Опыт применения препарата секукинумаб в терапии тяжелого резистентного псориаза

Совершенствование терапии вульгарного псориаза (ВП) остается важной медико-социальной проблемой, что связано с устойчиво высоким уровнем заболеваемости данным дерматозом в Российской Федерации и хроническим рецидивирующим течением заболевания. В последние годы отмечается учащение формирования тяжелых, инвалидизирующих форм заболевания, наблюдается торпидность течения процесса и неэффективность стандартных терапевтических подходов, фиксируется формирование ятрогенных осложнений [1, 2].

Общие подходы к терапии псориаза (Пс) с учетом особенностей клинических форм и проявлений заболевания, степени тяжести процесса и коморбидной патологии представлены в отечественных клинических рекомендациях, в руководствах по лечению псориаза европейских стран и Европейской академии дерматологии и венерологии (European Academy of Dermatology and Venereology, EADV) [3, 4].

Наиболее сложной задачей является лечение больных со среднетяжелым и тяжелым течением псориаза, у которых практически в половине случаев присутствует псориатическое поражение суставов, проявляющееся в формировании дистальных артритов, энтезитов, дактилитов; моно- или полиартритов, спондилитов [3, 5].

Пациентами со среднетяжелыми и тяжелыми проявлениями псориаза считаются те, кто имеет распространенные кожные высыпания, характеризующиеся выраженной воспалительной инфильтрацией, шелушением в очагах, зудом кожи, когда стандартизованный индекс тяжести псориаза PASI составляет более 10–12 баллов, поражены «проблемные» зоны — лицо, шея, кожа волосистой части головы, аногенитальная область; критично снижено качество жизни пациентов. Именно таким больным, в дополнение к имеющимся патогенетически ориентированным методам терапии с использованием фармакологических средств противовоспалительного, иммунодепрессивного, рассасывающего действия, применением методов фото- и фотохимиотерапии, разработаны и широко используются генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) — моноклональные антитела, высокоаффинные к детерминантам активированных лимфоцитов и циркулирующим цитокинам, нейтрализующие их влияние и прерывающие процесс формирования псориатической бляшки [2, 3, 6].

Введение ГИБП в клиническую практику в течение последнего десятилетия привело к существенному сдвигу в парадигме лечения псориаза и псориатического артрита (ПсА) как хронических воспалительных заболеваний, что требует длительной терапии для поддержания эффективного клинического ответа. Долгосрочное использование для лечения больных Пс и ПсА ГИБП, обладающих иммунодепрессивным действием, предполагает оценку комплекса факторов, включающего степень эффективности лечения, его стабильности, возможность формирования нежелательных явлений, связанных с формированием антилекарственных антител, потенциальные опасности, связанные со снижением активности иммунного ответа на инфекционные агенты и при развитии неоплазий [4, 7]. В этих целях используется показатель «выживаемость препарата», то есть путем долгосрочного наблюдения устанавливается срок, в течение которого пациент остается на данном виде терапии.

В течение ряда лет комплексная оценка эффективности, безопасности и исходов терапии больных Пс и ПсА проводится в рамках глобального международного проспективного, наблюдательного исследования PSOLAR (Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry), которое объединяет более 12 тысяч больных Пс, получающих системную, в том числе генно-инженерную биологическую терапию (ГИБТ). Исследования показали, что ГИБП являются эффективными на начальной стадии лечения заболевания, однако клинический ответ уменьшается с течением времени и даже при модификации терапии, в конечном итоге приводит к приостановке терапии или переключению на ГИБТ другого механизма действия [8, 9]. При этом был установлен более короткий период «выживаемости препарата» для класса блокаторов ФНО, чем для препарата, ингибирующего цитокины ИЛ-12/23 [8].

Возможность переключения с одного ГИБП на другой при «ускользании эффекта», при появлении противопоказаний или нежелательных явлений описана в ряде публикаций, обобщающих использование ГИБТ в реальной клинической практике, и допускает самые разнообразные варианты перек��ючения как внутри одного класса препаратов, так и между ними [8, 10, 11]. В условиях отечественной клинической практики чаще всего стартовая терапия Пс и ПсА проводится с использованием препаратов анти-ФНО-α (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт), при утере эффективности — назначалось лечение устекинумабом [2].

В ГБУ СО УрНИИДВиИ лечение пациентов с тяжелыми, резистентными формами псориаза и псориатического артрита с применением ГИБП осуществляется с 2006 г., за 10-летний период проведено более 2200 введений биологических препаратов.

