Билиарный статус у пациентов с хроническими гепатитами В и С

В глобальном масштабе вирусный гепатит перешел на седьмое место причин смертей в 2013 г., по сравнению с 10-й ведущей причиной в 1990 г. [1]. Во всем мире вирусный гепатит А, по оценкам, поражает 1,4 млн человек в год [2]. Около 2 млрд человек в мире имеют доказательства прошлой или текущей инфекции гепатита В (HBV), из них 240 млн хронических носителей HBsAg [3]. Гепатит В, наряду с ассоциированной инфекцией вирусом гепатита D, является одним из наиболее распространенных патогенов, поражающих людей [4]. HBV ежегодно приводит к 650 000 смертей в результате гепатита, вызванного этим вирусным поражением печени [3].

Невозможно оценить ежегодную распространенность острой инфекции гепатита С (HCV) в мире, поскольку она протекает чаще бессимптомно. По оценкам экспертов, около 71 млн человек хронически инфицированы HCV во всем мире [2]. 55–85% этих людей имеют хроническую прогрессирующую HCV-инфекцию с 15–30-процентнным риском развития цирроза печени в течение двух десятилетий [5]. Китай, США и Россия имеют самую большую популяцию потребителей инъекционных наркотиков, которые инфицированы HCV.

HCV-инфекция характеризуется высокой частотой и разнообразием внепеченочных поражений. По результатам исследования 230 больных с хроническим гепатитом С (ХГС) в клинике им. Е. М. Тареева 47% пациентов имели внепеченочные поражения, что превышало частоту таковых при HBV-инфекции — 22–35% [6]. Как известно, печень и желчевыводящие пути анатомически функционально тесно взаимосвязаны. Поэтому патология печени может сопровождаться заболеваниями желчевыводящих путей. Поражения билиарного тракта, в том числе и функциональные расстройства, в какой-то степени обусловливают клинические проявления хронических гепатитов В и С.

В зарубежных исследованиях существуют единичные работы, в которых определена взаимосвязь ХГС и поражений желчевыводящих путей. Гепатит С стал прототипическим вирусным гепатитом с холангитовыми поражениями, которые представляют собой преимущественно интраэпителиальные лимфоцитарные инфильтрации [7] и лимфоидные агрегаты или образования фолликулов, обычно без повреждения канала. Эти ассоциированные с вирусом холангитовые поражения являются обратимыми и не приводят к прогрессированию процесса или кровотечению. Прогноз и ответ на терапию не связаны с наличием желчных поражений [8].

Среди гепатотропных вирусов вирус гепатита С чаще ассоциируется с холангитом. Развившийся холангит при вирусных гепатитах В и С является обратимым и не оказывает вредного влияния на течение заболевания или на эффективность терапии. При гепатите С в основе холангита лежит интраэпителиальная лимфоцитарная инфильтрация, как правило, без повреждения протоков. Несмотря на то, что вирус-индуцированный холангит является обратимым, все же происходят структурные повреждения, в том числе формирование дивертикулов, ассоциированных с воспалением. У этих пациентов обычно не регистрируется повышение уровня щелочной фосфатазы. Развитие холангита не ухудшает ответ на противовирусную терапию. Некоторые исследователи обнаружили частицы вируса гепатита в холангиоцитах [9, 10].

При HBV-инфекции описываемые гистологические изменения в желчных протоках существенно не отличаются от таковых при вирусном гепатите С, но встречаются в меньшем проценте случаев. Примерно в 25% случаев при HBV-инфекции биопсия показала наличие лимфоидных скоплений и в менее 10% случаев выявила повреждение желчных протоков. Поверхностный и ядерный антигены вируса гепатита В также были обнаружены в холангиоцитах [8].

