Алкаптонурический охроноз в практике травматолога-ортопеда (случай из практики)

Алкаптонурия (алкаптон (гомо­гентизиновая кислота) + греч. uron — моча) — редкое аутосомно-рецессивное нарушение обмена веществ, приводящее к накоплению гомогентизиновой кислоты в структуре коллагена. Мутации локализуются на длинном плече 3-й хромосомы, что сопровождается отсутствием клеточного фермента — оксидазы гомогентизиновой кислоты (гомогентизат-1,2-диоксигеназы), играющего ключевую роль в расщеплении аминокислот тирозина и фенилаланина. При этом обмен тирозина достигает лишь стадии гомогентизиновой кислоты, которая из-за врожденного недостатка фермента не подвергается дальнейшей трансформации и накапливается в коже, костях, хрящах, склере и других органах, а также выделяется с мочой. В результате окисления гомогентизиновая кислота превращается в меланиноподобный пигмент (ацетилбензохиноновая кислота). Аккумуляция кислоты и пигмента в хрящах и других соединительнотканных структурах определяет развитие симптомокомплекса: гомогентизиновая ацидурия, окрашивание в синевато-черный цвет соединительной ткани (охроноз) и артропатия крупных суставов, поражение позвоночника, реже клапанов сердца, почек, предстательной железы [1–4].

Известно 129 патогенных вариантов мутаций в гене гомогентизат-1,2-диоксигеназы (HGD), находящихся в разных аллельных комбинациях и распределенных по всей последовательности гена. Большинство патогенных вариантов относятся к миссенс, нонсенс, интронным мутациям, приводящим к аномалии сплайсинга сайта и к мутациям со сдвигом рамки [5, 6]. Наиболее распространенным патогенным вариантом в Европе (за исключением словацкого населения) является c.1102A > G (p.Met368 Val). У жителей Словакии чаще выявляют не одну мутацию, а группы из 12 мутаций в HGD гене [7]. Пациенты с алкаптонурией часто являются сложными гетерозиготами по обнаруживаемым вариантам мутаций, но фенотип не зависит от варианта обнаруживаемой мутации [6]. Нами не найдено сообщений об обнаружении на территории РФ уникальных вариантов мутаций гена. В большинстве этнических групп распространенность алкаптонурии составляет 1:100 000–250 000. В Словакии и Доминиканской Республике болезнь является гораздо более распространенной и оценивается в 1:19 000 человек [5–7]. В литературе есть данные о 950 пациентах с верифицированной алкаптонурией, 30 из которых проживают на территории РФ [5]. В Российской Федерации заболевание отнесено к орфанным (менее 10 на 100 000 населения), опубликованы единичные случаи наблюдения таких пациентов, но данных о распространенности алкаптонурии нет [8–10].

Охроноз развивается у больных алкаптонурией после 15–20 лет жизни с дальнейшим прогрессированием и формированием алкаптонурического остеоартроза и спондилеза к 4–5 десятилетию. Типично постепенное развитие симптомов, с наиболее частым поражением тазобедренных, коленных и плечевых суставов и позвоночника. Охроноз не влияет на продолжительность жизни пациентов, но резко снижает ее качество [1–3].

Диагноз алкаптонурии является вероятным, если у пациента обнаруживается триада симптомов: дегенеративный артрит, охронозная пигментация и потемнение мочи после подщелачивания [4]. Подтверждается диагноз определением гомогентизиновой кислоты в моче, но не в крови, где ее уровень может быть нормальным, так как у пациентов с алкаптонурией усилена экскреция гомогентизиновой кислоты.

Рентгенологически у больных охронозом выявляются выраженные дегенеративные изменения в пораженных суставах: очаги субхондрального склероза, разрушение хряща, неровность суставных контуров, сужение суставных щелей, остеофиты, а также утолщение капсулы и экзостозы в местах прикрепления сухожилий.