В период до 2013 г. ГИБТ гражданам РФ осуществлялась в рамках высокотехнологичной медицинской помощи (ВМП) по профилю «дерматовенерология» из средств федерального бюджета. Вид помощи 05.00.002 — лечение тяжелых, резистентных форм псориаза, включая псориатический артрит, с применением ГИБП. За указанный период лечение ГИБП инфликсимаб в ГБУ СО УрНИИДВиИ получили 135 пациентов.

С 2014 г. по настоящее время жители Свердловской области получают ГИБТ в рамках ВМП, включенной в базовую программу обязательного медицинского страхования (ОМС). Одним из видов такой помощи является лечение больных с тяжелыми резистентными формами псориаза с применением генно-инженерных биологических препаратов и лечение с применением генно-инженерных биологических препаратов в сочетании с иммуносупрессивными лекарственными препаратами. Всего за период 2014–2016 гг. по ВМП в ОМС пролечено 25 пациентов.

Кроме этого, с 2014 г. приказом МЗ СО определены дополнительные меры и схемы оказания медицинской помощи больным тяжелыми, распространенными, торпидно протекающими формами псориаза с использованием генно-инженерных фармацевтических препаратов. Для этой цели определены клинико-статистические группы (КСГ) для оказания специализированной медицинской помощи больным в условиях дневного стационара с учетом конкретного ГИБП, кратности его введения и стоимости. В настоящее время данный вид медицинской помощи в ГБУ СО УрНИИДВиИ ежегодно получают 16 пациентов, из них этанерцепт 2 (12,5%), устекинумаб 4 (25,0%) и адалимумаб 12 (75,0%). Проведенная Территориальным фондом ОМС 100% экспертиза, включавшая контроль объемов, сроков, качества и условий оказания медицинской помощи в ГБУ СО УрНИИДВиИ, выявила недочеты менее чем в 0,2% случаев; штрафных санкций нет.

С 2017 г. совместно с территориальным фондом ОМС проводится работа по изменению, дополнению КСГ (подгрупп) с учетом регистрации в РФ новых и расширения показаний к уже зарегистрированным ГИБП, что позволит увеличить объемы оказания специализированной медицинской помощи пациентам с тяжелыми формами псориаза, торпидным к традиционным и резервным методам терапии.

С июля 2016 г. в Российской Федерации зарегистрирован новый ГИБП секукинумаб (Козэнтикс). Секукинумаб — полностью человеческое антитело иммуноглобулин G1 (IgG1), которое таргетно ингибирует провоспалительный цитокин — интерлейкин-17A (ИЛ-17A), уменьшает степень его взаимодействия с рецепторами ИЛ-17, которые экспрессируются активированными лимфоцитами, кератиноцитами и синовиоцитами, определяющими развитие псориатического процесса, то есть обеспечивает селективное влияние на ключевую причину развития симптомов псориаза и псориатического артрита [12, 13]. Клинические исследования препарата секукинумаб показали, что он обеспечивает быстрое наступление клинического эффекта с уменьшением выраженности воспаления и инфильтрации псориатических бляшек уже на третьей неделе лечения; терапия больных псориазом препаратом Козэнтикс в течение 4 лет определяет состояние «чистой» или «почти чистой» кожи у подавляющего числа пациентов с достижением показателя PASI 90 у 8 из 10 пациентов и PASI 100 у 4 из 10 пациентов с псориазом [14, 15]. У пациентов с ПсА секукинумаб обеспечивает быстрое наступление клинического эффекта уже после первой недели лечения; у 84% пациентов определяет отсутствие рентгенологической прогрессии структурных повреждений суставов в течение 2 лет; способствует активному регрессу энтезитов и дактилитов на 70% и 80% соответственно [16, 17].

Козэнтикс демонстрирует благоприятный профиль безопасности как в клинических исследованиях, так и в реальной клинической практике у больных псориазом, псориатическим артритом. Наиболее частым нежелательным явлением являются инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит и ринит), препарат обладает низкой иммуногенностью (< 1% случаев наблюдалось образование ненейтрализующих антител к секукинумабу), что не отражается на его эффективности [18]. Козентикс продемонстрировал высокую эффективность как у «бионаивных» пациентов с Пс и ПсА, так и при использовании его у пациентов, ранее получавших ГИБП. Важным являются результаты сравнительных клинических исследований, показавших превосходящую эффективность секукинумаба над этанерцептом как в короткие, так и длительные сроки (на 4-й и 52-й неделях наблюдения), а также более высокую, чем у устекинумаба, эффективность (~20%) по уровню достижения показателя PASI 90 в течение 52 недель лечения [15, 19].

