуму их негативные последствия [3, 4]. Биохимические маркеры используют бок о бок с инструментальными методами диагностики для выявления ранних изменений сердечно-сосудистой системы.

В последнее время было изучено большое количество биомаркеров, и одним из наиболее перспективных из них является фактор роста ST2. Показано, что ST2 имеет важное патогенетическое значение при таких заболеваниях, как астма, легочный фиброз, ревматоидный артрит, коллагеновые сосудистые заболевания, сепсис, травма, злокачественная опухоль, фибропролиферативные заболевания, гельминтозы и язвенный колит [5, 6]. Фактически большая часть знаний об этом маркере исходит из исследований этих иммунных заболеваний.

Однако с того момента, как Вайнбергом и др. было показано, что источниками sST2 являются сердечные фибробласты и кардиомиоциты, интерес исследователей обращен в сторону сердечно-сосудистых заболеваний. В этом обзоре будет рассмотрена биологическая и клиническая роль этого маркера при сердечно-сосудистой патологии.

Биологическая структура и функция ST2

Открытый в 1989 г. ген ST2 (также известный как T1, IL1 RL1 или Fit1) хромосомы 2q12 является частью более широкого кластера генов ИЛ-1 [7, 8]. Так, ST2 является членом семейства рецепторов ИЛ-1, также известного как ИЛ-1-рецептор-1 (IL1 RL-1) [5, 9]. Хотя ST2 был обнаружен в 1989 г., но только в 2002 г. в исследовании Вайнберга и др. [9, 10] было показано, что ST2 может экспрессироваться сердечными клетками в ответ на миокардиальный стресс, что обращает внимание исследователей на роль биомаркера в сердечно-сосудистой системе.

ST2 имеет две основные изоформы: трансмембранную или клеточную (ST2L) и растворимую или циркулирующую (sST2). ST2 является рецептором ИЛ-33 ИЛ-1-подобного цитокина, который секретируется в ответ на чужеродные клетки [5, 6, 11].

В экспериментальных исследованиях было показано, что взаимодействие ИЛ-33 и ST2L оказывает кардиопротекторное действие, снижение фиброза миокарда, гипертрофии и апоптоза кардиомиоцитов. Этот радиозащитный эффект осуществляется исключительно через рецептор ST2L, а не через растворимую форму. Комплекс ИЛ-33/ST2L активирует митоген-активированную протеинкиназу (MAPK) и несколько биохимических путей, конечная стадия которых представляет собой активацию ингибитора ядерного фактора-κB (NF-κB) киназного комплекса (IKK), что делает NF-kB активным и способным оказывать провоспалительные эффекты [1, 7]. В свою очередь растворимая форма sST2, конкурируя с ST2L, активно связывается с ИЛ-33, действуя как приманка для интерлейкина, и блокирует систему ИЛ-33/ST2L [12]. Таким образом, взаимодействие sST2 с ИЛ-33 способно снизить активацию NF-kB, что уменьшит воспалительную реакцию. ИЛ-33, как предполагается, сам регулирует транскрипцию мРНК ST2L и sST2 [13].

А. Schmieder с соавт. в экспериментальных исследованиях [13] наблюдали влияние концентраций ИЛ-33 и ИЛ-1 на экспрессию мРНК как ST2L, так и sST2. Особое поведение обоих цитокинов заключалось в их способности увеличивать экспрессию мРНК ST2L при одновременном снижении экспрессии sST2. При рассмотрении низких доз ИЛ-33 присутствие ИЛ-1 было достаточным для регуляции транскрипции мРНК ST2L [13]. Эти аспекты говорят о иммуномодулирующей роли ST2.

Было показано, что sST2 способен непосредственно связываться и взаимодействовать с макрофагами в ответ на присутствие в кровотоке бактериального липополисахарида [1]. По-видимому, такое взаимодействие вызывает ингибирование продукции цитокинов, таких как ИЛ-6, ИЛ-12 и ФНО-α, модулируя тем самым воспалительную реакцию [1]. Кроме того, ST2L, по-видимому, способен активировать Th2 лимфоциты и индуцировать продуцирование нескольких цитокинов этих клеток, таких как ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13, усиливающих Th2-ответ [6].

Следует отметить, что существует взаимное влияние между клетками иммунной системы, производством цитокинов и окончательной экспрессией ST2. ИЛ-6, продуцируемый антигенпрезентирующей клеткой, способен увеличивать экспрессию ST2 во время дифференцировки Th2. Менее выраженные эффекты обнаруживаются для других цитокинов, таких как ИЛ-1, ФНО-α и ИЛ-5. Поэтому, в то время как ST2 способен активировать наивную Т-клетку по второму типу, иммунная система параллельно способна усилить экспрессию ST2 [14]. Тем не менее внутренние механизмы, способные объяснить такие взаимодействия, до конца не изучены.

После того как стало известно, что источниками sST2 являются сердечные фибробласты и кардиомиоциты, стали известны и внемиокардиальные источники данного маркера, такие как эндотелиальные клетки макрососудов и микрососудистой системы сердца [15]. Однако вклад экстракардиального пути образования ST2 в общий циркулирующий пул на данный момент до конца не установлен. В связи с чем интерес исследователей обращен в сторону сердечно-сосудистых заболеваний.