При рентгенологическом исследовании позвоночника прежде всего обнаруживаются изменения в фиброзном кольце межпозвоночных дисков. Выявляются очаги уплотнения с последующей кальцификацией пульпозного ядра, происходит уменьшение высоты межпозвоночных дисков, иногда они резко истончаются, вплоть до слияния позвонковых тел, развивается сколиоз в грудном или поясничном отделе позвоночника, усиливается кифоз грудного отдела, сглаженность или кифоз поясничного отдела позвоночника, формируются остеофиты, которые замыкаются и создают синдесмофиты, сходные с таковыми при анкилозирующем спондилоартрите. Значительно позже происходят склерозирование и окостенение боковых и передней связок позвоночника. Кальцификация межпозвоночных дисков является отличительным признаком охроноза. Возможно как изолированное поражение позвоночника, так и одновременное вовлечение крупных суставов [8].

За период 2013–2016 гг. в ФГБУ ФЦТОЭ г. Барнаула было выполнено более 14 000 эндопротезирований крупных суставов. Во время оперативного вмешательства у трех пациентов с дегенеративным артрозом крупных суставов был впервые выявлен алкаптонурический охроноз. Возраст пациентов составил 53,6 года (от 52 до 56 лет), двое мужчин и одна женщина. Двое больных с гонартрозом III степени и пациентка с сочетанным поражением двух тазобедренных и одного коленного сустава. Алкаптонурия была диагностирована только после обнаружения охроноза суставных поверхностей при оперативном вмешательстве. До поступления в Федеральный центр ни одному из них не был установлен диагноз, несмотря на обнаружение потемнения мочи и изменения цвета видимых хрящей уха. При этом потемнение мочи, особенно утренней порции, отмечалось у всех пациентов. Обнаруживается сходная клиническая картина с повреждением крупных опорных суставов и появлением жалоб на боли в позвоночнике. Мелкие суставы были интактными.

Все пациенты проживали в одном регионе: двое пациентов родились на юге Красноярского края и одна — в граничащем с ним районе Кемеровской области. Возможно, это связано с большей частотой распространения мутаций в популяции Юга Сибири.

Эндопротезирование крупных суставов у пациентов с охронозом не имело особенностей при выполнении оперативного вмешательства и в послеоперационном периоде. В раннем после­операционном периоде (срок наблюдения от 6 месяцев до 3 лет) во всех пяти случаях эндопротезирования наблюдали удовлетворительные результаты, отсутствие болевого синдрома.

Мы представляем случай наблюдения и лечения гонартроза у 56-летнего мужчины с семейным анамнезом охроноза.

Пациент С., 56 лет, рост 145 см, вес 65 кг, ИМТ — 30,9. Место рождения — г. Красноярск.

Поступил с жалобами на постоянные, усиливающиеся при движении боли в коленных суставах, деформацию ноги, ограничение движений в коленных суставах.

С детства отмечает периодическое, примерно 1 раз в неделю, окрашивание утренней мочи в черный цвет.

Боли в коленных суставах появились около 15 лет назад, постепенно прогрессировали, присоединилась деформация и ограничение движений. Получал консервативное лечение с временным эффектом.

Госпитализирован для эндопротезирования левого коленного сустава.

Пациент ходит, используя в качестве дополнительных средств опоры два костыля. Оба коленных сустава увеличены в объеме, контуры их сглажены. Гипотрофия мышц обоих бедер. При осмотре определяется варусная деформация коленных суставов 25 градусов. При пальпации коленных суставов — болезненность в проекции суставной щели. Движения в коленных суставах ограничены и болезненны в крайних точках амплитуды: сгибание в левом коленном суставе возможно до угла 90 градусов, разгибание до угла 120 градусов, в правом коленном суставе сгибание до 90 градусов, разгибание до 150. Симптом баллотирования надколенника отрицательный с обеих сторон. Признаков нестабильности суставов во фронтальной и сагиттальной плоскостях не выявлено. Периферическое кровоснабжение и иннервация нижних конечностей не нарушены. Сила мышц нижних конечностей 5 баллов.