K. S. Kumar с соавт. (2001) подтвердили влияние хронического холангита на течение гепатита С. В исследовании участвовали 620 пациентов с ХГС с повышенным уровнем щелочной фосфатазы сыворотки крови. У больных были исключены первичный билиарный цирроз печени и первичный склерозирующий холангит. Но у части пациентов морфологически было выявлено поражение внутрипеченочных желчных протоков. Авторы считают, что наличие холангита у данной группы пациентов связано с HCV-инфекцией [11].

В ряде других исследований также можно предположить роль НСV-инфекции в развитии поражения желчевыводящей системы (ЖВС). S. S. Sharma и соавт. выявили наличие функциональных расстройств сфинктера Одди у наркоманов с продолжительным стажем внутривенного введения наркотических веществ. Моторно-кинетические нарушения сфинктера Одди были подтверждены манометрией. Маркеры вирусных гепатитов у этих пациентов исследованы не были. Однако известно, что наркоманы составляют основную группу риска инфицирования HCV- и/или HBV-инфекцией. И именно этим вирусам, по-видимому, принадлежит роль в развитии дисфункциональных нарушений сфинктера Одди у данной категории пациентов [12].

Существуют работы, посвященные изучению возможной репликации вируса в желчном эпителии. M. A. Loriot с соавт. удалось in vitro инфицировать вирусом гепатита С клетки желчного эпителия у пациентов без НСV-инфекции. Это исследование, бесспорно, расширяет представление о клеточном тропизме вируса гепатита С и доказывает чувствительность желчного эпителия к данному вирусу [13].

К выводу о том, что билиарная система тесно связана с HCV-инфекцией и что желчь также инфицирована, как и сыворотка крови, пришли японские ученые. У 12 больных хроническим гепатитом С (у 8 была выявлена HCV PHK методом полимеразной цепной реакции) во время операции была аспирирована желчь тонкой пункционной иглой из желчного пузыря. У 5 больных с высоким содержанием РНК в сыворотке крови была обнаружена HCV PHK и в желчи. При сравнении уровней содержания вируса в сыворотке и желчи выявлено, что уровни РНК были одинаковыми. С помощью иммунопатологических исследований обнаружен вирус гепатита С в эпителиальных клетках у этих больных. В то же время у больных с отрицательной реакцией на HCV PHK вирус не был обнаружен ни в желчи, ни в желчных протоках [14].

Некоторые отечественные авторы также придерживаются точки зрения, что основной причиной расстройств ритмической деятельности билиарной системы являются воспалительные процессы в печени, приводящие к нарушению синтеза желчи, заметному уменьшению давления в протоковой системе и желчном пузыре, а в связи с этим и к постоянному спастическому сокращению сфинктера Одди [15–17].

По данным Н. Б. Волошиной (2004) у 89,6% пациентов с хроническим гепатитом В (ХВГ) диагностируются функциональные нарушения билиарного тракта. Среди них у 46,3% выявлено сочетание дисфункции сфинктера Одди по билиарному типу и гиперкинезии желчного пузыря, у 18,7% — изолированный гипертонус сфинктера Одди, 12,6% — имели гиперкинез желчного пузыря, 2,7% — гипокинез желчного пузыря и 1,6% — гипотонус сфинктера Одди. Было установлено, что функциональные нарушения билиарного тракта не зависят от типа вируса и ассоциированы с уровнем биохимической активности процесса [18].

