Кардиоваскулярные, ренальные и нейропсихические побочные эффекты эрадикационной терапии Helicobacter pylori

Высоковирулентные штаммы бактерии Helicobacter pylori (H. pylori), обладающие выраженной уреазной активностью, играют важную роль в развитии гастродуоденального воспаления, язвенной болезни и рака желудка. В связи с этим в последние два десятилетия в клинической практике широко используются подходы, направленные на эрадикацию

В современных рекомендациях обязательными показаниями к проведению эрадикации служат [1–3]:

• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• MALT-лимфома желудка низкой степени злокачественности;
• гастропатия, вызванная приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), в том числе ацетилсалициловой кислоты;
• состояния после перенесенной операции по поводу рака желудка.

Дополнительными показаниями к антихеликобактерной терапии считаются H. pylori-ассоциированный гастрит (в том числе атрофический); функциональная диспепсия; отягощенный семейный анамнез по раку желудка у родственников первой линии; длительный прием НПВС, в том числе ацетилсалициловой кислоты (особенно у пациентов с язвенным анамнезом); железодефицитная анемия неясной этиологии, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура и дефицит витамина B12 [1–4].

Для проведения эрадикации H. pylori используются различные схемы. В качестве первой линии антихеликобактерной терапии в регионах с низкой резистентностью (< 15%) к кларитромицину применяется тройная схема эрадикации, включающая ингибитор протонной помпы (ИПП), кларитромицин и амоксициллин. При аллергии на антибиотики пенициллинового ряда вместо амоксициллина используется метронидазол. В регионах с высокой резистентностью (> 15%) к кларитромицину рекомендуются два варианта четырехкомпонентной терапии — с препаратами висмута (висмут, ИПП, тетрациклин, метронидазол) или без них (ИПП, амоксициллин, кларитромицин, метронидазол) [1, 3].

Среди резервных препаратов терапии второй или третьей линии эрадикации могут быть использованы левофлоксацин, фуразолидон или рифабутин. Схема лечения третьей линии должна основываться на определении антибиотикорезистентности H. pylori [1, 3].

Приведенные выше схемы используются с различной продолжительностью (от 7 до 14 дней). При увеличении продолжительности эрадикационной терапии (более 7 дней) отмечено повышение ее эффективности, но увеличение частоты побочных эффектов [5].

В последние годы активно обсуждается проблема побочных эффектов, развивающихся при проведении эрадикации H. pylori. К сожалению, этому уделяется неоправданно мало внимания. Сегодня мы располагаем ограниченным числом рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), посвященных изучению неблагоприятных последствий различных схем антихеликобактерной терапии. Сложность этой проблемы также объясняется использованием трех или четырех препаратов, каждый из которых может приводить к осложнениям. Кроме того, риск их развития зависит от продолжительности лечения.

Сказанное объясняет неоднозначность данных о частоте неблагоприятных последствий эрадикации. При стандартной тройной 7-дневной терапии частота побочных эффектов, по данным многоцентрового исследования J. Misiewicz, составила 53,3% [6]. Наиболее частые побочные эффекты согласно Кокрановскому метаанализу [5] — это диарея, металлический привкус во рту, абдоминальная боль, тошнота и рвота, головная боль, стоматит, кожная сыпь, зуд, фотосенсибилизация, глоссит, изжога, вздутие живота, астения, анорексия, головокружение, сухость во рту, жажда, лихорадка, дизурия, кандидоз, герпетическая инфекция, конъюнктивит, вагинит. При��ем частота осложнений значительно повышалась при увеличении длительности эрадикационной терапии с 7 до 14 дней (15,5% против 19,4%; отношение рисков (ОР) = 1,21, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,06–1,37). При использовании эрадикационных схем второй и третьей линий неблагоприятные последствия носили более серьезный характер. Так, применение фторхинолонов сопровождалось развитием тендинитов и токсических гепатитов [4]. Сообщается о развитии лейкопении, вследствие миелосупрессии, у 25% пациентов, получавших рифабутин [7, 8].

