Применение ОМ-85 в остром периоде для лечения острых респираторных инфекций: иммунологические механизмы и обоснование

Cреди зарегистрированных иммунотропных препаратов выделяется группа бактериальных лизатов. Бактериальный лизат системного действия ОМ-85 инициирует иммунный ответ на бактериальные антигены респираторных возбудителей Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis

, присутствующие в препарате, и также модулирует активность врожденных факторов защиты.

Несмотря на значительное число плацебо-контролируемых исследований и очевидную профилактическую и лечебную активность OM-85 (более 94 млн пациентов с 1979 г.), до настоящего времени у врачей нет четкого представления о его механизме действия. Новые данные, полученные иммунологами в последние годы, значительно продвинули нас в понимании того, как действует препарат и почему возможно его применение в острую фазу острой респираторной инфекции [1, 2].

Эти исследования позволяют говорить о его противовирусном и противовоспалительном действии, эффективно применять его при возникновении острой или в период обострения хронической респираторной инфекции. Это особенно актуально с учетом негативного отношения ряда международных экспертов к необоснованному применению иммуномодуляторов в странах Восточной Европы [3].

Основной иммуностимулирующий эффект препарата связан со стимуляцией Th1-лимфоцитов [4]. В плане адаптивного иммунитета эффекты препарата обусловлены увеличением содержания IgA в слизистой оболочке дыхательных путей и IgG в сыворотке. Пероральное введение препарата является достаточным фактором, который обеспечивает индукцию синтеза антител непосредственно в респираторном тракте и в русле циркулирующей крови, что повышает уровень защиты от респираторных инфекционных агентов и снижает вероятность развития вторичных бактериальных инфекций. Было показано, что на фоне терапии ОМ-85 происходит увеличение титра специфических антител класса IgA, которые взаимодействуют с антигенами определенных бактерий. Специфические антитела класса IgA пространственно разобщают патогены и рецепторы эпителиоцитов слизистой оболочки респираторного тракта. В то же время происходит и активация функциональной активности макрофагов и выработка ряда ключевых цитокинов [5].

После открытия рецепторов врожденного иммунитета были получены новые данные о том, что основными молекулярными рецепторами бактериального лизата ОМ-85 являются TLR4 и TLR2, активация которых индуцирует активность экстрацеллюлярной регулируемой киназы ERK1/2 и фактора транскрипции NF-kB, что приводит к активации продукции Th1-ассоциированных цитокинов [6]. Для эффективной борьбы с инфекционным агентом с момента контакта патогена с эпителиоцитом важен эффективный иммунный ответ, ключевым шагом для запуска которого является распознавание патогена, результатом которого является и последовательный запуск реакций врожденного и адаптивного иммунного ответа [7]. Патогены обладают способностью очень быстро размножаться и распространяться по организму, что приводит к развитию тяжелых симптомов болезни, затяжному течению и трудностям в терапии. Поэтому, чтобы предотвратить развитие тяжелых симптомов, важно как можно раньше распознать патоген и активировать направленный иммунный ответ по возможности без вовлечения разрушительного обширного воспалительного ответа [1, 8].

Быстрый протективный эффект ОМ-85 связан с предотвращением развития вирусной инфекции, а также с преду­преждением неблагоприятных последствий в виде вторичного бактериального инфицирования. Активация В-клеток сопровождается продукцией антител, способных связываться с вирусом гриппа и респираторно-синцитиальным вирусом, даже в отсутствие конкретного воздействия этих патогенов. Еще в эксперименте было установлено, что монотерапия OM-85 была достаточной для усиления иммунного ответа и для защиты от первичной инфекции вирусом гриппа и от вторичных инфекций, вызываемых либо