Растворимый ST2 — новый биомаркер сердечно-сосудистых заболеваний

Увеличение накопленных знаний о действиях sST2 и ST2L на сердечно-сосудистую систему привело исследователей к рассмотрению роли sST2 в качестве нового маркера сердечно-сосудистых событий и клинических состояний, прежде всего связанных с сердечной недостаточностью (СН) и ишемической болезнью сердца (ИБС) [16, 17]. Идентификация новых биомаркеров, способных выявлять ранние признаки таких клинических состояний с целью остановить их развитие или хотя бы уменьшить их негативные последствия, является фундаментальным шагом в эволюции клинической диагностики. Кроме того, они могут быть использованы с целью мониторинга лечения и прогноза заболевания [18]. Тем не менее, идентификация новых молекул, отвечающих этим критериям, должна изучаться в сравнении с существующими, хорошо зарекомендовавшими себя биомаркерами [17, 19, 20], а именно, говоря о роли ST2, необходимо изучать маркер в сравнении с тропонинами, натрийуретическими пептидами и др. Перечисленные маркеры являются уже давно установленными биомаркерами сердечно-сосудистых заболеваний, которые вошли в международные руководства по выявлению патологий сердечно-сосудистой системы [21, 22]. Однако «идеальный» биомаркер должен быть независимым от других факторов. Это есть «оптимальное условие» для молекулы, чтобы она была надежным биомаркером. В этой связи стоит указать на существующие ограничения в использовании «устоявшихся» биомаркеров, связанные с их зависимостью от многих клинических параметров. На этом фоне sST2 выглядит весьма перспективным маркером сердечно-сосудистых заболеваний.

ST2 и сердечная недостаточность

Острая сердечная недостаточность (ОСН) составляет более 1,1 млн госпитализаций и 60 тыс. смертей в год во всем мире. Расходы, связанные с госпитализацией, составляют более 19,5 млрд долларов в год [22]. Несмотря на успехи в терапии, результаты оставляют желать лучшего, хотя и коэффициент смертности несколько снизился за последние время, а 30-дневный курс реадмиссии неуклонно повышался [23]. Пациенты с СН особенно подвержены риску тахиаритмий и внезапной смерти [24]. Примерно 1 из 4 пациентов, госпитализированных с СН, возвращается в клинику в течение 30 дней [25].

Риск СН строго зависит от возраста с показателем заболеваемости менее 1% в возрасте до 50 лет и 30% в пожилом возрасте (> 80 лет) [26]. Поскольку СН является гетерогенным и многофакторным заболеванием, оценка риска ее развития затруднена. Поэтому поиск оптимального маркера и/или прогностической модели риска СН и ее осложнений в современной медицине жизненно необходимы.

Одними из таких маркеров являются натрийуретические пептиды (НУП) (мозговой натрийуретический пептид В-типа (BNP) и N-терминальный-proBNP (NT-proBNP)) [27], которые считаются золотым стандартом для диагностики ОСН. Тем не менее их использование имеет ряд ограничений. Так, уровень NT-proBNP зависит от суточного дисбаланса гормонов, возраста, пола, индекса массы тела, его содержание может изменяться при различных заболеваниях почек, а также после перенесенной инфекции [28].

К тому же прогностическая ценность применения натрийуретических пептидов до конца не определена. В связи с чем активно ведется поиск новых биомаркеров для оценки состояния сердечно-сосудистой системы.

В последнее десятилетие было проведено несколько исследований, изучающих новые и перспективные маркеры, которые сами по себе или в мультифакториальной модели могут иметь высокий прогностический потенциал. Однако эти исследования, как правило, имеют ограничения в виде небольшого размера выборки, сложности отличить СН со сниженной фракцией выброса (HFrEF) от СН с сохраненной фракцией выброса (HFpEF). В данном случае НУП продемонстрировали ценность для прогнозирования HFrEF в ряде крупных высококачественных проспективных когортных исследованиях. В Framingham Heart Study (FHS) BNP и соотношение мочевого альбумина к креатинину стали ключевыми биомаркерами в прогнозировании манифестации СН [29]. Эти биомаркеры значительно улучшили модель C-статистики и повысили классификацию рисков базовой модели, включающую возраст, пол, индекс массы тела, систолическое артериальное давление, гипертонию, сахарный диабет, курение, отношение общего холестерина к холестерину липопротеидов высокой плотности, болезни клапанов сердца, перенесенный инфаркт миокарда (ИМ) (Framingham исследование). Люди с первоначально низкой концентрацией биомаркеров, но у которых отмечался рост концентрации NT-proBNP > 25% и сердечного тропонина T > 50% с течением времени приобрели высокий риск систолической дисфункции, СН и имели случаи сердечно-сосудистой смерти [30].

В исследовании PREVEND продемонстрирована стратегия мультимаркерного подхода оценки риска. Было изучено значение 13 биомаркеров в развитии СН [31, 32]. Среди них были NT-proBNP, proANP, высокочувствительный тропонин T, цистатин C и экскреция альбумина в моче. По результатам исследования модель прогнозирования СН включала NT-proBNP, тропонин T и экскрецию альбумина в моче. Позже в других исследованиях были получены аналогичные результаты [30, 33].

Говоря о СН, стоит отметить, что при ее диагностике возникают определенные трудности, связанные с таким симптомом, как одышка. Одышка — субъективный симптом, характерный не только для СН, но и для других патологических состояний: хронической обструктивной болезни легких/бронхита/астмы, пневмонии, злокачественной опухоли, легочной эмболии и т. д. [34]. Возможность иметь маркер, способный улучшить дифференциальную диагностику пациентов с одышкой, способствовала бы повышению качества оказываемой помощи [35].

В этой связи растворимый ST2 может являться весьма перспективным биомаркером у пациентов с одышкой с/без острой СН. Так, в исследовании ProBrain Natriuretic Peptide Investigation of Dyspnea in the Emergency Department (PRIDE) изучали уровень sST2, NT-proBNP и С-реактивного белка (СРБ) у 599 лиц, страдающих одышкой с/без острой СН, поступивших в отделение скорой помощи Массачусетской общей больницы [36]. Уровень sST2 был значительно выше у пациентов с СН, в сравнении с пациентами без СН (0,50 и 0,15 нг/мл соответственно, p < 0,001). Была показана связь между концентрациями sST2 и NT-proBNP. Оба маркера имели прогностическую ценность в отношении развития СН. Так, площадь под ROC-кривой (AUC) для sST2 составила 0,74, 95% ДИ 0,70–0,78, р < 0,001, что немного ниже в сравнении с NT-proBNP (AUC 0,94 (р < 0,0001)) [36, 37]. Так, sST2 продемонстрировал достаточно высокую прогностическую способность наравне с NT-proBNP. Также было показано, что сочетание высокой концентрации NT-proBNP и низкой sST2 наблюдалось среди пациентов, страдающих одышкой, но не связанной с ОСН [36]. При этом была отмечена прогностическая способность sST2 в отношении смерти в течение года для пациентов с СН (AUC 0,80, 95% ДИ 0,75–0,84; р < 0,001) [36], которая была выше в сравнении с NT-proBNP (AUC 0,76, p < 0,001) [38].