В ряде публикаций приводятся данные о развитии серьезных побочных эффектов при назначении антибиотиков и ИПП, входящих в трех- и четырехкомпонентные схемы эрадикационной терапии, к которым относятся кардиоваскулярные, ренальные и нейропсихические.

Кардиоваскулярные побочные эффекты

В крупном популяционном исследовании 2016 г. A. Wong и соавт. [9] провели сравнительную оценку кардиотоксических эффектов кларитромицина (n = 108 988) и амоксициллина (n = 217 793), используемого в различных схемах эрадикационной терапии. Применение кларитромицина ассоциировалось с увеличением риска развития инфаркта миокарда, аритмии и внезапной сердечной смерти. Всего было зарегистрировано 1999 случаев инфаркта миокарда и 712 — аритмии. Скорректированная разница относительного риска развития кардиоваскулярного осложнения при сравнении кларитромицина и амоксициллина составила 1,9 дополнительного случая инфаркта миокарда (95% ДИ 1,3–2,68), 0,2 случая аритмии (95% ДИ 0,04–0,49) и 0,95 случая внезапной сердечной смерти (95% ДИ 0,51–1,51) из расчета на 1000 пациентов. Применение кларитромицина характеризовалось увеличением риска пролонгации интервала QT и различных аритмий (в том числе жизнеопасных по типу torsades de pointes). Авторы данного исследования обоснованно рекомендуют перед назначением кларитромицина оценивать у пациентов риск кардиоваскулярных осложнений.

По мнению A. Kwok и соавт. [10] левофлоксацин, использующийся в схемах второй и третьей линий эрадикации, менее кардиотоксичен, чем кларитромицин, но его не следует применять у лиц с исходно пролонгированным интервалом QT или с анамнестическим указанием на жизнеопасные аритмии у родственников первой линии.

В ряде крупномасштабных когортных исследований было установлено развитие серьезных кардиоваскулярных осложнений (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, инсульт, аритмии) при применении различных представителей ИПП. Так, в популяционном исследовании M. Charlot и соавт., включавшем 56 406 больных, выписанных из стационара после перенесенного инфаркта миокарда, в течение следующего месяца отмечено увеличение на 30% частоты кардиоваскулярной летальности, повторных инфарктов миокарда и инсультов среди пациентов, принимавших ИПП [11].

В 2015 г. N. Shah и соавт. [12] опубликовали результаты анализа медицинской документации 2,9 млн человек. Показано наличие связи между применением ИПП и развитием инфаркта миокарда, независимо от возраста и приема клопидогрела у лиц без высокого кардиоваскулярного риска (отношение шансов (OШ) = 1,16, 95% ДИ 1,09–1,24). В то же время в ряде других метаанализов не установлено связи ИПП с кардиоваскулярными осложнениями [13].

В опубликованном в 2016 г. обзоре литературы, посвященном влиянию ИПП на сердечно-сосудистую систему, R. A. Sukhovershin и J. P. Cooke пришли к заключению, что применение ИПП сопряжено с риском развития различных кардиоваскулярных осложнений, что можно объяснить снижением биодоступности оксида азота и дисбалансом электролитов [14]. Приведенные данные являются основанием для оценки кардиоваскулярного риска при планировании проведения антихеликобактерной терапии.

Нейропсихические расстройства

N. Neufeld и соавт. [15] провели анализ литературы с 1946 по 2016 г., посвященный возникновению нейропсихических расстройств, развившихся после приема антибиотиков, используемых в различных схемах эрадикационной терапии. Частота их составила 17,3% случаев. Они включали дискоординацию, астенизацию, парестезии, головокружение, головную боль, мигрень, депрессию, склонность к суициду, галлюцинации, кошмарные сновидения, судороги (в том числе генерализованные тонико-клонические), расстройство речи и тремор. Авторы данного исследования вполне обоснованно предлагают в повседневной практике использовать стандартизованные шкалы оценки симптомов нейропсихических расстройств для мониторирования побочных эффектов антибиотиков, применяемых в схемах эрадикации.