Согласно исследованию В. А. Неронова (2010), у больных с хроническим HBV-поражением печени выявлен синдром хронической билиарной недостаточности, клинически проявляющийся жалобами на дискомфортные и (или) болевые ощущения в правом подреберье, непереносимость жирной пищи, метеоризм и обстипацию. Со стороны моторики билиарного тракта нарушен процесс работы сфинктерного аппарата желчевыводящих путей (гипертонус сфинктера Одди в 65,2% случаев — в стадии репликации, в 46,9% — в фазу интеграции вируса; гипертонус сфинктера Люткенса у 58,1% в фазу репликации и 47,2% в фазу интеграции вируса), также изменены физико-коллоидные свойства желчи с повышением плотности пузырной и печеночной порций, нарушен биохимический состав желчи, в виде снижения суммарного дебита холевой кислоты и фосфолипидов, а также холатохолестеринового и фосфолипидно-холестеринового коэффициентов. Что касается больных с хроническим HCV-поражением печени, билиарная недостаточность также имеет клинические проявления в виде непереносимости жирной пищи, метеоризма и обстипации. Со стороны моторики билиарного тракта выявлены следующие изменения: гипертонус сфинктера Одди в 79,6% у пациентов с высоким уровнем репликации и в 73,7% у пациентов с минимальной активностью. Гипертонус сфинктера Люткенса у 67,6% и у 69,3% соответственно. При изучении физико-коллоидных и биохимических свойств порций желчи установлены изменения в виде снижения дебита холевой кислоты и холатохолестеринового коэффициента. Выявлено, что хроническая билиарная недостаточность у больных с вирусными поражениями печени не специ­фична по отношению к возбудителю, а степень ее тяжести носит прямо пропорциональный характер степени активности вирусного процесса [19].

В работе В. Л. Останко (2010) проведено исследование состояния желчевыводящей системы (ЖВС) у пациентов с ХГС. Выявлено, что у 99% пациентов с ХГС наблюдаются изменения функционального состояния ЖВС в виде дисфункции желчного пузыря (гипотонически-гипокинетический тип у 82% и у 18% — гипертонически-гиперкинетический тип) и сфинктерного аппарата (гипертонус сфинктера Одди выявлен у 55,5% пациентов с гипертоническим типом дисфункции и у 1/3 пациентов при гипотонической дисфункции; также выявлены единичные больные с дисфункцией сфинктера Одди по гипокинетическому типу — 4%), сочетающиеся с нарушением коллоидного состава желчи в виде повышения степени литогенности (у 100% пациентов с ХГС). Причем обнаружена прямая корреляционная связь между стадией фиброза и риском развития желчекаменной болезни [20].

В своей работе К. В. Жданов и соавт. обследовали лиц молодого возраста с ХГС. У всех пациентов с помощью ультразвукового исследования, дуоденального зондирования, томографии было подтверждено наличие хронического холецистита. У 80% больных в желчи обнаружена патогенная микрофлора. В результате выполнения данной работы авторы сделали вывод, что успешная противовирусная терапия хронического гепатита С возможна только после проведения санации билиарного тракта [21].

Материалы и методы исследования

В нашей работе получены данные обследования 119 человек с хроническими гепатитами В и С в возрасте от 18 до 61 года (средний возраст составил 36,94 ± 11,2 года). Среди них — 45 женщин (37,8%) и 74 мужчины (62,2%). Согласно задачам исследования все пациенты разделены по этиологии заболевания на две группы: 1-я группа — 63 пациента с ХГС, 2-я группа — 56 пациентов с ХГВ. Контрольную группу составили 30 практически здоровых добровольцев аналогичного пола и возраста.

Всем больным проведено клиническое обследование, включающее сбор жалоб, анамнеза, объективный осмотр пациента. Клиническое обследование включало: общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, исследование уровней тканевых магния и цинка (в ногтях) методом масс-спектрометрии, иммунологическую диагностику маркеров вирусных гепатитов методами иммуноферментного анализа, полимеразной цепной реакции, эзофагогастродуоденоскопию, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, электрокардиографию. Моторная функция ЖВС исследовалась путем проведения фракционного хроматического минутированного дуоденального зондирования с исследованием полученной желчи по методике В. А. Максимова [22].

Исследование проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (в редакции 2000 г. с разъяснениями, данными на генеральной ассамблее ВМА, Токио, 2004), с правилами Качественной клинической практики Международной конференции по гармонизации (ICH GCP), этическими принципами, изложенными в Директиве Европейского Союза 2001/20/ЕС и требованиями национального российского законодательства. Протокол исследования был одобрен Комитетом по этике ФГБОУ ВО КемГМУ МЗ РФ; процедуры рассмотрения и одобрения исследования соответствовали требованиям национального законодательства. Каждый больной подписал информированное согласие на участие в исследованиях.