Позже был осуществлен более тщательный анализ результатов, полученных в исследовании PRIDE [39]. Авторы рассмотрели 139 пациентов, у которых были результаты полной эхокардиографии при поступлении в отделение неотложной помощи. Растворимый ST2 имел тесную связь с функциональной способностью миокарда у пациентов с СН: sST2 был независимо связан с левожелудочковой и правожелудочковой функциональной способностью и морфологическими параметрами сердца (систолическим давлением ПЖ, фракцией выброса ЛЖ, конечными систолическим и диастолическим размерами ЛЖ).

Т. Socrates и др. оценили значимость sST2 в отношении прогноза 30-, 90-дневной и годовой летальности [40]. По их данным не было выявлено статистически значимой разницы в оценке прогноза между sST2, BNP и NT-proBNP: AUC_{s30 дней}: sST2 = 0,76, BNP = 0,63 (p = 0,14), NT-proBNP = 0,71 (p = 0,79); AUC_{s90 дней}: sST2 = 0,74, BNP = 0,71 (p = 0,5), NT-proBNP = 0,75 (p = 0,72); AUC_{s1 год}: sST2 = 0,72, BNP = 0,71 (p = 0,76), NT-proBNP = 0,73 (p = 0,68). Однако совместное использование sST2, BNP и NT-proBNP повышало диагностическую точность выявления риска острого начала СН у пациентов с одышкой. Кроме того, подгруппа пациентов с высоким уровнем sST2 и низким уровнем как BNP, так и NT-proBNP имела повышенный риск смертности [40].

Изучая 150 пациентов, страдающих острой декомпенсированной СН, S. Boisot и соавт. также показали сопоставимую прогностическую ценность sST2, BNP и NT-proBNP в качестве маркеров 90-дневной летальности (AUC = 0,78 CI = от 0,69 до 0,88 для sST2 и AUC = 0,78 CI = от 0,67 до 0,90 для NT-proBNP) [41].

Похожие результаты получили и B. Dieplinger и соавт. [42]. На выборке из 251 пациента, страдающиего одышкой, они показали, что sST2 — биомаркер летального исхода в течение одного года, прежде всего в сочетании с другими маркерами (проадреномедуллином и хромогранином А) [42].

Согласно данным R. V. Shah sST2 является прогностически значимым маркером и при учете 4-летней смертности: добавление логарифмической концентрации sST2 как непрерывной переменной к другим маркерам риска улучшило показатель C-статистики с 0,76 до 0,80 [39].

Некоторые авторы также показали, что sST2 является предиктором сердечно-сосудистых событий независимо от других факторов [43] и сохраняет свою прогностическую значимость в течение одного года: чем выше уровень sST2 в плазме, тем выше риск летального исхода [44]. Исследование, проведенное Rehman и соавт. [45], показало, что СРБ (T = 6,79, p < 0,001), температура тела (T = 5,66, p < 0,001), ЧСС (T = 4,44, p < 0,001), BNP (T = 3,0; p = 0,003), курение (T = 2,32; p = 0,021), систолическое артериальное давление (T = 2,01; p = 0,045) являются предикторами уровня sST2 в крови при острой декомпенсированной СН [45]. При этом, согласно исследованию S. Manzano-Fernández [16], фракция выброса ЛЖ не была связана с уровнем sST2 в крови у пациентов данной категории. Эти результаты были подтверждены дальнейшими исследованиями, которые зарекомендовали sST2 как надежный маркер ОСН и смертности у пациентов этой категории [24, 33].

Роль уровня sST2 в плазме при хронической СН

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — это растущая всеобщая эпидемия с постоянно увеличивающейся заболеваемостью и распространенностью [46]. Смертность пациентов этой категории остается по-прежнему высокой. Кроме того, установленные факторы риска по New York ассоциации (NYHA), такие как функциональный класс СН, лекарственные средства, рутинные лабораторные параметры и фракция выброса ЛЖ, не полностью объясняют риск смертности пациентов с ХСН и не оценивают индивидуальный прогноз [47]. Стратификация риска пациентов может быть более полной с использованием биомаркеров, которые отражают различные патофизиологические звенья.

В этой связи среди множества биомаркеров ХСН ST2 наравне с НУП и тропонином заслуживает особого внимания. Одна из первых попыток определить роль sST2 в ХСН была реализована в исследовании PRAISE-2 — многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, в котором оценивали эффекты амлодипина в дозировке 10 мг/сут и выживаемость пациентов, страдающих застойной СН неишемического генеза [48]. Растворимый ST2 был значительно выше у пациентов с тяжелой СН (0,24 нг/мл, ДИ: 0,16–0,70), в сравнении с контрольными значениями (0,14 нг/мл, 95% ДИ = 0,13–0,17; р < 0,0001), и прямо коррелировал с уровнем BNP (r = 0,36, p < 0,0001), ProANP (r = 0,36, р < 0,0001) и концентрацией норадреналина (r = 0,39, p < 0,0001). Тем не менее, согласно результатам многомерного анализа, sST2 является независимым предиктором смертности (p = 0,048) [48].

Более интересные результаты были получены в многоцентровом проспективном когортном исследовании PHFS (Penn Heart Failure Study) с участием пациентов, страдающих ХСН различной степени тяжести [49]. В отличие от результатов PRAISE-2 в исследовании PHFS показано, что уровень sST2 имел прогностическую значимость в отношении однолетней смертности, сопоставимую с NT-proBNP: AUC_sST2 = 0,75, 95% ДИ 0,69–0,79 по сравнению с AU_CNT-proBNP = 0,77, 95% ДИ 0,72–0,81; p = 0,24. Кроме того, при совместном использовании sST2 и NT-proBNP повышалась точность прогностической модели (AUC = 0,80, 95% ДИ 0,76–0,84) [49].