Streptococcus pneumoniae, либо Klebsiella pneumoniae. Протективный эффект был обусловлен ускорением созревания дендритных клеток и B-клеток, что сопровождалось повышением экспрессии MHC II, CD86 и CD40 и снижением экспрессии лиганда индуцибельного Т-клеточного костимулятора (inducible T-cell co-stimulator ligand — ICOSL) В-лимфоцитами. Улучшение иммунного ответа на вирус гриппа снижало порог восприимчивости к вторичным бактериальным инфекциям, что также сопровождалось усилением поликлональной активации B-клеток и выделением вирус-нейтрализующих антител. В совокупности эти данные показывают, что пероральное применение бактериальных экстрактов обеспечивает стимуляцию иммунной системы слизистых оболочек, достаточную для защиты от вирусных инфекций дыхательных путей и связанных с ними осложнений. Результаты данных исследований подчеркивают значение OM-85 для стимуляции эффективного местного иммунитета. С учетом того, что ICOSL-ICOS-взаимодействие ассоциируется с развитием аллергических реакций, Th2-зависимыми реакциями, бактериальный лизат, содержащийся в препарате ОМ-85, может быть медикаментозным фактором, предупреждающим возникновение аллергии, что наряду с рекрутированием регуляторных CD4+CD25+Foxp3+ Т-клеток в слизистую оболочку респираторного тракта предупреждает развитие аллергического воспаления [9–11].

Полученные данные еще раз подтвердили стратегию раннего применения при респираторной инфекции с целью снижения длительности заболевания, а также для вторичной профилактики возможных осложнений. Клинические исследования, проведенные еще в 2010 г. Cem Hasan Razi и соавт., показали, что пероральное назначение препарата ОМ-85 детям дошкольного возраста с острыми заболеваниями органов дыхания способствует снижению выраженности бронхообструкции и уменьшению продолжительности хрипов в легких. Данное рандомизированное, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что эффект ОМ-85 у детей в возрасте от 1 года до 6 лет с рецидивирующим хрипом сохраняется на протяжении одного года [12]. Продолжается клиническое исследование по оценке того, защищает ли пероральный прием иммуномодулятора OM-85 от острых респираторных инфекций в ранний период детства с развитием бронхиальной астмы в качестве вторичной выходной переменной. Это исследование является продолжением клинического изучения возможностей вторичной профилактики, в котором вакцина OM-85 значимо снижала гиперреактивность дыхательных путей на респираторные вирусы [13].

Клинические наблюдения дополняются и экспериментальными исследованиями. Так, Yanli Tao и соавт. [14] продемонстрировали, что назначение препарата мышам с экспериментальным хроническим риносинуситом сопровождается снижением уровня экспрессии супрессоров цитокинового сигнального каскада SOCS1, SOCS3; ФНО-α и интерферона-γ, что способствует сокращению периодов обострения заболевания.

Крайне важно понять, что его применение на начальных этапах развития инфекционного процесса сопровождается физиологической модуляцией реакций врожденного иммунитета, что и предотвращает развитие воспалительного процесса и рецидива или обострение хронического воспаления на слизистых респираторного тракта. OM-85 селективно индуцирует активацию NF-kB и MAPK в дендритных клетках человека, не оказывая влияния на другой путь регуляторного фактора интерферонов. В результате этого возникает выраженное стимулирующее активирующее воздействие на хемокины (т. е. CXCL8, CXCL6, CCL3, CCL20, CCL22) и на цитокины, активирующие B-клетки (т. е. ИЛ-6, BAFF и ИЛ-10) [15]. Такой набор секретируемых цитокинов позволяет предположить, что OM-85 играет роль активатора гуморальной ветви иммунитета, а не провоспалительной клеточной ветви. Вторым механизмом действия, выявленным в указанном исследовании, является роль OM-85 как фактора, способствующего привлечению иммунных эффекторных клеток путем высвобождения цитокинов. Эти результаты подтверждают потенциальную роль OM-85 в активации первой линии врожденной защиты от бактериальных инфекций.

Рецепторы врожденного иммунитета играют также важную роль не только в процессах развития иммунного ответа, но и в процессах купирования воспаления. Показано, что активация TLR2 рецепторов при взаимодействии со стафилококком приводит к рекрутингу макрофагов второго типа, которые являются продуцентами противовоспалительных цитокинов и обеспечивают поддержание гомеостаза и ограничение развития воспалительных реакций вплоть до их купирования [16, 17]. Участие же TLR2 в инициации завершения воспалительного процесса с привлечением макрофагов второго типа может хорошо объяснить наблюдаемые клинические эффекты при применении OM-85, включая ускорение выздоровления с завершением воспалительного процесса на фоне элиминации патогена, т. е. купирование воспаления на фоне полноценного эффективного иммунного ответа, что ранее отмечалось в экспериментальных исследованиях [4].

