Показатели коагуляционного гемостаза в оценке эффективности лечения остеоартрита коленных суставов

Остеоартрит (ОА) становится одной из наиболее распространенных болезней в современном обществе, поражая более 20% населения земного шара [1, 2]. Жалобы на боль и припухлость крупных суставов в 53,8% случаев обусловлены ОА [3]. Поздняя диагностика и малоэффективная терапия приводят к снижению качества жизни (КЖ) больных, ранней инвалидизации лиц трудоспособного возраста [4, 5]. По мере изучения патогенеза заболевания, внедрения новых методов диагностики стало ясно, что оно характеризуется хроническим воспалением, при котором в патологический процесс вовлечены все компоненты сустава, включая синовиальную оболочку, хрящ, суставную капсулу, связки, сухожилия, субхондральную кость [6]. Клинические симптомы ОА начинают проявляться при вовлечении в процесс иннервируемых тканей, что является одной из причин поздней диагностики [7]. Ключевым в патофизиологии ОА является синовит, для диагностики которого используют инструментальные методы, в частности, ультразвуковое исследование сустава, магнитно-резонансную томографию, а также гистологическое исследование биопсийного материала синовии. Синовит является предиктором повреждения хряща [8]. Поэтому заболевание имеет полное основание именоваться остеоартритом. Одним из главных механизмов патогенеза ОА является повреждение субхондральной кости с последующим нарушением костного ремоделирования, образованием остеофитов, субхондральным склерозом, что находит отражение при рентгенологическом исследовании суставов. От начала болезни до обращения к врачу проходит значительное время, что в первую очередь обусловлено медленным развитием болезни, ее стадийностью. Европейская антиревматическая лига (European League Against Rheumatism, EULAR) и Международное общество по изучению остеоартроза (Osteoarthritis Research Society International, OARSI) разработали рекомендации по лечению ОА, которые включают нефармакологические, фармакологические и хирургические методы [9, 10]. На ранней стадии болезни доминируют боль и припухание суставов, поэтому лечение должно быть направлено на их купирование с помощью нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Основными в лечении ОА являются медленнодействующие симптоматические препараты, которые в определенной степени уменьшают выраженность боли и в то же время оказывают хондропротективное действие. У больных ОА, особенно с гонартрозом и коксартрозом, установлены низкие показатели КЖ, что связано с хроническим, прогрессирующим течением заболевания. Учитывая пожилой возраст больных, прогрессирующее поражение суставов, можно сказать, что болезнь оказывает отрицательное влияние на важнейшие функции пациента — физическое, психологическое, социальное функционирование. Исследование КЖ позволяет проводить мониторинг состояния пациентов и оценивать динамику и эффективность лечения [11]. Благодаря развитию современных диагностических методов появилась возможность уточнения межсистемных взаимосвязей между воспалительными, сосудистыми и структурными изменениями в развитии заболеваний опорно-двигательной системы и научного обоснования алгоритмов диагностики и лечения больных с поражением суставного аппарата. Вместе с тем до настоящего времени практически не изучены особенности микроциркуляторных нарушений и системного гемостаза у пациентов с ОА [12]. Гиперкоагуляция у пациентов связана с функциональным состоянием эндотелия и иммунной системой. Повышенное содержание фибриногена, фактора Виллебранда, а также сниженная фибринолитическая активность плазмы связаны с прогрессированием атеросклероза и увеличением риска инфаркта и инсульта [13]. Сосудистая патология играет роль в инициации и прогрессировании ОА: эпизодически снижается приток крови через мелкие сосуды субхондральной кости. Поток крови может быть уменьшен путем венозной окклюзии и стаза, а также развитием микроэмболов в субхондральных сосудах. Есть несколько вероятных эффектов субхондральной ишемии: первый из них скомпрометирован недостатком питательных веществ и газообмена в суставном хряще и является потенциальным инициатором дегенеративных изменений в хрящевой ткани; второй связан с апоптозом остеоцитов, который будет инициировать резорбцию остеокластов этой кости и, по крайней мере временно, снижать костную поддержку вышележащего хряща. Необходимо учитывать эти факторы в целях разработки более эффективных методов лечения для подавления прогрессирования ОА [14]. Поскольку основным патогенетическим звеном ОА является потеря протеогликанов, для его лечения предлагается ряд препаратов, механизм действия которых направлен на возмещение потери или стимуляцию синтеза протеогликанов. Средство Остеокинг (биологически активная добавка к пище, не является лекарственным препаратом) может усиливать функцию гипофиз-адренокортикальной системы, тормозить функции гиалурата, хондроитиназы, гистамина, 5-гидрокситриптамина и простагландинсинтетазы, для оказания большего противовоспалительного, противоотечного и обезболивающего эффектов. Средство ингибирует синтез фермента тромбоксан А2, снижает синтез и активность фосфодиэстеразы, повышает уровень цАМФ, таким образом играя роль в торможении агрегации тромбоцитов, подавляя тромбообразование. Блокируя кальциевые каналы и внутриклеточное выделение кальция, средство способствует расширению спазмированных сосудов, улучшает микроциркуляцию и увеличивает доставку кислорода к поврежденным тканям. Таким образом, оно улучшает кровообращение и микроциркуляцию, стимулирует синтез костных клеток, увеличивает образование костных трабекул, стимулируя срастание и повышая плотность костей; обладает гиполипидемическим, фибринолитическим, антикоагулянтным и противовоспалительным действием [15]. Понимание механизма регуляции процессов поддержания гомеостаза суставных тканей, а также знание ведущих патогенетических процессов необходимы для оптимизации лечения дегенеративных и воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата.