Позже B. Ky с соавт. [17] включили sST2 в мультимаркерную модель оценки риска смертности у пациентов с ХСН. Новая модель включала оценку содержания sST2 в сочетании с высокочувствительным СРБ, миелопероксидазой, BNP, тропонином I (TnI), креатинином и мочевой кислотой и имела более высокие статистические характеристики, чем Seattle Heart Failure модель (SHFM). Пациенты с высокой концентрацией имели повышенный риск смерти в течение одного года (AUC = 0,798, 95% ДИ 0,763–0,833 против AUC = 0,756, 95% ДИ 0,717–0,795 в SHFM). Совместное использование результатов этих двух исследований позволило улучшить качество однолетнего прогноза смертности (AUC = 0,803, 95% ДИ 0,769–0,837, p = 0,003).

J. Bartunek совместно с другими исследователями продемонстрировали независимость уровня sST2 в крови от систолической функции ЛЖ. Тем не менее уровень sST2 у пациентов с ХСН, прежде всего страдающих гипертрофией ЛЖ и/или стенозом аорты, был связан с диастолической перегрузкой. Этот факт раскрывает новые перспективы в оценке роли sST2 как маркера миокардиальной дисфункции и общей оценке больных ХСН [50].

Далее J. Lupon, исследуя когорту из 876 амбулаторных пациентов (средний возраст которых составил 70,3 года, LVEF 34%), проанализировал относительную роль нескольких маркеров в стратификации риска ХСН [51]. Среди маркеров были NT-proBNP, высокочувствительный тропонин T и ST2. Все три биомаркера вошли в модель с 11 установленными факторами риска (возраст, пол, ишемическая этиология, LVEF, функциональный класс NYHA, сахарный диабет, скорость клубочковой фильтрации, уровень натрия, уровень гемоглобина, лечение бета-блокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента/блокаторами рецепторов ангиотензина. AUC для этой модели составляла 0,76, что сравнимо с другими проверенными моделями, такими как SHFM [51]. Добавление к модели hsTnT и ST2 улучшало показатели эффективности (AUC 0,789), и индекс реклассификации составил приблизительно 14%. При этом индекс реклассификации после добавления NT-proBNP к полной модели не улучшался.

Так, результаты этого исследования дали три соответствующих заключения. Во-первых, NT-proBNP, добавленный к hsTnT, ST2, не повышал прогностическую точность и не улучшал индекс реклассификации модели прогнозирования. Во-вторых, NTproBNP повышал прогностическую точность лишь у тех пациентов, у которых уровень hsTnT или ST2 был ниже уровня базовой линии. В-третьих, комбинация hsTnT и ST2 позволяла идентифицировать больше случаев риска, чем комбинация трех биомаркеров. Вместе эти основные выводы показывают, что патогенетическая значимость ST2 наравне с hsTnT, в контексте ХСН и смертности этой категории пациентов, высока.

Таким образом, ST2 согласно крупным исследованиям показал себя как маркер с высоким прогностическим значением, что предполагает важную роль ST2 в будущем как маркера стратификации риска ХСН и ее осложнений в стратегии мультимаркерного подхода для пациентов данной категории.

Роль sST2, ST2L и ИЛ-33 при ишемической болезни сердца

В различных исследованиях была подчеркнута роль сигнального пути ИЛ-33/ST2 при ИБС. In vitro и in vivo показано, что ИЛ-33 играет регуляторную роль в сердечной дисфункции после ИМ [52]. В культивируемых крысиных кардиомиоцитах лечение ИЛ-33 ингибировало индуцированный гипоксией апоптоз путем увеличения экспрессии ингибитора проте��нов апоптоза и путем уменьшения активности каспазы-3, фермента, способного усиливать апоптотический процесс. Функция растворимого ST2 как рецептора-приманки при этом ослабевала. Подкожная инъекция ИЛ-33 уменьшала зону инфаркта, фиброз и апоптоз миокарда, тогда как присутствие sST2 способствовало ослабеванию этих эффектов в прямой зависимости от дозы вводимого sST2 [52].

Кроме того, сигнальный путь ИЛ-33/ST2, вероятно, усиливает устойчивость атеросклеротических бляшек. Хорошо известно, что ИНФ-γ, выробатываемый Th1-лимфоцитами, может стимулировать экспрессию макрофагами матриксных металлопротеиназ (ММР) — ферментов, способных повреждать волокнистую оболочку атеросклеротической бляшки, что делает ее нестабильной [53]. Уровень MMP-9 в сыворотке повышается в острой фазе ИМ, с максимальными значениями в инфаркт-зависимой коронарной артерии, а не в системном кровотоке [53]. ИЛ-33 снижает уровень ИФН-γ в сыворотке, таким образом предотвращая активацию ММР, разрушение внеклеточного матрикса и разрыв бляшки [1].

S. Guzel обнаружил, что сывороточный уровень ИЛ-33 значительно ниже при ИМ без подъема сегмента ST (NSTEMI), в сравнении с контролем, и отрицательно коррелирует с MMP-9 (r = –0,461, p < 0,05) [54]. Учитывая увеличение sST2 и параллельное уменьшение уровней ИЛ-33 [54] во время ИМ, можно предположить высокий риск у таких пациентов повреждения коронарных артерий.

M. Shimpo и др. изучили прогнозную ценность sST2 для пациентов, страдающих острым ИМ с подъемом сегмента ST (STEMI) [55]. Пациенты с более высоким уровнем sST2 в сыворотке крови имели статистически значимый более высокий риск смерти или развития новой застойной сердечной недостаточности в течение 30 дней (ОШ = 1,77, 95% ДИ 1,01–3,12, p = 0,047), при этом добавление BNP и cTnI привело к потере статистической значимости [55]. Это объясняет важную роль sST2 у пациентов с STEMI.