Грудной кифоз, шейный и поясничный лордоз сглажены. Пальпация остистых отростков и паравертебральных точек умеренно болезненна во всех отделах позвоночника. Длинные мышцы спины напряжены в поясничном отделе. Амплитуда движений в шейном и поясничном отделах позвоночника снижена.

При осмотре в височном углу глаза на склерах обнаруживаются едва заметные темные пятна, со слов пациента такие же, как у матери и бабушки. На коже лба, спинки носа, вокруг глаз темные внутрикожные отложения пигмента серо-черного цвета (рис. 1а). Ушные раковины в хрящевой части с голубым оттенком (рис. 1б). С детства отмечает периодическое окрашивание утренней мочи в темный цвет. У дочери пациента часто обнаруживается темная моча, однако она не обследована.

На цифровых рентгенограммах (рис. 2) данные за остеоартроз правого коленного сустава III ст. Суставные поверхности конгруэнтны, рентгеновская суставная щель неравномерно сужена, преимущественно в латеральных отделах. Определяется выраженный субхондральный склероз суставных поверхностей с наличием участков кистовидной перестройки. Отмечаются краевые костные разрастания в области полюсов надколенника, мыщелков бедренной и большеберцовой костей, больше выраженных по латеральной поверхности. Межмыщелковое возвышение большеберцовой кости уплощено. В параартикулярных мягких тканях области подколенной ямки визуализируются множественные тени разнокалиберных петрификатов, общими размерами до 3,8 × 8,1 см.

Данные клинических исследований. Биохимический анализ крови: общий белок — 75 г/л; мочевина — 3,9 ммоль/л; креатинин — 64 мкмоль/л; глюкоза — 5,0 ммоль/л; общий билирубин — 11,1 мкмоль/л; прямой билирубин — 2,0 мкмоль/л; непрямой билирубин — 9,1 мкмоль/л, АСТ — 34 Ед/л; АЛТ — 39 Ед/л; СРБ — 6,5 мг/л. Общеклинический анализ крови: лейкоциты — 9,04 × 10⁹/л; эритроциты 4,37 × 10¹²/л; гемоглобин — 138 г/л; гематокрит 39,1%; среднее количество гемоглобина в эритроците — 31,9 пг; тромбоциты — 351 × 10⁹/л; СОЭ (по Вестернгрену) 58 мм/ч; лейкоцитарная формула: эозинофилы — 1%; сегментоядерные нейтрофилы — 80%; лимфоциты — 16%; моноциты — 3%.

Общеклинический анализ мочи: цвет — светло-коричневый; прозрачность — слабомутная; удельный вес — 1025; рН 6,5; белок 0,03 г/л; глюкоза, кетоновые тела, уробилиноген, билирубин, нитриты — отрицательно, лейкоциты 4–5 в п/з; эритроциты 0–1 в п/з; плоский эпителий 1–2 в п/з; исследование гемостаза: протромбиновый тест по Квику — 90%; фибриноген — 4,4 г/л; АПТВ — 44,1 сек.

Группа крови — A2B (IV); Rh-фактор — положительный.

19 октября 2016 г. выполнено тотальное цементное эндопротезирование левого коленного сустава. После артротомии выделилось незначительное количество (несколько миллилитров) светло-желтой, слегка мутной синовиальной жидкости, которая была направлена на цитологическое исследование.

Синовиальная оболочка гипертрофирована, синюшне-багрового цвета, с выраженными ворсинками, напоминающими гроздь винограда. Отмечается рубцовое перерождение и черное окрашивание сухожилия четырехглавой мышцы бедра. Суставные поверхности бедренной, большеберцовой костей и надколенника по периметру окружены остеофитами. Суставной хрящ истончен, отсутствует на поверхности внутренних и наружных мыщелков сочленяющихся костей. Определяется прокрашивание в черный цвет менисков и хрящевой ткани до субхондрального слоя. Хрящевая ткань направлена для гистологического исследования. Внутренний и наружный мениски дегенеративно изменены и разволокнены. Гипертрофия жирового тела. Передняя крестообразная связка отсутствует, задняя дегенеративно изменена, состоятельна.