О риске развития нейропсихических расстройств при применении кларитромицина (как компонента антихеликобактерной терапии) сообщили A. Wong и соавт. [16]. Так, у 1824 из 66 559 больных, получавших кларитромицин, были впервые зарегистрированы эпизоды психических или когнитивных нарушений. Отмечено четырехкратное увеличение частоты нейропсихических расстройств, включавших психоз, депрессию и бессонницу во время 14-дневной антихеликобактерной терапии, по сравнению с таковыми до ее проведения или после окончания (ОР = 4,12, 95% ДИ 2,94–5,76).

О возможности развития галлюцинаций при применении кларитромицина указывают эксперты Всемирной организации здравоохранения и Федерального управления по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration, FDA) [17]. Механизм действия, определяющий нейропсихические эффекты кларитромицина, остается недостаточно изученным. Предлагается ряд гипотез, включающих прямое токсическое воздействие на центральную нервную систему его активного метаболита (14-гидроксикларитромицина), изменение метаболизма кортизола, простагландина и других гормонов, а также взаимодействие с нейротрансмиттерами (глутамат и гамма-аминомасляная кислота) [17, 18].

Ренальные побочные эффекты

В последние годы отмечается существенное увеличение распространенности острого интерстициального нефрита (ОИН), обусловленного применением различных лекарственных препаратов, так называемого медикаментозного ОИН. Ведущее место в его развитии отводится антибиотикам, НПВС и ИПП [19–23].

ОИН является одной из ведущих причин острого повреждения почек (ОПП), а следовательно, ассоциируется с неблагоприятным прогнозом и возможной хронизацией патологического процесса, обозначаемого как «хроническая болезнь почек» (ХБП) [24–26].

Первое сообщение о развитии ОИН при приеме ИПП опубликовано в 1992 г. [27]. В течение последних нескольких лет в Канаде, Соединенных Штатах и Новой Зеландии были проведены масштабные популяционные исследования, результаты которых подтвердили повышенный риск развития ОИН и ОПП при назначении ИПП [28–31].

Так, D. Klepser и соавт. [29] опубликовали данные страховых компаний, включавших 184 480 больных, получавших ИПП. Для оценки ассоциации между приемом ИПП и развитием ОПП была использована модель логистической регрессии. Установлено, что применение ИПП ассоциировалось с двукратным увеличением частоты развития ОПП (OШ = 2,25, ДИ 1,09–4,62, p = 0,027). Аналогичным образом M. Blank и соавт. [30] продемонстрировали пятикратное увеличение риска развития ОИН при приеме ИПП на основании анализа медицинской документации 572 661 больного.

T. Antoniou и соавт. [31] проанализировали данные 290 592 больных старше 66 лет, получавших ИПП, и такое же количество лиц группы контроля. Частота развития ОПП (13,49 против 5,46; ОР = 2,52, 95% ДИ 2,27–2,79) и ОИН (0,32 против 0,11; ОР = 3,00, 95% ДИ 1,47–6,14) из расчета на 1000 человеко-лет оказалась существенно выше в группе больных, получавших ИПП, в сравнении с контролем. Важно отметить, что прием ИПП был возобновлен у 59% пациентов после выписки из стационара, что свидетельствует о недостаточной осведомленности врачей, касающейся связи приема ИПП с развитием ОИН. Из этих пациентов 7,5% были повторно госпитализированы по поводу ОПП в последующие 120 дней.

B. Lazarus и соавт. [25], по данным проcпективного когортного исследования, отметили увеличение риска развития ОИН и ХБП на 20–50% при назначении ИПП. Причем риск был специфичным и дозозависимым для ИПП. Использование H2-блокаторов не сопровождалось риском развития ОИН и ХБП. Исследователи во главе с Y. Хie в 2017 г. [32] на основе базы данных 144 032 больных, получавших кислотосупрессивную терапию (125 596 — ИПП и 18 436 — H2-блокаторы), показали, что, в сравнении с H2-блокаторами, у лиц, получавших ИПП, отмечался риск снижения скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин (ОР = 1,19, 95% ДИ 1,15–1,24). Авторами выявлена тесная ассоциация между применением ИПП и риском развития ХБП.