Однако, рассматривая группу пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST, у которых в качестве тромботической терапии был использован клопидогрел при ИМ (CLARITY-TIMI 28), Sabatine и соавт. [20] продемонстрировали прогностическую значимость как sST2, так и NT-proBNP, которые вошли в модель с несколькими другими маркерами (ОШ = 3,57, 95% ДИ 1,87–6,81 для sST2 и ОШ = 2,41, 95% ДИ 1,17–4,95 для NT-proBNP). Кроме того, авторы показали, что добавление в шкалу TIMI Risk Score как sST2, так и NT-proBNP повышало прогностическую точность модели (0,73, 95% ДИ, 0,68 до 0,78) до 0,78 (95% ДИ, 0,74–0,83; p = 0,0025) [20, 56].

У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (NSTE-ACS) [57] уровень sST2 был также резко повышен. Высокое содержание sST2 было ассоциировано со смертностью в течение одного года (AUC = 0,67 95% ДИ 0,54–0,79). Прогностическая способность не отличалась от таковой для cTnT (0,64, 95% ДИ 0,53–0,76, p = 0,66), хотя была несколько ниже, чем у NT-proBNP (0,78, 95% ДИ 0,66–0,89, p = 0,03) [57]. Эти результаты были аналогичны результатам других исследователей [58], продемонстрировавших, что высокий уровень sST2 (т. е. > 35 мкг/л) у пациентов с NSTE-ACS ассоциирован с более чем трехкратным риском сердечно-сосудистой смерти и развитием СН в течение 30 дней — 1 года [56, 58].

R. A. Weir и соавт. оценили значение sST2 как предиктора функционального восстановления и ремоделирования ЛЖ в постинфарктном периоде [59]. Было обследовано 100 пациентов с ИМ и доказано, что уровень sST2 в сыворотке крови положительно коррелирует со степенью стеноза коронарных артерий. Содержание sST2 снижалось до базального уровня к 24-й неделе и было предиктором неблагоприятного функционального исхода и патологического ремоделирования ЛЖ [59].

В исследовании, проведенном нами, также было показано, что высокий уровень стимулирующего фактора ST2 на первые сутки ИМ ассоциируется с развитием патологического типа ремоделирования и позволяет прогнозировать риск его развития с большей чувствительностью и специфичностью по сравнению с NTproBNP (ОШ = 4,5, 95% ДИ = 2,0–10,1, р = 0,011, AUG составила 0,81, чувствительность — 78,7%, специфичность — 69,4%) [60].

Нерешенные вопросы и перспективы в оценке ST2

На сегодняшний день бесспорным является тот факт, что ST2 входит в число хорошо зарекомендовавших себя клинических маркеров, в том числе и для использования в многомаркерной панели для оценки острых и хронических сердечно-сосудистых событий. Однако ряд вопросов остаются открытыми. В частности, не установлены оптимальное время повторной оценки концентрации ST2 и количество повторных точек. В проведенных исследованиях временные интервалы были разными. Кроме того, не изученным остается вопрос об ST2 как терапевтической мишени и о использовании самого ST2 как терапевтического механизма.

Несомненно, поиск наиболее оптимальных и высокопрогностических маркеров, панелей маркеров продолжается и будет всегда актуальным. Вероятно, существует ряд биомаркеров, которые могут выполнять эквивалентную ST2 функцию. Однако выбор из них наиболее оптимального для использования в клинической практике зависит также и от таких факторов, как стоимость, простота и скорость анализа и потенциальная терапевтическая значимость.

ST2 был включен в мультимаркерные панели и в большей части из них продемонстрировал прогностическую значимость выше по сравнению с НУП, что говорит о том, что ST2 в будущем будет играть важную роль в стратегии мультимаркерного подхода к оценке ИБС, СН, фиброза и ремоделирования сердца.

Принимая это во внимание, измерение sST2 в эпоху персонифицированной терапии должно повысить уровень оказываемой помощи пациентам и контроль за клиническим состоянием пациента. Кроме того, поскольку sST2 зарекомендовал себя как сильный маркер риска смерти, он может быть использован в качестве одного из критериев для принятия врачебных решений в случаях, когда пациенты находятся на пороге таких событий.

Кроме того, sST2 — это единственный новый биомаркер, который может быть полезным уже сегодня для пациентов как с ОСН, так и с ХСН. Согласно данным исследований циркулирующий ST2 связан с риском смерти при СН у пациентов с недифференцированной болью в груди, а также у пациентов с подтвержденным диагнозом ИБС, включая STEMI и NSTEMI. Эти данные способны улучшить стратегию ведения пациентов этой категории на стационарном и амбулаторном этапах и повысить качество оказываемой медицинской помощи.