Результат экспресс-исследования синовиальной жидкости: цвет — светло-желтая; прозрачность — слабомутная; вязкость — средняя; цитоз — 132 клетки в 1 мкл; микроскопическое исследование нативного препарата: эритроциты — 2–3 в поле зрения; лейкоциты — 0–1 в поле зрения.

Получено описание операционного материала (фрагмента кости и синовиальной ткани), направленного на гистологическое исследование (рис. 4–6). Фиксирующая жидкость в контейнере окрашена в иссиня-черный цвет. Хрящ хрупкий, ломается при механическом незначительном воздействии. Спил головки, представленный в левой части рисунка, с компонентами хряща и губчатой прилежащей кости также окрашен в практически черный цвет.

При исследовании микропрепаратов хрящевая ткань с отложениями пигмента от коричневого до черного цвета с периходроцитарным и с диффузным распределением пигмента (коллаген в соединении с гомогентизиновой кислотой). Отмечается узурация поверхности хряща. Гиалиновый хрящ истончен. Хрящевая ткань суставной поверхности неравномерной толщины, с очагами разволокнения, фиброза и базофильной дегенерации и отложения пигмента от светло-коричневого до темно-коричневого цвета. На отдельных участках хрящ полностью отсутствует и замещен зрелой фиброзной тканью. Отмечается мультифокальная остеометаплазия фиброзной ткани и хряща. В прилежащей губчатой кости умеренные явления пороза. Архитектоника слоев хондроцитов нарушена. Костные балки неравномерной толщины. Костный мозг с частичным заместительным фиброзом и липоматозом.

В общеклинических исследованиях крови и мочи отклонений от референсных диапазонов не выявлено. При отстаивании мочи на свету через 6 часов наблюдалось значительное потемнение (рис. 7), которое ускорялось при добавлении нескольких капель щелочи.

Исследование мочи на содержание гомогентизиновой кислоты позволило подтвердить диагноз алкаптонурии, так как концентрация составила 3362,7 мМ/моль CRE (нормальные значения менее 20 мМ/моль CRE).

На основании описанных выше клинических данных, результатов дополнительного обследования и гистологического исследования резецированной синовиальной оболочки и суставного хряща больному поставлен диагноз: вторичный гонартроз на почве алкаптонурического охроноза.

Послеоперационный период без осложнений. Проводилась комплексная реабилитация. Пациент выписан через 7 дней после оперативного вмешательства. К моменту выписки ходит с опорой на костыли, с дозированной нагрузкой на оперированную конечность. Отек в области оперативного вмешательства незначительный. Заживление раны идет первичным натяжением.

Обсуждение

Течение алкаптонурии проградиентное, с постепенным нарастанием болей и нарушением подвижности суставов после 40 лет. Общее состояние удовлетворительное, однако прогрессирующее нарушение функции суставов превращает больного в инвалида.

Клиническая картина хорошо изучена и описана словацкими авторами, наблюдавшими большое количество этих больных. При осмотре обращает на себя внимание серо-коричневая пигментация кожи лица, которая наиболее выражена на спинке носа, вокруг глаз и вокруг губ. Отмечается также темная окраска ушей и складок кожи на шее, животе, ладонях, под мышками и в других местах. Во всех областях, кроме пигментации, отмечается уплотнение кожи вследствие отложения кальция. Окраска кожи объясняется отложением охронотического пигмента в эпителии кожных сосудов, в потовых железах и в ретикуло-эндотелиальных клетках (макрофагах). Появившись к 30 годам, пигментация постепенно прогрессирует.