В недавнем исследовании показана высокая распространенность различных бактериально-бактериальных, вирусных, бактериальных и вирусно-вирусных ассоциаций у здоровых детей, что свидетельствует о сложности и потенциальной динамике микробных сообществ в верхних дыхательных путях. Многие респираторные инфекции не просто «вирус-ассоциированные», а вызываются ассоциациями с патогенами микробной природы. Пересматриваются и другие парадигмы, в частности, и та, что вирусы просто предрасполагают к вторичной бактериальной болезни, является упрощением сложности и динамики потенциальных взаимодействий, точно также как и то, что микробы-резиденты просто защищают от новой вирусной инфекции. Полученные данные представляют большой интерес, так как меняют наши поверхностные представление о синергизме и конкуренции между членами микробных сообществ верхних дыхательных путей и помогают понять механизмы возникновения респираторных инфекций, также как и резистентности к ней, в частности, на основе поддержания баланса между многочисленными видами возбудителей [18].

Это меняет наши взгляды как на этиологию заболеваний органов дыхания, так и расширяет наши представления о неспецифической иммунопрофилактике. В частности, использование бактериальных лизатов может приводить к снижению частоты возникновения вирусных респираторных заболеваний не только через модуляцию противовирусного иммунитета, но и посредством индукции специфического антибактериального ответа против возбудителей, играющих ключевую роль в возникновении этих инфекций.

Наконец, в 2017 г. было опубликовано исследование, раскрывающее действие ОМ-85 как модулятора мукозального иммунного ответа, обеспечивающего более эффективный контроль над начальной фазой развития инфекции через активацию продукции интерферона-β и активности инфламмасомы — мультипротеинового комплекса, ответственного за процессинг, секрецию интерлейкинов семейства ИЛ-1 [19]. Неожиданным является и двойной эффект препарата: ограничение избыточной воспалительной реакции с одновременным потенциированием врожденного иммунитета.

Таким образом, ОМ-85 может стимулировать последовательное созревание дендритных клеток (ДК) до конечной стадии, на которой происходит формирование Th1-ответа, что дает возможность эффективно координировать и регулировать адаптивный иммунный ответ и поддерживать эффективный фагоцитоз. Благодаря влиянию ОМ-85 на ДК обеспечивается полноценный иммунный ответ на патогены, в том числе и активация противовирусного иммунитета с одновременным противоспалительным эффектом; опосредованным действием регуляторных клеток и макрофагов. ОМ-85 также активирует пролиферацию и созревание Тх1-типа с вовлечением макрофагального звена иммунитета, обеспечивая эффективный фагоцитоз патогенов и их элиминацию из организма.

Клинический опыт также убеждает, а данные последних исследований обосновывают возможность применения ОМ-85 уже на ранней стадии респираторной инфекции. Именно поэтому иммунокоррекция становится логичной терапевтической стратегией, призванной служить повышению эффективности общепринятого лечения [1, 20]. Выбор и реализация наиболее эффективной стратегии адекватного применения иммуномодуляторов может явиться не только способом эффективного контроля респираторных инфекций, но и помочь решить проблему антибактериальной резистентности [21].