Литература

1. Ciccone M. M., Cortese F., Gesualdo M., Riccardi R., Di Nunzio D., Moncelli M., Iacoviello M., Scicchitano P. A Novel Cardiac Bio-Marker: ST2: A Review // Molecules. 2013. 18: 15314–15328.
2. Ahern R. M., Lozano R., Naghavi M., Foreman K., Gakidou E., Murray C. J. Improving the public health utility of global cardiovascular mortality data: The rise of ischemic heart disease // Popul. Health Metr. 2011. 9: 8.
3. Ciccone M. M., Scicchitano P., Zito A., Agati L., Gesualdo M., Mandolesi S., Carbonara R., Ciciarello F., Fedele F. Correlation between coronary artery disease severity, left ventricular mass index and carotid intima media thickness, assessed by radio-frequency // Cardiovasc. Ultrasound. 2011. 9: 32.
4. Ciccone M. M., Iacoviello M., Puzzovivo A., Scicchitano P., Monitillo F., de Crescenzo F., Caragnano V., Sassara M., Quistelli G., Guida P., Favale S. Clinical correlates of endothelial function in chronic heart failure // Clin. Res. Cardiol. 2011. 100: 515–521.
5. Pascual-Figal D. A., Januzzi J. L. The biology of ST2: The International ST2 Consensus // Panel. Am. J. Cardiol. 2015. 115 (7): 3 B–7 B.
6. Schmitz J., Owyang A., Oldham E., Song Y., Murphy E., McClanahan T. K., Zurawski G., Moshrefi M., Qin J., Li X., Gorman D. M., Bazan J. F., Kastelein R. A. IL-33, an interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptor related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines // Immunity. 2005. 23: 479–490.
7. Kakkar R., Lee R. T. The IL-33/ST2 pathway: Therapeutic target and novel biomarker // Nat. Rev. Drug Discov. 2008. 7: 827–840.
8. Kakkar R., Hei H., Dobner S., Lee R. T. Interleukin 33 as a mechanically responsive cytokine secreted by living cells // J. Biol. Chem. 2012, 287, 6941–6948.
9. Maisel A. S. Salvatore Di Somma. Dowe need another heart failure biomarker: focus on soluble suppression of tumorigenicity 2 (sST2) // European Heart Journal. 2016. 0: 1–9.
10. Weinberg E. O., Shimpo M., de Keulenaer G. W., MacGillivray C., Tominaga S., Solomon S. D., Rouleau J. L., Lee R. T. Expression and regulation of ST2, an interleukin-1 receptor family member, in cardiomyocytes and myocardial infarction // Circulation. 2002. 106: 2961–2966.
11. Weinberg E. O. ST2 protein in heart disease: From discovery to mechanisms and prognostic value // Biomark. Med. 2009. 3: 495–511.
12. Ho J. E., Chen W. Y., Chen M. H., Larson M. G., McCabe E. L., Cheng S., Ghorbani A., Coglianese E., Emilsson V., Johnson A. D., Walter S., Franceschini N., O’Donnell C. J. Common genetic variation at the IL1 RL1 locus regulates IL-33/ST2 signaling // J. Clin. Invest. 2013. 123: 4208–4218.
13. Schmieder A., Multhoff G., Radons J. Interleukin-33 acts as a pro-inflammatory cytokine and modulates its receptor gene expression in highly metastatic human pancreatic carcinoma cells // Cytokine. 2012. 60: 514–521.
14. Meisel C., Bonhagen K., Löhning M., Coyle A. J., Gutierrez-Ramos J. C., Radbruch A., Kamradt T. Regulation and function of T1/ST2 expression on CD4+ T cells: Induction of type 2 cytokine production by T1/ST2 cross-linking // J. Immunol. 2001. 166: 3143–3150.
15. Villacorta H., Maisel A. S. Soluble ST2 Testing: A Promising Biomarker in the Management of Heart Failure // Arq Bras Cardiol. 2016. 106 (2): 145–152.
16. Manzano-Fernandez S., Mueller T., Pascual-Figal D., Truong Q. A., Januzzi J. L. Usefulness of soluble concentrations of interleukin family member st2 as predictor of mortality in patients with acutely decompensated heart failure relative to left ventricular ejection fraction // Am. J. Cardiol. 2011. 107: 259–267.
17. Ky B., French B., Levy W. C., Sweitzer N. K., Fang J. C., Wu A. H., Goldberg L. R., Jessup M., Cappola T. P. Multiple biomarkers for risk prediction in chronic heart failure // Circ. Heart Fail. 2012, 5, 183–190.
18. Chen L. Q., de Lemos J. A., Das S. R., Ayers C. R., Rohatgi A. Soluble ST2 is associated with all-cause and cardiovascular mortality in a population-based cohort: The Dallas Heart Study // Clin. Chem. 2013. 59: 536–546.
19. Pascual-Figal D. A., Manzano-Fernandez S., Boronat M., Casas T., Garrido I. P., Bonaque J. C., Pastor-Perez F., Valdés M., Januzzi J. L. Soluble ST2, high-sensitivity troponin T- and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide: Complementary role for risk stratification in acutely decompensated heart failure // Eur. J. Heart Fail. 2011. 13: 718–725.
20. Sabatine M. S., Morrow D. A., Higgins L. J., MacGillivray C., Guo W., Bode C., Rifai N., Cannon C. P., Gerszten R. E., Lee R. T. Complementary roles for biomarkers of biomechanical strain ST2 and N-terminal prohormone B-type natriuretic peptide in patients with ST-elevation myocardial infarction // Circulation. 2008. 117: 1936–1944.
21. McMurray J. J., Adamopoulos S., Anker S. D., Auricchio A., Bohm M., Dickstein K., Falk V., Filippatos G., Fonseca C., Gomez-Sanchez M. A. et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 of the european society of cardiology. Developed in collaboration with the heart failure association (HFA) of the ESC // Eur. Heart J. 2012. 33: 1787–1847.
22. Thygesen K., Alpert J. S., Jaffe A. S., Simoons M. L., Chaitman B. R., White H. D., Katus H. A., Apple F. S., Lindahl B., Morrow D. A. et al. Third universal definition of myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. 2012, 60, 1581–1598.