Целью настоящей работы было изучить динамику параметров системы гемостаза для оценки эффективности применения средства Остеокинг в амбулаторных условиях.

Материал и методы исследования

Исследование выполнено в условиях амбулаторного приема на базе ГБУЗ НСО ГКБ № 34, город Новосибирск. Под наблюдением находилось 52 пациента с гонартрозом в стадии обострения. Трое в дальнейшем выбыли из исследования в связи с отзывом информированного согласия. Пациенты участвовали в клиническом исследовании в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации. Диагноз ОА устанавливали в соответствии с критериями, предложенными Институтом ревматологии РАМН [16] с учетом критериев Altman (1991) [17]. Определение основных коагуляционных тестов: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновый индекс (ПТИ), фибриноген, Хагеман-зависимый фибринолиз (ХЗФ), антитромбин III (АТ-III), волчаночный антикоагулянт (ВА) проводилось в стандартных условиях лаборатории гемостаза ФГБНУ НИИТПМ. Критерии исключения: предыдущие операции металлоимплантации в коленном суставе с неудаленными металлоимплантатами в области оперативного вмешательства; гнойно-воспалительные или другие инфекционные процессы в анамнезе (гнойный бурсит, остеомиелит и др.); грубая варусная или вальгусная деформация сустава, требующая использования аугментов, связанного типа эндопротеза или костной пластики; повреждение коллатеральных связок коленного сустав; поливалентная аллергия, подтвержденная специалистом; анкилоз сустава; ожирение 3-й ст., выраженная нейропатия седалищного, бедренного нервов; гемипарез; нарушения обмена веществ в кости в анамнезе; терапия кортикостероидами, цитостатиками; женщины в периоде менопаузы на стадии остеопороза с DEXA сканирования Т-балл < –2,5; злокачественно прогрессирующие нервно-мышечные заболевания; злокачественные новообразования; активная фаза гепатитов В и С; СПИД; психические заболевания; беременность; лактационный период; заболевания, сопровождающиеся выраженными нарушениями функции печени и почек; кроме того, любые состояния, которые могут отрицательно повлиять на исход лечения, по данным обследования, регламентируемые программой испытания или субъективной самооценкой пациента. Пациенты получали Остеокинг по 25 мл через день; с учетом массы тела и эффективности суточную дозу титровали. Продолжительность применения составила шесть месяцев. Контроль за эффективностью лечения осуществлялся ежемесячно, параметры системы гемостаза были оценены после полного курса. Статистическую обработку данных осуществляли с использованием компьютерной программы Statistica 17.0, определялся характер распределения количественных признаков методом Колмогорова–Смирнова. В случае нормального распределения вычислялось среднее значение (М) и стандартная ошибка среднего (m). Достоверность различия показателей оценивали по критериям Стьюдента, Пирсона (при нормальном распределении), в случаях отклонения распределения от нормального использовались непараметрические критерии (U-критерий Манна–Уитни, χ