Литература

1. Караулов А. В. ОМ-85: новые молекулярно-клеточные механизмы противовирусного, антибактериального и противовоспалительного действия иммуномодулятора // Болезни органов дыхания. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2016. № 1. С. 11–16.
2. Dang A. T., Pasqually C., Ludigs K., Guardia G. OM-85 is an immunomodulatory of interferon- beta production and inflammasome activity // Sci Rep. 2017, Mar 6. DOI 10.1038/srep43844.
3. Feleszko W., Ruszczynski M., Zalewski B. M. Non-specific immune stimulation in respiratory tract infections. Separating the wheat from the chaff // Pediatric respiratory reviews. 2014, v. 15, p. 200–206.
4. Huber M., Mossmann H., Bessler W. G. Th1-orientated immunological properties of the bacterial extract OM-85-BV // Eur J Med Res. 2005, 10 (5): 209–217.
5. Pasquali C., Salami O., Taneja M. et al. Enhanced Mucosal Antibody Production and Protection against Respiratory Infections Following an Orally Administered Bacterial Extract // Front Med. (Lausanne). 2014, Oct 30, 1, 41. DOI: 10.3389/fmed.2014.00041.
6. Hong Luan, Qian Zhang, Le Wang et al. OM85-BV induced the productions of IL-1 ß, IL-6, and TNF-a via TLR4 and TLR2-mediated ERK1/2/NF-kB pathway in RAW264.7 cells // J. interferon & cytokine research. 2014, v. 34, № 7, p. 526–536.
7. Байракова А. Л., Воропаева Е. А., Афанасьева С. С. и др. Роль и биологическое значение TOLL-LIKE RECEPTOR в антиинфекционной резистентности организма // Вестник РАМН. 2008, № 1, с. 45–54.
8. Караулов А. В., Афанасьев С. С., Алешкин В. А. и др. Микрофлора, колонизационная резистентность слизистых и мукозальный иммунитет // Иммунология. 2015. Т. 36. № 5. С. 290–295.
9. Navarro S., Cossalter G., Chiavaroli C. et al. The oral administration of bacterial extracts prevents asthma via the recruitment of regulatory T cells to the airways // Mucosal Immunol. 2011, 4 (1): 53–65.
10. Bessler W. G., Huber M., Baier W. Bacterial cell wall components as immunomodulators — II. The bacterial cell wall extract OM-85-BV as unspecific activator, immunogen and adjuvant in mice // Int J Immunopharmac. 1997, 19: 551–558.
11. Караулов А. В., Климов Э. В. Клиническая эффективность бактериальных иммуномодуляторов и их влияние на гуморальные и секреторные факторы часто болеющих детей // Педиатрия. 2001, № 4, с. 86–90.
12. Razi C. H., Harmanci K., Abaci A. et al. The immunostimulant OM-85 BV prevents wheezing attacks in preschool children // J Allergy Clin Immunol. 2010; 126: 763–769.
13. Varghese J. OM-85 in the prevention of asthma in high-risk children. WHO international clinical trials registry platform at http://apps.who.int/trialsearch/Trial2.aspx? TrialID=ACT RN12612000518864 (accessed July 15, 2015).
14. Tao Y., Yuan T., Li X. et al. Bacterial extract OM-85 BV protects mice against experimental chronic rhinosinusitis // Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2015, Jun 1, 8 (6), 6800–6806.
15. Parola C., Salogni L., Vaira X., Scutera S., Somma P., Salvi V. et al. Selective Activation of Human Dendritic Cells by OM-85 through a NF-kB and MAPK Dependent Pathway // PLoS ONE. 2013, 8 (12): e82867. DOI: 10.1371/journal.pone.0082867.
16. Грачев А. Н. Гетерогенность и функциональная пластичность макрофагов второго типа активации. Автореф. дисс. докт. биол. наук. 1998, 40 с.
17. Jian Wang, Fengqi Li, Rui Sun, Xiang Gao, Haiming Wei1, Lan-Juan Li & Zhigang Tian. Bacterial colonization dampens in?uenza-mediated acute lung injury via induction of M2 alveolar macrophages // Nature Communicatio. 2013, 3. DOI: 10.1038/3106.
18. Van den Bergh M. R. et al. Associations between pathogens in the upper respiratory tract of young children: interplay between viruses and bacteria // PLoS One. 2012. Т. 7. №. 10. С. e47711.
19. Караулов А. В., Быков А. С., Быков А. С. Иммунология, микробиология и иммунопатология кожи. М.: Бином, 2012. 329 с.
20. Сильвестров В. П., Караулов А. В. Принципы иммунорегулирующей терапии некоторых заболеваний органов дыхания // Тер. архив. 1982. № 4. С. 3–9.
21. Сильвестров В. П., Караулов А. В. Антибактериальная и иммуномодулирующая терапия заболеваний органов дыхания // Тер. архив. 1983. № 3. С. 3–9.

---

А. В. Караулов, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН

ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва

Контактная информация: drkaraulov@mail.ru

Применение ОМ-85 в остром периоде для лечения острых респираторных инфекций: иммунологические механизмы и обоснование/ А. В. Караулов.

Для цитирования: Лечащий врач №11/2017; Номера страниц в выпуске: 37-39
Теги: иммуностимуляция, иммунный ответ, бактерии, вирусы