23. Chen J., Normand S. L., Wang Y., Krumholz H. M. National and regional trends in heart failure hospitalization and mortality rates for Medicare beneficiaries, 1998–2008 // JAMA. 2011. 306: 1669–1678.
24. Skali H., Gerwien R., Meyer T. E., Snider J. V., Solomon S. D., Stolen C. M. Soluble ST2 and Risk of Arrhythmias, Heart Failure, or Death in Patients with Mildly Symptomatic Heart Failure: Results from MADIT-CRT // J. Cardiovasc. Trans. Res. 2016. 9 (5–6): 421–428.
25. Bueno H., Ross J. S., Wang Y., Chen J., Vidán M. T., Normand S. L., Curtis J. P., Drye E. E., Lichtman J. H., Keenan P. S., Kosiborod M., Krumholz H. M. Trends in length of stay and short-term outcomes among Medicare patients hospitalized for heart failure, 1993–2006 // JAMA. 2010. 303: 2141–2147.
26. Yancy C. W., Jessup M., Bozkurt B., Butler J., Casey D. E. Jr, Drazner M. H., Fonarow G. C., Geraci S. A., Horwich T., Januzzi J. L., Johnson M. R., Kasper E. K., Levy W. C., Masoudi F. A., McBride P. E., McMurray J. J., Mitchell J. E., Peterson P. N., Riegel B., Sam F., Stevenson L. W., Tang W. H., Tsai E. J., Wilkoff B. L. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. 2013. 128: 240–327.
27. Thygesen K., Mair J., Mueller C., Huber K., Weber M., Plebani M., Hasin Y., Biasucci L. M., Giannitsis E., Lindahl B. et al. Recommendations for the use of natriuretic peptides in acute cardiac care: A position statement from the study group on biomarkers in cardiology of the ESC working group on acute cardiac care // Eur. Heart J. 2012. 33: 2001–2006.
28. Maries L., Manitiu I. Diagnostic and prognostic values of B-type natriuretic peptides (BNP) and N-terminal fragment brain natriuretic peptides (NT-pro-BNP) // Cardiovasc J Afr. 2013. 7: 286–289.
29. Velagaleti R. S., Gona P., Larson M. G., Wang T. J., Levy D., Benjamin E. J., Selhub J., Jacques P. F., Meigs J. B., Tofler G. H., Vasan R. S. Multimarker approach for the prediction of heart failure incidence in the community // Circulation. 2010. 122: 1700–1706.
30. Glick D., DeFilippi C. R., Christenson R., Gottdiener J. S., Seliger S. L. Long-term trajectory of two unique cardiac biomarkers and subsequent left ventricular structural pathology and risk of incident heart failure in community-dwelling older adults at low baseline risk // JACC Heart Fail. 2013. 1: 353–360.
31. Brouwers F. P., van Gilst W. H., Damman K., van den Berg M. P., Gansevoort R. T., Bakker S. J., Hillege H. L., van Veldhuisen D. J., van der Harst P., de Boer R. A. Clinical risk stratification optimizes value of biomarkers to predict new-onset heart failure in a communitybased cohort // Circ. Heart Fail. 2014. 7: 723–731.
32. Brouwers F. P., de Boer R. A., van der Harst P., Voors A. A., Gansevoort R. T., Bakker S. J., Hillege H. L., van Veldhuisen D. J., van Gilst W. H. Incidence and epidemiology of new onset heart failure with preserved vs. reduced ejection fraction in a community-based cohort: 11-year follow-up of PREVEND // Eur. Heart J. 2013. 34: 1424–1431.
33. Chow S. L., Maisel A. S., Anand I., Bozkurt B., de Boer R. A., Felker G. M., Fonarow G. C., Greenberg B., Januzzi J. L. Jr, Kiernan M. S., Liu P. P., Wang T. J., Yancy C. W., Zile M. R. Role of Biomarkers for the Prevention, Assessment, and Management of Heart Failure // Circulation. 2017. 135 (22): 1054–1091.
34. Zwaan L., Thijs A., Wagner C., Timmermans D. R. Does inappropriate selectivity in information use relate to diagnostic errors and patient harm? The diagnosis of patients with dyspnea // Soc. Sci. Med. 2013. 91: 32–38.
35. Shah K. B., Kop W. J., Christenson R. H., Diercks D. B.. Henderson S., Hanson K., Li S. Y., de Filippi C. R. Prognostic utility of ST2 in patients with acute dyspnea and preserved left ventricular ejection fraction // Clin. Chem. 2011. 57: 874–882.
36. Januzzi J. L. Jr., Peacock W. F., Maisel A. S., Chae C. U., Jesse R. L., Baggish A. L., O’Donoghue M., Sakhuja R., Chen A. A., van Kimmenade R. R., Lewandrowski K. B., Lloyd-Jones D. M., Wu A. H. Measurement of the interleukin family member ST2 in patients with acute dyspnea: Results from the PRIDE (Pro-Brain Natriuretic Peptide Investigation of Dyspnea in the Emergency Department) study // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. 50: 607–613.
37. Januzzi J. L. Jr., Camargo C. A., Anwaruddin S., Baggish A. L.. Chen A. A., Krauser D. G., Tung R., Cameron R., Nagurney J. T., Chae C. U., Lloyd-Jones D. M., Brown D. F., Foran-Melanson S., Sluss P. M., Lee-Lewandrowski E., Lewandrowski K. B. The N-terminal pro-BNP investigation of dyspnea in the emergency department (PRIDE) study // Am. J. Cardiol. 2005. 95: 948–954.
38. Januzzi J. L. Jr., Sakhuja R., O’donoghue M., Baggish A. L., Anwaruddin S., Chae C. U., Cameron R., Krauser D. G., Tung R., Camargo C. A. Jr., Lloyd-Jones D. M. Utility of aminoterminal pro-brain natriuretic peptide testing for prediction of 1-year mortality in patients with dyspnea treated in the emergency department // Arch. Intern. Med. 2006. 166: 315–320.
39. Shah R. V., Chen-Tournoux A. A., Picard M. H., van Kimmenade R. R., Januzzi J. L. Serum levels of the interleukin-1 receptor family member ST2, Cardiac structure and function, and long-term mortality in patients with acute dyspnea // Circ. Heart Fail. 2009. 2: 311–319.