Результаты исследования

Клиническая характеристика пациентов: большинство пациентов составили женщины: 40 из 49 пациентов (81,6%), средний возраст составил 53,16 ± 9,71 года. Длительность заболевания составила от 1 до 10 лет, а средняя длительность обострения 6,0 ± 1,5 нед. У большинства больных была установлена II рентгенологическая стадия ОА (по Kellgren–Lawrence) — 34 пациента (69,4%), рентгенологическая стадия III — у 15 пациентов (30,6)%. У всех 49 пациентов (100%) имел место гонартроз. Клинические признаки синовита и периартрита были обнаружены у 40 пациентов (81,6%). У большинства больных (90%) отмечалось ограничение объема движений, в большей степени сгибания, в пораженных коленных суставах. Результаты проведенных нами гемостазиологических параметров наблюдаемых пациентов до и после лечения представлены в табл.

Выявлена активация коагуляционного гемостаза, о чем свидетельствовало повышение уровня фибриногена (3,98 ± 1,11 г/л) на фоне обострения остеоартрита, что характерно для хронически протекающего микротромбоваскулита. Одним из основных показателей коагуляционного звена является уровень физиологических антикоагулянтов (АТ-III). Тромбинемия и снижение уровня АТ-III являются основными критериями текущего внутрисосудистого свертывания крови и являются основной причиной развития тромбогеморрагических осложнений, у этих больных также выявлена гиперкоагуляция по параметру АЧТВ: 36,32 ± 13,21 сек. Повышенный фибриноген может вызывать развитие сердечно-сосудистых заболеваний вследствие того, что он напрямую влияет на густоту крови, могут образовываться тромбы, препятствующие передвижению крови по сосудам. Фибринолитическая активность определяется по времени лизиса сгустков эуглобулиновой фракции под действием плазмина, активированного фактором XIIa. Удлинение времени лизиса свидетельствует о депрессии внутреннего механизма фибринолиза, связанного чаще всего с дефицитом или истощением плазменного прекалликреина, плазминогена, с дефицитом фактора XII. Такое истощение внутреннего механизма фибринолиза наблюдается при заболеваниях, сопровождающихся тромботическими или тромбогеморрагическими синдромами. На фоне указанной терапии через 24 нед отмечалось улучшение ряда показателей АЧТВ: 35,87 ± 9,11 сек (р = 0,04), фибриноген: 3,5 ± 1,19 г/л (р = 0,001), ХЗФ: 10,82 ± 5,98 (р = 0,02). Статистически значимой разницы при оценке ПТИ, АТ-III, ВА не получено. Регистрация побочных эффектов показала, что на фоне приема отмечалась лишь сухость во рту у трети пациентов. Оценка КЖ составила до лечения: 57,49 ± 21%, а после лечения: 78,82 ± 22,99% (p = 0,01). Таким образом, в результате длительного применения у пациентов преимущественно с II–III стадиями ОА крупных суставов средства Остеокинг параметры гемостаза изменялись достаточно наглядно.

Обсуждение

ОА — самое распространенное ревматическое заболевание, приводящее к ухудшению физического состояния больного, а хроническое, прогрессирующее течение и потеря трудоспособности вызывают проблемы психологического характера и ограничение социальной активности больного человека. Наиболее часто для лечения ОА применяются НПВП, которым наряду с облегчением боли, улучшением подвижности суставов присущи побочные эффекты, в том числе коагулопатия, проявляющаяся в виде желудочно-кишечных кровотечений (замедление агрегации тромбоцитов и синтеза протромбина). В связи с этим особое значение приобретает терапия так называемыми препаратами хондропротективной направленности, обладающими «структурно-модифицирующим воздействием на хрящ», фибринолитическим, антикоагулянтным, противовоспалительным действием. Такой вид терапии позволяет уменьшить болевой синдром, возвратить пациенту подвижность, улучшить КЖ, уменьшить прогрессирование ОА, вследствие улучшения микроциркуляции и оксигенации поврежденным тканям. В нашем исследовании применение средства Остеокинг достоверно улучшило клиническую симптоматику ОА и положительно повлияло на КЖ пациентов. Поэтому при назначении терапии необходимо оценивать исходные показатели гемостаза и проводить лабораторный мониторинг данных показателей на фоне лечения.