При характеристике качественных показателей строились таблицы сопряженности и вычислялись частоты, для количественных показателей рассчитывались средние величины и стандартное отклонение (M ± SD). При оценке различий качественных показателей использовался хи-квадрат Пирсона, критерий Z Стьюдента. При оценке связи между двумя количественными показателями использовался ранговый корреляционный анализ Спирмена. Для изучения влияния нескольких факторов на зависимую переменную (степень фиброза печени, индекс гистологической активности) применялся линейный регрессионный анализ. Достоверность различий абсолютных и относительных показателей оценивалась с использованием критериев Манна–Уитни, Крускалла–Уоллеса. Различия между параметрами сравнения считались статистически значимыми при р ≤ 0,05.

Обсуждение результатов

Моторно-эвакуаторная функция билиарного тракта у пациентов с хроническими гепатитами В и С оценивалась путем анализа данных, полученных при проведении фракционного хроматического минутированного дуоденального зондирования. Результаты хроматического минутированного дуоденального зондирования пациентов с хроническими гепатитами В и С представлены в табл. 1.

Реклама

Анализ данных из табл. 1 выявил у пациентов с ХГС статистически значимое превышение объема порции А в 1,5 раза (43,8 ± 3,2 мл) по сравнению с группой контроля. В группе ХГВ объем порции А также превышал объем в контрольной группе в 1,3 раза, но статистически незначимо, составив 37,0 ± 2,0 мл. Напряжение желчи в этой порции статистически значимо отличалось в группах ХГС и ХГВ (2,71 ± 0,53 мл/мин и 2,15 ± 0,87 мл/мин соответственно) от группы контроля (р = 0,000001), что указывало на наличие дуоденальной гипертензии в исследуемых группах больных. В группе ХГС увеличение напряжения порции А статистически более значимо выражено, чем в группе ХГВ (р = 0,000001). Объем порции В в группе ХГС был достоверно меньше — 38,8 ± 4,2 мл, чем в контрольной группе и в группе ХГВ (р = 0,000063). У пациентов с хроническими вирусными гепатитами (ХВГ) в обеих группах наблюдалось статистически значимое (р = 0,000001) укорочение времени опорожнения желчного пузыря (ЖП) по сравнению с группой контроля, причем укорочение времени статистически значимо более выражено в группе ХГС (р = 0,000001) по сравнению с группой ХГВ. Кроме того, как в группе ХГС, так и в группе ХГВ выявлено статистически значимое повышение напряжения желчи в порции В по сравнению с группой контроля (р = 0,00015). Все эти изменения показателей порции В свидетельствовали о наличии гипермоторной дисфункции ЖП у пациентов с хроническими гепатитами В и С. Напряжение печеночной желчи (порции С) статистически значимо выше (р = 0,000073) у пациентов с ХВГ по сравнению с группой контроля и составляло 2,64 ± 0,52 мл/мин в группе ХГС и 2,18 ± 0,41 мл/мин в группе ХГВ. Причем напряжение желчи в порции С у пациентов с ХГС статистически значимо (р = 0,000073) выше, чем в группе ХГВ. Высокое напряжение желчи этой порции свидетельствовало о повышении печеночного холереза. При оценке работы сфинктера Одди (СО) выявлены следующие нарушения: в группе ХГС время открытия СО было выше, чем в группе контроля, что указывало на гипертонус СО. В группе ХГВ, наоборот, отмечалось снижение времени открытия СО по сравнению с контрольной группой, что свидетельствовало о гипотонии СО. Статистически значимых отличий между группами в работе СО зарегистрировано не было.

Учитывая выявленные нарушения моторно-эвакуаторной функции билиарного тракта, были выделены следующие группы больных (табл. 2).