40. Socrates T., de Filippi C. Reichlin T., Twerenbold R., Breidhardt T., Noveanu M., Potocki M., Reiter M., Arenja N., Heinisch C., Meissner J., Jaeger C., Christenson R., Mueller C. Interleukin family member ST2 and mortality in acute dyspnea // J. Intern. Med. 2010, 268: 493–500.
41. Boisot S., Beed J., Isakson S., Chiu A., Clopton P., Januzzi J.. Maisel A. S. Fitzgerald R. L. Serial sampling of ST2 predicts 90-ay mortality following destabilized HF // J. Card. Fail. 2008, 14, 732–738.
42. Dieplinger B., Gegenhuber A., Kaar G., Poelz W., Haltmayer M., Mueller T. Prognostic value of established and novel biomarkers in patients with shortness of breath attending an emergency department // Clin. Biochem. 2010. 43: 714–719.
43. Bayes-Genis A., Pascual-Figal D., Januzzi J. L., Maisel A., Casas T., Valdés-Chávarri M., Ordonez-Llanos J. SST2 monitoring provides additional risk stratification for outpatients with decompensated HF // Rev. Esp. Cardiol. 2010. 63: 1171–1178.
44. Mueller T., Dieplinger B., Gegenhuber A., Poelz W., Pacher R., Haltmayer M. Increased plasma concentrations of sST2 are predictive for 1-year mortality in patients with acute destabilized heart failure // Clin. Chem. 2008. 54: 752–756
45. Rehman S. U., Mueller T., Januzzi J. L. Jr. Characteristics of the novel interleukin family biomarker ST2 in patients with acute HF // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. 52: 1458–1465.
46. Bayes-Genis A., Richards A. M., Maisel A. S., Mueller Ch., Ky B. Multimarker Testing With ST2 in Chronic Heart Failure // Am. J. Cardiol. 2015. 115 (7): 76 B-80 B.
47. Pocock S. J., Wang D., Pfeffer M. A., Yusuf S., McMurray J. J., Swedberg K. B., Ostergren J., Michelson E. L., Pieper K. S., Granger C. B. Predictors of mortality and morbidity in patients with chronic heart failure // Eur. Heart J. 2006. 27: 65–75.
48. Weinberg E. O., Shimpo M., Hurwitz S., Tominaga S., Rouleau J. L., Lee R. T. Identification of serum soluble ST2 receptor as a novel heart failure biomarker // Circulation. 2003. 107: 721–726.
49. Ky B., French B., McCloskey K., Rame J. E., McIntosh E., Shahi P., Dries D. L., Tang W., Wu A. H. B., Fang J. C., Boxer R., Sweitzer N. K., Levy W. C., Goldberg L. R., Jessup M., Cappola T. P. High-sensitivity ST2 for prediction of adverse outcomes in chronic heart failure // Circ. Heart Fail. 2011. 4: 180–187.
50. Bartunek J., Delrue L., van Durme F., Muller O., Casselman F., de Wiest B., Croes R., Verstreken S., Goethals M., de Raedt H. Nonmyocardial production of ST2 protein in human hypertrophy and failure is related to diastolic load // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. 52: 2166–2174.
51. Lupon J., de Antonio M., Vila J., Penafiel J., Galan A., Zamora E., Urrutia A., Bayes-Genis A. Development of a novel heart failure risk tool: the Barcelona bio-heart failure risk calculator (BCN bio-HF calculator) // PLoS One. 2014. 9: 85466.
52. Seki K., Sanada S., Kudinova A. Y., Steinhauser M. L., Handa V., Gannon J., Lee R. T. Interleukin-33 prevents apoptosis and improves survival after experimental myocardial infarction through ST2 signaling // Circ. Heart Fail. 2009. 2: 684–691.
53. Dominguez-Rodriguez A., Abreu-Gonzalez P. Clinical implications of elevated serum interleukin-6, Soluble CD40 ligand, metalloproteinase-9, and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction // Clin. Cardiol. 2009. 32: 288.
54. Guzel S., Serin O., Guzel E. C., Buyuk B., Yilmaz G., Güvenen G. Interleukin-33, Matrix metalloproteinase-9, and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 in myocardial infarction // Korean J. Intern. Med. 2013. 28: 165–173.
55. Shimpo M., Morrow D. A., Weinberg E. O., Sabatine M. S., Murphy S. A., Antman E. M., Lee R. T. Serum levels of the interleukin-1 receptor family member ST2 predict mortality and clinical outcome in acute myocardial infarction // Circulation. 2004. 109: 2186–2190.
56. Richards M., Di Somma S., Mueller T. ST2 in Stable and Unstable Ischemic Heart Diseases // Am. J. Cardiol. 2015. 115 (7): 48–58.
57. Eggers K. M., Armstrong P. W., Califf R. M., Simoons M. L., Venge P., Wallentin L., James S. K. ST2 and mortality in non-ST-segment elevation acute coronary syndrome // Am. Heart J. 2010. 159: 788–794.
58. Kohli P., Bonaca M. P., Kakkar R., Kudinova A. Y., Scirica B. M., Sabatine M. S., Murphy S. A., Braunwald E., Lee R. T., Morrow D. A. Role of ST2 in non-ST-elevation acute coronary syndrome in the MERLIN-TIMI 36 trial // Clin. Chem. 2012. 58: 257–266.
59. Weir R. A., Miller A. M., Murphy G. E., Clements S., Steedman T., Connell J. M., McInnes I. B., Dargie H. J., McMurray J. J. Serum soluble ST2: A potential novel mediator in left ventricular and infarct remodeling after acute myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. 2010. 55: 243–250.
60. Дылева Ю. А., Груздева О. В., Акбашева О. Е., Учасова Е. Г., Федорова Н. В., Чернобай А. Г., Каретникова В. Н., Кашталап В. В., Федорова Т. С., Барбараш О. Л. Содержание ST2 и NT-proBNP в зависимости от варианта постинфарктного ремоделирования сердца // Российский кардиологический журнал. 2015. 12 (128): 63–71.

ФГБНУ НИИ КПССЗ, Кемерово

¹ Контактная информация: dyleva87@yandex.ru

Стимулирующий фактор роста ST2 в кардиологии: настоящее и перспективы/ Ю. А. Дылева, О. В. Груздева, Е. Г. Учасова, А. А. Кузьмина, В. Н. Каретникова.

Для цитирования: Лечащий врач №11/2017; Номера страниц в выпуске: 65-71

Теги: сердечно-сосудистые заболевания, биомаркер, предиктор, исходы