Выводы

Таким образом, нарушения различных звеньев системы гемостаза у пациентов с синовитом могут протекать в качестве хронического компенсированного внутрисосудистого свертывания крови, микротромбоваскулита с нарушениями кинетики конечного этапа свертывания крови и умеренным снижением уровня физиологического антикоагулянта. Средство Остеокинг показало достаточно высокую терапевтическую эффективность у пациентов с ОА коленных суставов преимущественно II–III стадий в условиях амбулаторного лечения, достоверно улучшало гемостазиологические параметры: АЧТВ, фибриноген, ХЗФ, а также КЖ. При применении средства Остеокинг клинический эффект оценивался через 6 месяцев терапии.

Литература

1. Фоломеева О. И., Эрдес Ш. Ф., Насонова В. А. Ревматические заболевания у населения Российской Федерации в начале XXI века // Тер. арх. 2007; (12): 5–7.
2. Заболеваемость взрослого населения России в 2011 г. www.rosminzdrav.ru.
3. Эрдес Ш. Ф., Галушко Е. А., Бахтина Л. А. и др. Распространенность артралгий и припухания суставов у жителей разных регионов РФ // Научно-практическая ревматология. 2004; (4): 42–46.
4. Oberhauser C., Escorpizo R., Boonen A. et al. Statistical validation of the brief International Classiffication of Functioning, Disability and Health Core Set for Osteoarthritis based on a Large International Sample of patients with Osteoarthritis // Arthritis Care Res. 2013; 65 (2): 177–186. DOI: 10.1002/acr.21775.
5. Janssen I., Mark A. E. Separate and combined influence of body mass index and waist circumference on arthritis and knee osteoarthritis // Int. J. Obesity. 2006; (30): 1223–1228.
6. Workman J., Thambyah A., Broom N. The influence of early degenerative changes on the vulnerability of articular cartilage to impact-induced injury // Clin Biomech (Bristol, Avon). 2017; (43): 40–49. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.clinbiomech.2017.01.003.
7. Bijlsma J. W., Borenbaum F., Lafeber F. P. Osteoarthritis: an update with relevance for clinical practice // Lancet. 2011; 377 (9783): 2115–2126. DOI: 10.1016/S0140–6736 (11)60243–2.
8. Sellam J., Berenbaum F. The role of synovitis in pathophysiology and clinical symtoms of osteoarthritis // Nat rev Rheumatol. 2010; 6 (11): 625–635. DOI: 10.1038/nrrheum.2010.159.
9. Hochberg M. C., Altman R. D., April K. T. et al. ACR 2012 recommendations for the use of nonfarmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee // Arthr Care Res (Hoboken). 2012; (64): 465–474.
10. Beaufils P., Becker R., Kopf S., Englund M., Verdonk R., Ollivier M., Seil R. Surgical management of degenerative meniscus lesions: the 2016 ESSKA meniscus consensus // Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2017 Feb 16. DOI: 10.1007/s00167–016–4407–4.
11. Цапина Т. Н., Эрдес Ш. Ф., Слизкова К. Ш. Качество жизни больных остеоартрозом // Научно-практическая ревматология. 2004; (2): 20–22.
12. Коршунов В. Г, Пучьянин Д. М., Шахмаратова С. Г. Эндотелиальная дисфункция и система гемостаза при остеоартрозе тазобедренного сустава и его эндопротезировании // Тромбоз, гемостаз и реология. 2016; (2): 47–54.
13. Findlay D. M. Vascular pathology and osteoarthritis // Rheumatology (Oxford), 2007; 46 (12): 1763–1768.
14. Bellamy N., Ruggeri Z. M. Von Willebrand factor, platelets and endothelial cell interaction // Thromb. Haemost. 2003; 1 (7): 1335–1342.
15. Zhao H. B., Hu M., Zheng H. Y., Liang H. S., Zhu X. S. Clinical study on effect of Osteoking in preventing postoperational deep venous thrombosis in patients with intertrochanteric fracture // Chin J Integr Med. 2005; 11 (4): 297–299.
16. Бунчук Н. В. Диагностические критерии остеоартроза коленных суставов // Consilium medicum. 2002; (8): 396–399.
17. Altman R. D. Criteria for classification of clinical osteoarthritis // J Rheumatol Suppl. 1991; (27): 10–12.

Н. Н. Чапаева*^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор
Ю. С. Бахарева**

* ГБОУ ВПО НГМУ МЗ РФ, Новосибирск
** ФГБНУ НИИТПМ, Новосибирск

¹ Контактная информация: n.chapaeva@mail.ru