Анализ данных, представленных в табл. 2, показал, что среди функциональных нарушений билиарного тракта у пациентов с ХВГ преобладали сочетанные нарушения как в работе ЖП, так и сфинктерного аппарата. Эти изменения статистически значимо (р < 0,05) чаще регистрировались более чем у половины группы ХГВ (64,3%) и у 44,5% человек из группы ХГС. Так, нарушения моторики желчевыводящих протоков в виде гипермоторной дисфункции ЖП в сочетании с недостаточностью СО статистически значимо чаще выявлялись в группе ХГВ (50%) в сравнении с группой ХГС (20,7%). Сочетание гипомоторной дисфункции ЖП с гипертонусом СО статистически незначимо встречалось в обеих группах с хроническими гепатитами. Нарушение моторно-эвакуаторной функции ЖП по гипертоническому типу в сочетании с гипертонусом сфинктера Одди регистрировалось у 11,1% человек с ХГС и у 10,7% — с ХГВ. Гипомоторная дисфункция ЖП в сочетании с недостаточностью сфинктера Одди встречалась только в группе ХГС у 3 человек. Изолированное нарушение моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря выявлено у 14,3% человек с ХГС и у 7,1% с ХГВ. Так, гипермоторная дисфункция ЖП в группе ХГС регистрировалась у 11,1% человек, в группе ХГВ — у 7,1%. Статистически значимой разницы между группами выявлено не было. Нарушение функции желчного пузыря по гипомоторному типу без дистонии сфинктерного аппарата выявлено лишь у 2 человек (3,6%) и только в группе ХГС. Изолированное нарушение в работе сфинктерного аппарата выявлено у четверти группы ХГВ и у 39,4% группы ХГС. Среди этих изменений в группе ХГС в сравнении с группой ХГВ статистически значимо чаще встречалась дистония в работе обоих сфинктеров (23,8% и 3,6% соответственно). Изолированный гипертонус СО выявлен у 5 человек (7,9%) с ХГС и лишь у 2 человек (3,6%) с ХГВ. Изолированное нарушение работы СО в виде его недостаточности регистрировалось у части пациентов с ХГС (7,9%) и у 17,8% группы ХГВ. Отсутствие нарушений моторно-эвакуаторной функции ЖВС в группе ХГВ регистрировалось лишь у 2 человек (3,6%) и у одного (1,6%) — в группе ХГС.

Таким образом, в группе ХГС гипермоторная дисфункция ЖП регистрировалась у 27 человек (42,9%), что статистически значимо реже (р < 0,05), чем в группе ХГВ (38 человек, 67,8%). Гипомоторная дисфункция ЖП выявлена у 10 человек из группы ХГС (15,9%), что статистически чаще (р < 0,05), чем в группе ХГВ (2 человека, 3,6%). Нормальная функция ЖП регистрировалась в группе ХГС у 26 пациентов (41,2%), в группе ХГВ — у 16 (28,6%). Гипертонус сфинктера Одди в группе ХГС зарегистрирован у половины группы (32 человека, 50,8%), что статистически значимо чаще (р < 0,05), чем в группе ХГВ (12 человек, 21,4%). Недостаточность СО в группе ХГС выявлена у 21 пациента (33,3%), в группе ХГВ — у 38 человек (67,8%), что статистически значимо чаще (р < 0,05). Нормальный тонус СО в группе ХГС выявлен лишь у 10 человек (15,9%), в группе ХГВ — у 6 (10,7%), что свидетельствует о значительных отклонениях в работе сфинктера Одди при ХВГ.

Клинические проявления функциональных нарушений ЖВС у пациентов с ХВГ соответствовали хорошо известным признакам. Так, гипомоторная дисфункция ЖП сопровождалась болью тупого характера, чувством давления, распирания в правом подреберье, эпигастральной области, усиливающихся при смене положения тела, возникающих после погрешности в питании (жирная, жареная пища). При гипермоторной дисфункции ЖП больные жаловались на коликообразные боли в правом подреберье с иррадиацией в спину, под правую лопатку, правое плечо, эпигастральную область. Боли провоцировались приемом жирной, жареной пищи, физической нагрузкой, а также стрессовой ситуацией. Часть больных отмечала чувство горечи, особенно в утренние часы, тошноту, метеоризм.