В данной статье мы приводим первое клиническое наблюдение эффективной терапии блокатором ИЛ-17А (секукинумаб) пациентки с тяжелым, резистентным к терапии Пс и ПсА.

Клинический случай

Пациентка В., 1960 г. рождения, жительница г. Екатеринбурга, преподаватель музыки. Диагноз: распространенный папулезный и бляшечный внесезонный псориаз, частичная эритродермия, торпидное часто рецидивирующее течение, устойчивое к традиционным, в том числе цитостатическим методам терапии. Псориатический периферический полиартрит, спондилит высокой степени активности.

Сопутствующие диагнозы: артериальная гипертензия II ст., 2-й стадии, группа риска 3. Железодефицитная анемия.

Больна псориазом более 30 лет. Начало заболевания ни с чем не связывает. Диагноз был установлен при первом обращении, дерматологом по месту жительства. Процесс сразу приобрел распространенный, часто рецидивирующий характер течения, обострения внесезонные. Постоянно наблюдалась, получала амбулаторное лечение у дерматолога по месту жительства (стандартные методы терапии). Через 3 года от начала заболевания кожный процесс приобрел непрерывно-рецидивирующий характер. Неоднократно получала лечение в условиях стационара УрНИИДВиИ (цитостатическая терапия метотрексатом, ПУВА-терапия), однако добиться стойкой ремиссии не удавалось. С 2003 г. присоединились поражения периферических суставов. Постоянно наблюдалась у ревматолога, получала амбулаторное и стационарное лечение: метотрексат, плазмаферез, пульс-терапию преднизолоном, без выраженного эффекта, но с формированием стойкой непереносимости метотрексата. С 2005 по 2006 г. получала иммуносупрессивную терапию циклоспорином с хорошим эффектом как по кожному, так и по суставному процессам. Однако в связи с формированием побочных эффектов (гипертонической болезни) препарат был отменен, после чего отмечалось ухудшение по кожному и суставному процессам.

Учитывая выраженность клинических проявлений дерматоза, торпидность к проводимым ранее методам лечения, непрерывно-рецидивирующее течение заболевания, значительное поражение суставов, пациентка получала терапию препаратом инфликсимаб в дозе 300 мг каждые 8 недель в период 2007–2011 гг. На фоне ГИБТ достигнута медикаментозная ремиссия заболевания, однако в течение четвертого года терапии фиксировалось постепенное нарастание резистентности к препарату, и в связи со снижением его эффективности препарат был отменен.

После прекращения введения ГИБП было отмечено резкое ухудшение по кожному и суставному процессам, которые вновь приобрели непрерывно-рецидивирующее внесезонное течение. Проводимая амбулаторно терапия (метотрексат, топические глюкокортикостероиды, нестероидные противовоспалительные средства) — без эффекта, отмечалась плохая переносимость цитостатической терапии с развитием диспепсических расстройств, отклонениями в показателях биохимической гепатограммы, псориатический процесс прогрессировал. В связи с этим с 2014 г. пациентке в качестве базисной этапной ГИБТ проводилось лечение препаратом устекинумаб по стандартной схеме. Терапию переносила хорошо, без осложнений и побочных явлений, однако с июня 2016 г., после 7-го введения препарата, отмечалось значительное снижение эффективности данного метода терапии: появление свежих псориатических высыпаний, усиление болей и отечности периферических суставов.

Констатировано, что у данной пациентки псориатический процесс отличался особой тяжестью течения с выраженными клиническими проявлениями и непрерывно-рецидивирующим характером, был резистентен к стандартным методам системной терапии, а лечение ГИБП, проведенное препаратами анти-ФНО и анти-ИЛ-12/23 действия, демонстрировало эффективность лишь в течение ограниченного времени.

Решением врачебной комиссии ГБУ СО УрНИИДВиИ пациентке была начата терапия ГИБП — секукинумаб.

До начала указанной терапии:

Status localis. Кожный процесс распространенный, локализуется на коже лица, волосистой части головы, туловища, сгибательной и разгибательной поверхностях конечностей. Представлен множеством нумулярных папул и бляшек до 20,0 см в диаметре с нечеткими границами, умеренно и сильно инфильтрированными. На поверхности высыпаний масса чешуек, плотно прилегающих, белого цвета. Шелушение среднепластинчатое, обильное. Псориатическая триада положительная, выраженная изоморфная реакция Кебнера. Дермографизм розовый. Индекс PASI — 51,5 балла. Ногтевые пластинки поражены тотально — с участками подногтевого гиперкератоза, симптомом «масляного пятна». Объем активных и пассивных суставов кистей, стоп, шейного отдела позвоночника, правого локтевого, коленных суставов ограничен. Суставы отечные, горячие на ощупь. Отмечается «редискообразная» деформация, осевой артрит, дактилит и «сосиско­образная» деформация пальцев кистей и стоп (рис. 1).