Клинические проявления ИПП-индуцированного ОИН варьируют от классического аллергического варианта, протекающего с триадой симптомов (лихорадка, сыпь, эозинофилия), до субклинического течения. По данным различных исследований, только в 10% случаев развивается сыпь, у 1/3 пациентов отмечается эозинофилия, у 1/2 — лихорадка. Классическая реакция гиперчувствительности замедленного типа наблюдается менее чем в 10% случаев. Чаще имеют место неспецифические симптомы, включающие усталость и тошноту в 39% случаев и слабость в 22%. В анализах мочи выявляется минимальная или умеренная протеинурия, микрогематурия и цилиндрурия [28]. Нарушение почечной функции, требующее проведения гемодиализа, отмечено в 40% случаев [22].

Оценивая больного, получающего ИПП, при наличии повышения сывороточных уровней креатинина и снижения скорости клубочковой фильтрации, клиницист должен помнить о возможности развития ОИН через различные промежутки времени после начала приема ИПП. Временной интервал до появления симптомов довольно вариабелен (от 1 недели до 9 месяцев, в среднем 9,9 недели), в отличие от 10–14-дневного продромального периода, наблюдаемого при использовании ряда других лекарственных препаратов [28]. «Золотым» стандартом в диагностике ОИН является прижизненное морфологическое исследование почек [19, 21, 27, 28].

Применение антибиотиков также сопряжено с риском развития ОИН и ОПП. Показано снижение функции почек при применении амоксициллина, являющегося одним из компонентов стандартной тройной антихеликобактерной терапии [33, 34]. B. S. Sheu и соавт. [34] у пациентов с ХБП провели сравнительную оценку эффективности и безопасности двух схем эрадикационной терапии, включавших кларитромицин, лансопразол, метронидазол и кларитромицин, лансопразол, амоксициллин. Применение амоксициллина сопровождалось развитием ОПП в 18% cлучаев. Терапия, включавшая метронидазол, превосходила по эффективности (84% и 66%, p < 0,05) и имела значительно меньше побочных эффектов: частота развития ОПП — 2% (ОР = 0,128; 95% ДИ 0,016–0,979). Авторы данного исследования пришли к заключению о неприемлемости применения амоксициллина при проведении эрадикационной терапии у больных с ХБП в связи с его нефротоксическими эффектами.

Заключение

Риск развития побочных эффектов (в том числе жизнеопасных), наблюдаемый при проведении антихеликобактерной терапии, требует строгого подхода к ее проведению. К сожалению, в широкой клинической практике эрадикация H. pylori проводится часто необоснованно. В данном контексте считаем уместным привести мнение авторитетных специалистов. Так, профессор M. J. Blaser (США) [35], длительно занимающийся изучением инфекции H. pylori, считает, что нередко на решение о проведении эрадикационной терапии, принимаемое врачами, оказывают влияние фармацевтические компании и представители прессы, «требующие» устранения H. pylori у всех больных, независимо от показаний.

Профессор A. Donzelli (Италия) [36] также утверждает, что коммерческий интерес нередко играет решающую роль при подходе к назначению антихеликобактерной терапии, что сопряжено с высоким риском неблагоприятных последствий (в том числе с ростом антибиотикорезистентности). По мнению M. J. Blaser и A. Donzelli, недостаточная информированность врачей о риске серьезных побочных эффектов эрадикационной терапии является одной из причин необоснованно частого ее назначения [35, 36].

Приведенные нами данные о развитии кардиоваскулярных, нейро­психических и ренальных побочных эффектов эрадикации обосновывают необходимость индивидуального подхода к назначению антихеликобактерной терапии, включающего тщательный сбор анамнеза (прием антибиотиков в предыдущие 3–6 месяцев и их переносимость). Кроме того, при назначении терапии необходимо оценить наличие у больного факторов кардиоваскулярного, нейропсихического и ренального рисков. С этой целью перед эрадикацией и во время лечения необходимо контролировать параметры, характеризующие состояние почек и их функцию (общеклиническое исследование мочи, уровень сывороточного креатинина, скорость клубочковой фильтрации), сердечно-сосудистой системы (стандартное ЭКГ, при необходимости холтеровское мониторирование), использовать шкалы для оценки симптомов нейропсихических расстройств.