Всем пациентам с ХВГ проведено исследование микроскопического состава желчи, результаты отражены в табл. 3.

Анализируя данные, представленные в табл. 3, видно, что у пациентов с ХВГ регистрировались изменения микроскопического состава желчи во всех порциях, что косвенно указывало на наличие воспалительного процесса в ЖВС. Так, в группе ХГС выявлены следующие изменения микроскопического состава желчи: слизь в порции А обнаружена у 57 человек (90,5%), в порции В — у 46 (73%) и в порции С — у 55 человек (87,3%). Эпителий цилиндрический в большом количестве в порции А встречался у чуть более половины группы (55,5%), в порции В — у 1/3 группы (20 человек), в порции С — у 28 человек (44,4%). Присутствие лейкоцитоидов более 10 в поле зрения в порции А выявлено у 10 человек (15,8%), в пузырной порции — у 6 человек (9,5%) и в печеночной порции — у 12 человек (19%). Обнаружение цилиндрического эпителия и слизи в значительном количестве, а также избыточного количества лейкоцитоидов свидетельствовало о наличии воспалительного процесса ЖВС. У небольшой части пациентов выявлены желчные соли в большом количестве: в порции А — у 3 человек (4,8%), в порциях В и С — у 6 человек в каждой (9,5%), что указывало на высокую литогенность желчи. Паразиты и простейшие не выявлены ни в одном случае.

В группе ХГВ регистрировались следующие изменения в микроскопическом составе желчи: в порции А слизь обнаружена у 38 человек (67,8%), в порции В — у 29 (51,8%), в порции С — у 39 (69,6%). Эпителий в значительном количестве выявлен в порции А — у 24 человек (42,8%), в порции В — у 12 (21,4%) и в порции С — у 5 человек (8,9%). Лейкоцитоиды более 10 в поле зрения присутствовали в порции А у 7 человек (12,5%), в порции В — у 6 человек (10,7%) и в порции С — у 5 человек (8,9%). Желчные соли в избыточном количестве выявлены в порции А у 8 человек (14,3%), в пузырной порции — у 4 (7,1%), в порции С желчные соли встречались единичные у пятой части группы (21,4%). Паразитов и простейших также, как и в группе ХГС, выявлено не было.

Выводы

Итак, анализируя данные, полученные в результате хроматического минутированного дуоденального зондирования, можно сделать вывод, что при хронических гепатитах В и С имеют место выраженные изменения функционального состояния билиарного тракта как в работе сфинктерного аппарата, так и в работе ЖП, а также дуоденальная гипертензия и повышение печеночного холереза. Выявленные изменения микроскопического состава желчи также косвенно указывают на наличие воспалительного процесса в ЖВС у пациентов с хроническими гепатитами В и С. Данные изменения билиарного статуса часто требуют уточнения и коррекции, но игнорируются лечащими врачами, снижая качество жизни пациентов.