Еще раньше, чем на коже, может появиться очаговая пигментация глаз: склеры, зрачка, конъюнктивы. Особенно характерна пигментация склеры в виде темного треугольного очага в ее назальном или височном отделе. Иногда пигмент откладывается на склерах в виде темных точек. Из других внесуставных поражений следует отметить поражение сердечно-сосудистой системы. При охронозе может наблюдаться диффузная пигментация сердечных клапанов, эндокарда, интимы аорты и эндотелия кровеносных сосудов.

Рентгенография суставов обнаруживает характерные для охронотического артрита изменения. При поражении периферических суставов на рентгенографии — оссификация хрящей и мягких периартикулярных тканей и признаки деформирующего артроза в виде сужения суставных щелей, остео­фитов, свободных инородных (остеохондральных) тел, чаще всего под надколенником или в области подколенной впадины. Наблюдается также кальцификация близлежащих сухожилий [11, 12]. Клинические и лабораторные признаки воспалительного процесса у больных отсутствуют.

Поражение позвоночника при алкаптонурии следует дифференцировать с болезнью Бехтерева и первичным деформирующим спондилозом. От болезни Бехтерева это заболевание отличается поражением преимущественно грудного и поясничного отделов позвоночника, при интактности шейного отдела, и поражением симфиза (в то время как для болезни Бехтерева характерно раннее поражение крестцово-подвздошного сочленения), изменением и кальцификацией межпозвонковых дисков, отсутствием воспалительных явлений. От деформирующего спондилоза заболевание отличается склонностью к анкилозированию позвоночника, кальцификацией межпозвонковых дисков, поражением симфиза.

Наиболее распространенными рекомендациями по лечению алкаптонурии являются диетические ограничения продуктов, содержащих тирозин (мясо, рыба и др.) и применение витамина С. Неизвестно, поможет ли диетическое ограничение с раннего возраста избежать или минимизировать более поздние осложнения, но такой подход представляется разумным. По данным литературы, применение аскорбиновой кислоты, низкопротеиновой диеты или физиотерапии не дает значимого эффекта в лечении и профилактике осложнений, снижая образование ацетилбензохиноновой кислоты, но не гомогентизиновой кислоты [13].

На настоящий момент, к сожалению, нет методов медикаментозного лечения алкаптонурии с доказанной эффективностью. Предложено лечение алкаптонурии с помощью нитизинона (Орфадина), который одобрен для лечения тирозинемии, также являющейся метаболическим расстройством. Экскреция гомогентизиновой кислоты с мочой при его применении заметно снижается, но долгосрочную эффективность и безопасность этого препарата еще предстоит установить [13]. Также рассматривается возможность применения N-ацетилцистеина как вещества, влияющего на антиоксидантные биомолекулы.

Доступными методами лечения для больных алкаптонурией остаются симптоматические средства, лечебная физкультура, физические нагрузки и эндопротезирование крупных суставов, с целью уменьшения болевого синдрома. Результаты эндопротезирования крупных суставов у пациентов с алкаптонурическим охронозом сравнимы с результатами при остеоартрозах, не связанных с алкаптонурией [1, 11, 12, 14, 15].

Учитывая территориальную близость места рождения пациентов, можно предположить более высокую частоту распространения алкаптонурии на Юге Сибири, что требует проведения дополнительных генетических исследований с целью определения распространения алкаптонурии в данной популяции.