Литература

1. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. A. et al. Management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht IV/Florence Consensus Report // Gut. 2012; 61: 646–664.
2. Шептулин А. А. Инфекция Helicobacter Pylori: что еще, кроме заболеваний желудка? // Клиническая медицина. 2014; 5: 33–39.
3. Ивашкин В. Т., Маев И. В., Лапина Т. Л., Шептулин А. А. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых // РЖГГК. 2012. 22 (1): 87–89.
4. О`Connor A., O`Morain C., Ford A. Population screening and treatment of Helicobacter pylori infection. Nature reviews // Gastroenterology and Hepatology. 2017; 14: 230–240. DOI: 10.1038/nrgastro.2016.195.
5. Yuan Y., Ford A. C., Khan K. J. et al. Optimum duration of regimens for Helicobacter Pylori eradication (Rewiew) // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2013; 12: 1–409. DOI: 10.1002/14651858.CD008337.pub2.
6. Misiewicz J. J. et al. One week triple therapy for Helicobacter pylori: a multicentre comparative study. Lansoprazole Helicobacter Study Group // Gut. 1997. 41: 735–739.
7. Gisbert J. P., Gisbert J. L., Marcoa S. et al. Third-line rescue therapy with levofloxacin is more effective than rifabutin rescue regimen after two Helicobacter pylori treatment failures // Aliment Pharmacol Ther. 2006; 24: 1469–1474.
8. Gisbert J. P., Calvet X. Review article: rifabutin in the treatment of refractory Helicobacter pylori infection // Aliment. Pharmacol. Ther. 2012; 35: 209–221.
9. Wong A. et al. Cardiovascular outcomes associated with use of clarithromycin: population based study // BMJ. 2016; 352:1–11. DOI: 10.1136/bmj.h6926.
10. Kwok A., Lam T., Katelaris P., Leong R. W. Helicobacter pylori eradication therapy: indications, efficacy and safety // Expert Opin. Drug Saf. 2008; 7 (3): 271–281.
11. Charlot M., Ahlehoff O., Norgaard M. L., Jorgensen C. H., Sorensen R., Abildstrom S. Z. et al. Proton-pump inhibitors are associated with increased cardiovascular risk independent of clopidogrel use: a nationwide cohort study // Ann Intern Med. 2010; 153 (6): 378–386. DOI: 10.7326/0003–4819–153–6-201009210–00005.
12. Shah N. H., LePendu P., Bauer-Mehren A., Ghebremariam Y. T, Iyer S. V., Marcus J. et al. Proton pump inhibitor usage and the risk of myocardial infarction in the general population // PLoS One. 2015; 10 (6): e0124653. DOI: 10.1371/journal.pone.0124653.
13. Melloni C., Washam J. B., Jones W. S., Halim S. A., Hasselblad V., Mayer S. B. et al. Conflicting results between randomized trials and observational studies on the impact of proton pump inhibitors on cardiovascular events when coadministered with dual anti- platelet therapy: systematic review // Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2015; 8 (1): 47–55. DOI: 10.1161/circoutcomes.114.001177.
14. Sukhovershin R. A., Cooke J. P. How May Proton Pump Inhibitors Impair Cardiovascular Health? // American Journal of Cardiovascular Drugs. 2016. E-pub. DOI: 10.1007/s40256–016–0160–9.
15. Neufeld N. Acute Neuropsychiatric Symptoms Associated With Antibiotic Treatment of Helicobacter Pylori Infections: A Review // Journal of Psychiatric Practice. 2017; 23 (1): 25–35.
16. Wong A. et al. Association Between Acute Neuropsychiatric Events and Helicobacter pylori Therapy Containing Clarithromycin // JAMA Intern Med. 2016; 176 (6): 828–834. DOI: 10.1001/jamainternmed.2016.1586.