До начала терапии в общеклиническом анализе крови: эритроциты 3,97 × 10¹²/л, гемоглобин 95 г/л, лейкоциты 6,0 × 10⁹/л, нейтрофилы 71,7%, лимфоциты 17,4%, эозинофилы 3,1%, моноциты 7,2%, СОЭ 40 мм/час. Общий анализ мочи, биохимическая гепатограмма — без отклонений.

Рентгенологическое исследование легких в двух проекциях — без патологии, пациентка консультирована фтизиатром, туберкулез исключен.

Препарат секукинумаб назначен в дозе 300 мг, согласно инструкции по применению препарата в виде подкожных инъекций. Инициирующий курс составил 5 недель с еженедельным введением секукинумаба. В дальнейшем терапия продолжена в виде ежемесячных подкожных инъекций.

На фоне проведения терапии уже на 3-и сутки после проведения первого введения препарата секукинумаб была отмечена положительная динамика как по кожному, так и по суставному процессам. На рис. 2 представлена пациентка на 7-й день терапии.

После проведения инициирующего курса в течение 5 недель — был отмечен практически полный регресс высыпаний, индекс PASI — 0 (рис. 3).

При продолжении курса лечения препаратом секукинумаб до 24 недель состояние клинической ремиссии кожного процесса сохраняется, суставная симптоматика минимальна, качество жизни полностью восстановлено, пациентка вернулась к профессиональной деятельности (рис. 4).

Отмечалась хорошая переносимость терапии препаратом секукинумаб, нежелательные явления отсутствовали; лабораторный мониторинг гемограммы, биохимической гепатограммы в динамике лечения не выявил отклонений.

Обсуждение

В повседневной клинической практике нередки случаи развития тяжелых форм Пс и ПсА у лиц молодого, среднего возраста, когда процесс имеет непрерывно-рецидивирующее течение, критично снижает качество жизни и определяет длительную потерю трудоспособности. Терапия таких больных проводится системными патогенетически ориентированными препаратами, обладающими противовоспалительным и иммуносупрессирующим действием с чередованием средств и методов лечения: фототерапия и ее комбинированные варианты, фотохимиотерапия, метотрексат, ретиноиды, циклоспорин, ГИБП [3, 4]. Однако, даже после использования всего доступного арсенала средств лечения, остаются пациенты, у которых не удается контролировать Пс и ПсА на приемлемом уровне.

Перспективным для такой когорты больных является использование новых, таргетных, высокоэффективных и безопасных препаратов, к которым относится блокатор ИЛ-17А препарат секукинумаб, а для специалистов дерматовенерологов крайне важно накопление и обобщение собственного положительного клинического опыта.

Заключение

Представленное наблюдение демонстрирует высокую клиническую эффективность препарата Козэнтикс (секукинумаб) в терапии больной с крайне тяжелым течением Пс и ПсА, у которой развилась резистентность к стандартным методам системной терапии, вторичная неэффективность моноклональных антител к ФНО-α и ИЛ-12/23. Достигнутый быстрый и стабильный, в течение 6 месяцев, эффект лечения (PASI 100) свидетельствует о рациональности применения секукинумаба в сложных клинических ситуациях, о необходимости более широкого внедрения препарата в отечественную клиническую практику, что поможет быстро улучшить течение заболевания и качество жизни пациентов, страдающих среднетяжелым и тяжелым псориазом и псориатическим артритом.