Литература

1. Rovenský J. et al. Alkaptonuria and Ochronosis. (Eds.), Springer, 2015. DOI: 10.1007/978–3-319–15108–3_25.
2. Aquaron R. Alkaptonuria: a very rare metabolic disorder // Indian J Biochem Biophys. 2013, Oct; 50 (5): 339–344. PMID: 24772955.
3. Gallagher J. A., Dillon J. P., Sireau N., Timmis O., Ranganath L. R. Alkaptonuria: An example of a «fundamental disease» — A rare disease with important lessons for more common disorders // Semin Cell Dev Biol. 2016, Apr; 52: 53–57. DOI: 10.1016/j.semcdb.2016.02.020.
4. Millucci L., Bernardini G., Spreafico A., Orlandini M., Braconi D., Laschi M., Geminiani M., Lupetti P., Giorgetti G., Viti C., Frediani B., Marzocchi B., Santucci A. Histological and Ultrastructural Characterization of Alkaptonuric Tissues // Calcif Tissue Int. 2017, Mar 7. DOI: 10.1007/s00223–017–0260–9.
5. Mistry J. B., Bukhari M., Taylor A. M. Alkaptonuria // Rare Dis. 2013; 1: e27475. DOI: 10.4161/rdis.27475 PMCID: PMC3978898.
6. Nemethova M., Radvanszky J., Kadasi L., Ascher D. B., Pires D. E., Blundell T. L., Porfirio B. et al. Twelve novel HGD gene variants identified in 99 alkaptonuria patients: focus on ‘black bone disease’ in Italy // Eur J Hum Genet. 2016, Jan; 24 (1): 66–72. DOI: 10.1038/ejhg.2015.60.
7. Zatkova A. An update on molecular genetics of Alkaptonuria (AKU) // J Inherit Metab Dis. 2011, Dec; 34 (6): 1127–1136. DOI: 10.1007/s10545–011–9363-z.
8. Агзамов Д. С., Сайковский Р. С. Охроноз, его последствия и возможности хирургического лечения // Клиническая практика. 2010. № 1 (1). С. 21–24.
9. Близнюков В. В., Коваленко А. Н., Румакин В. П. Вторичный деформирущий гонартроз на фоне охроноза (случай из клинической практики) // Травматология и ортопедия России. 2013; (2): 111–115. DOI: 10.21823/2311–2905–2013–2–111–115.
10. Шаповалов В. М., Исмаилов Х. Г., Маздыков А. Ф., Шушания Б. А., Аверкиев В. А., Кудяшев А. Л., Артюх В. А. Опыт тотального эндопротезирования при вторичном артрозе на почве алкаптонурического охроноза // Профилактическая и клиническая медицина. 2011. № 3 (40). С. 230–233.
11. Patel V. G. Total knee arthroplasty in ochronosis // Arthroplasty Today. 2015, Sep; 1 (3): 77–80. DOI: 10.1016/j.artd.2015.03.003 PMCID: PMC4956685.
12. Pierce T. P., Issa K., Ramirez A., Sclafani S., Harwin S. F., Scillia A. J., Rifai A., McInerney V. K. Ochronosis as Etiology of Requiring Total Knee Arthroplasty — A Case Series // Surg Technol Int. 2016, Oct 26; XXIX: 261–264.
13. Ranganath L. R. Jarvis J. C., Gallagher J. A. Recent advances in management of alkaptonuria (invited review; best practice article) // J Clin Pathol. 2013, May; 66 (5): 367–373. DOI: 10.1136/jclinpath-2012–200877.
14. Drakoulakis E., Varvitsiotis D., Psarea G., Feroussis J. Ochronotic arthropathy: diagnosis and management: a critical review // Am J Orthop (Belle Mead NJ). 2012, Feb; 41 (2): 80–83.
15. Karaoglu S., Karaaslan F., Mermerkaya M. U. Long-term result of arthroplasty in the treatment of a case of ochronotic arthropathy // Acta Orthop Traumatol Turc. 2016, Oct; 50 (5): 584–586. DOI: 10.1016/j.aott.2016.08.018.

---

Л. Г. Григоричева*^{, 1}, кандидат медицинских наук
А. Г. Золовкина*, кандидат медицинских наук
Е. А. Супрун*
Д. А. Джухаев*
М. Н. Лобанов*, кандидат медицинских наук
А. М. Авдалян**, доктор медицинских наук

* ФГБУ ФЦТОЭ МЗ РФ, Барнаул
** КГБУЗ АКОД, Барнаул

¹ Контактная информация: 297501@mail.ru