17. Abouesh A., Stone C., Hobbs W. R. Antimicrobial-induced mania (antibiomania): a review of spontaneous reports // J Clin Psychopharmacol. 2002; 22 (1): 71–81.
18. Bandettini di Poggio M., Anfosso S., Audenino D., Primavera A. Clarithromycin-induced neurotoxicity in adults // J Clin Neurosci. 2011; 18 (3): 313–318.
19. Baker R. Acute tubulointerstitial nephritis: overview. Oxford Textbook of Clinical Nephrology (4 ed.) Section 4. Chapter 83: 669–677.
20. Geevasinga N., Coleman P. L., Webster A. C., Roger S. D. Proton pump inhibitors and acute interstitial nephritis // Clin Gastroenterol Hepatol. 2006. 4 (5): 597–604.
21. Kelly C., Neilson E. Tubulointerstitial diseases. Brenner and Rector’s the Kidney edited by Karl Skorecki et al. Elsevier, 10 edition. 2016. Chapter 36: 1209–1230.
22. Krishnan N., Perazella M. Drug-induced acute interstitial nephritis // Kidney Diseases. 2015. 9: 3–13.
23. Leonard Ch. et al. Proton pump inhibitors and traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk of acute interstitial nephritis and acute kidney injury // Pharmacoepidemiology and drug safety. 2012. 21: 1155–117227.
24. Arora P. Proton pump inhibitors are associated with increased risk of development of chronic kidney disease // BMC Nephrology. 2016. 17: 112.
25. Lazarus B., Chen Y., Wilson F. P. et al. Proton Pump Inhibitor Use and the Risk of Chronic Kidney Disease // JAMA Intern Med. 2016; 176: 238–246.
26. Coca S. et al. Chronic Kidney Disease after Acute Kidney Injury: A Systematic Review and Meta-analysis // Kidney Int. 2012, March; 81 (5): 442–448. DOI: 10.1038/ki.2011.379.
27. Ruffenach S. J., Siskind M. S., Lien Y. H. Acute interstitial nephritis due to omeprazole // Am J Med. 1992. 93 (4): 472–473.
28. Moledina D. G., Perazella M. A. PPIs and kidney disease: from AIN to CKD // J Nephrol. 2016; 29: 611–616.
29. Klepser Donald G., Collier Dean S., Cochran Gary L. Proton pump inhibitors and acute kidney injury: a nested case–control study // BMC Nephrology. 2013; 14: 150.
30. Blank M. L., Parkin L., Paul C., Herbison P. A nationwide nested case-control study indicates an increased risk of acute interstitial nephritis with proton pump inhibitor use // Kidney Int. 2014; 86: 837–844.
31. Antoniou T., Macdonald E. M., Hollands S. et al. Proton pump inhibitors and the risk of acute kidney injury in older patients: a population-based cohort study // CMAJ Open. 2015; 3: E166–171.
32. Xie Y. et al. Long-term kidney outcomes among users of proton pump inhibitors without intervening acute kidney injury // Kidney International. 2017. E-pub: 1–13. DOI: 10.1016/j.kint.2016.12.021.
33. Fritz G., Barner C., Schindler R. et al. Amoxicillin-induced acute renal failure // Nephrol Dial Transplant. 2003; 18: 1660–1662.
34. Sheu B. S., Huang J. J., Yang H. B., Huang A. H., Wu J. J. The selection of triple therapy for Helicobacter pylori eradication in chronic renal insufficiency // Aliment Pharmacol Ther. 2003; 17: 1283–1290.
35. Blaser M. J. Science, medicine, and the future. Helicobacter pylori and gastric diseases // BMJ. 1998; 316: 1507–1510.
36. Donzelli A. Helicobacter pylori Eradication? // Gastroenterology. 2016; 151 (4): 773–774.

А. И. Дядык, доктор медицинских наук, профессор
Т. Е. Куглер¹, кандидат медицинских наук

Донецкий НМУ им. Максима Горького, Донецк

¹ Контактная информация: kugler2@mail.ru