Литература

1. Кубанова А. А., Кубанов А. А., Мелехина Л. Е., Богданова Е. В. Организация оказания медицинской помощи по профилю «дерматовенерология» в Российской Федерации. Динамика заболеваемости инфекциями, передаваемыми половым путем, болезнями кожи и подкожной клетчатки, 2013–2015 гг. // Вестник дерматологии и венерологии. 2016; (3): 12–28.
2. Кунгуров Н. В., Кохан М. М., Кениксфест Ю. В. Биологическая терапия больных тяжелыми формами псориаза // Вестник дерматологии и венерологии. 2012; 4: 91–95.
3. Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем. 5-е изд., перераб. и доп. М.: Деловой экспресс, 2016. 768 с.
4. Nast A., Gisondi P., Ormerod A. D., Saiag P., Smith C. et al. European S3-Guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris. Update 2015. Short version. EDF in cooperation with EADV and IPC // JEADV. 2015; 29: 2277–2294.
5. Коротаева Т. В., Насонов Е. Л., Молочков В. А. Использование метотрексата в лечении псориаза и псориатического артрита // Современная ревматология. 2013; 2: 1–8.
6. Кунгуров Н. В., Кохан М. М., Кениксфест Ю. В., Филимонкова Н. Н. Иммуносупрессивная и биологическая терапия больных с тяжелыми формами псориаза // Вестник Уральской медицинской науки. 2011; 2 (2): 35–39.
7. Knud Kragballe K., van de Kerkhof P. C. M., Gordon K. B. Unmet needs in the treatment of psoriasis // Eur J Dermatol. 2014; 24 (5): 523–532.
8. Menter A., Papp K. A., Gooderham M., Pariser D. M., Augustin M. Drug survival of biologic therapy in a large, disease-based registry of patients with psoriasis: results from the Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry (PSOLAR) // JEADV. 2016; 30: 1148–1158.
9. Davila-Seijo P., Dauden E., Carretero G., Ferrandiz C., Vanaclocha F. Survival of classic and biological systemic drugs in psoriasis: results of the BIOBADADERM registry and critical analysis // JEADV. 2016; 30: 1942–1950.
10. Inzinger M., Wippel-Slupetzky K., Weger W., Richter L., Mlynek A. et al. Survival and Effectiveness of Tumour Necrosis Factor-alpha Inhibitors in the Treatment of Plaque Psoriasis under Daily Life Conditions: Report from the Psoriasis Registry Austria // Acta Derm Venereol. 2016; 96: 207–212.
11. Mrowietz U., de Jong E. M. G. J., Kragballe K., Langley R., Nast A., Puig L., Reich K. A consensus report on appropriate treatment optimization and transitioning in the management of moderate-to-severe plaque psoriasis // JEADV. 2014; 28: 438–453.
12. Langley R., Elewski B. E., Lebwohl M. et al. Secukinumab in plaque psoriasis — results of two phase 3 trials // N Engl J Med. 2014; 371: 326–338.
13. Mansouri Y., Goldenberg G. New Systemic Therapies for Psoriasis // Cutis. 2015; 95 (3): 155–160.
14. Blauvelt A., Prinz J. C., Gottlieb A. B. et al. Secukinumab administration by pre-filled syringe: efficacy, safety, and usability results from a randomized controlled trial in psoriasis. (FEATURE) // Br J Dermatol. 2015; 172: 484–493.
15. Thaçi D., Blauvelt A., Reich K., Tsai T. F., Vanaclocha F., Kingo K. et al. Secukinumab is superior to ustekinumab in clearing skin of subjects with moderate to severe plaque psoriasis: CLEAR, a randomized controlled trial // J Am Acad Dermatol. 2015; 73: 400–409.
16. Mease P. J., McInnes I. B., Kirkham B. et al. FUTURe 1 Study Group. Secukinumab inhibition of interleukin-17A in patients with psoriatic Arthritis // N Engl J Med. 2015; 373 (14): 1329–1339.
17. McInnes I. B., Mease P. J., Kirkham B. et al. FUTURe 2 Study Group. Secukinumab, a human anti-interleukin-17A monoclonal antibody, in patients with psoriatic arthritis (FUTURe 2): a randomised, double blind, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet. 2015; 386: 1137–1146.
18. Van de Kerkhof P. C., Griffiths C. E., Reich K., Leonardi C. L., Blauvelt A. et al. Secukinumab long-term safety experience: A pooled analysis of 10 phase II and III clinical studies in patients with moderate to severe plaque psoriasis // J Am Acad Dermatol. 2016; 75 (1): 83–98.
19. Strober B., Gottlieb A. B., Sherif B., Mollon P., Gilloteau I. et al. Secukinumab sustains early patient-reported outcome benefits through 1 year: Results from 2 phase III randomized placebo-controlled clinical trials comparing secukinumab with etanercept // J Am Acad Dermatol. 2017; 76 (4): 655–661.

ГБУ СО УрНИИДВиИ, Екатеринбург

¹ Контактная информация: mkokhan@yandex.ru

Опыт применения препарата секукинумаб в терапии тяжелого резистентного псориаза/ Н. В. Кунгуров, Н. В. Зильберберг, М. М. Кохан, Ю. В. Кениксфест, Е. В. Гришаева.

Для цитирования: Лечащий врач №11/2017; Номера страниц в выпуске: 17-23
Теги: кожные заболевания, дерматоз, артрит, секукинумаб