Литература

1. Stanaway J. D., Flaxman A. D., Naghavi M. et al. The global burden of viral hepatitis from 1990 to 2013: findings from the Global Burden of Disease Study 2013 // Lancet. 2016 Sep 10. 388 (10049): 1081–1088.
2. World Health Organization. World hepatitis day: 28 July. Hepatitis A & E. Available at http://www.who.int/campaigns/hepatitis-day/2014/hepatitis-a-e.pdf? ua = 1. 2014; Accessed: June 12, 2017.
3. World Health Organization. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection. 2015 Mar. http://www.who.int/publications/guidelines/
4. Thomas E., Yoneda M., Schiff E. R. Viral hepatitis: past and future of HBV and HDV // Cold Spring Harb Perspect Med. 2015, Feb 2. 5 (2): a021345.
5. World Health Organization. Hepatitis C. Fact sheet no 164. Available at http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/en/. Updated: April 2017; Accessed: June 12, 2017.
6. Игнатова Т. М., Апросина З. Г., Серов В. В. Внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции // Росс. мед. журнал. 2001; 2: 13–18.
7. Lefkowitch J. H., Schiff E. R., Davis G. L., Perrillo R. P., Lindsay K., Bodenheimer H. C. Jr. et al. Pathological diagnosis of chronic hepatitis C: A multicenter comparative study with chronic hepatitis B // Gastroenterology. 1993; 104: 595–603.
8. Gupta E., Chakravarti A. Viral Infections of the Biliary Tract Saudi // J Gastroenterol. 2008 Jul; 14 (3): 158–160.
9. Delladetsima J. K., Vafiadis I., Tassopoulos N. C., Kyriakou V., Apostolaki A. HBcAg and HBsAg expression in ductular cells in chronic hepatitis B // Liver. 1994; 14: 71–75.
10. Палатова Л. Ф., Котельникова Л. П. Взаимосвязь патологии печени и желчных путей // Рос. гастроэнтерол. журн. 2000; 2: 78–83.
11. Kumar K. S., Saboorian M. H., Lee W. M. Cholestatic presentation of chronic hepatitis C: A clinical and histological study with a review of the literature // Dig. Dis. Sci. 2001; 46: 2066–2073.
12. Sharma S. S. Sphincter of Oddi dysfunction in patients addicted to opium: an unrecognized entity Gastrointest // Endosc. 2002; 55 (3): 427–430.
13. Loriot M. A., Bronowicki J. P., Lagorce D., Lakehal F., Persico T., Barba G. Permissiveness of human biliary epithelial cells to infection by hepatitis C virus // Hepatology. 1999; 29 (5): 1587–1595.
14. Haruna Y., Kanda T., Honda M., Takao T., Hayashi N. Detection of hepatitis C virus in the bile and bile duct epithelial cells of hepatitis C virus-infected patients // Hepatology. 2001; 33: 977–980.
15. Зубовский Г. А., Попов В. И. Гепатобилисцинтиграфия с 99 т Тс-ХИДА // Мед. радиология. 1981; 10: 34–40.
16. Маев И. В., Саечникова Е. Д. Заболевания желчевыводящих путей и печени: лечение препаратом Гепабене // Фарматека. 2004; 5: 28–31.
17. Максимов В. А., Галкин В. А. Холесекреция у больных хроническим некалькулезным холециститом // Гастроэнтерология. Киев: Здоровье.1984; 16: 81–83.
18. Волошина Н. Б. Клинико-патогенетическая характеристика поражения внепеченочных желчевыводящих путей при хронических вирусных гепатитах. Автореф. дис. … д.м.н. Новосибирск, 2004. 42 с.
19. Неронов В. А. Проблема хронической билиарной недостаточности при вирусных поражениях печени. Автореф. дис. … д.м.н. М., 2010. 46 с.
20. Останко В. Л. Состояние желчевыводящей системы при хроническом вирусном гепатите С: клинико-биохимические и морфофункциональные аспекты: Автореф. дис. … к.м.н. Томск, 2010. 23 с.
21. Жданов К. В., Гусев Д. А., Яременко М. В. Патология желчевыводящих путей при хроническом гепатите С у лиц молодого возраста // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002; 12 (Приложение 17): 84.
22. Максимов В. А., Чернышев А. Л., Тарасов К. М. Дуоденальное исследование. М.: ЗАО «Медицинская газета», 1998. 192 с.

Е. Ю. Плотникова*^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор
М. С. Карягина**
М. А. Шамрай**
Е. Н. Баранова*, кандидат медицинских наук

* ФГБОУ ВО КемГМУ МЗ РФ, Кемерово
** ГАУЗ КО ОКБСМП им. Подгорбунского, Кемерово

¹ Контактная информация: eka-pl@rambler.ru