К вопросу о плановом восстановлении синусового ритма у пациентов с ишемической болезнью сердца и персистирующей фибрилляцией предсердий

В клинической практике одной из весьма важных составляющих лечения пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) является восстановление синусового ритма. Известно, что сложность купирования ФП, как правило, пропорциональна ее продолжительности [1–3]. У большей части больных с недавно развившейся ФП в течение 24–48 часов возможно спонтанное восстановление синусового ритма. В эти сроки максимально эффективны все антиаритмические препараты, незначителен риск тромбоэмболических осложнений. Наиболее сложной задачей является восстановление синусового ритма при персистирующей ФП, продолжительностью более 7 суток, когда кардиоверсия сопряжена с определенными трудностями и более высоким риском осложнений. В этом случае особый интерес представляет медикаментозная кардиоверсия у одной из наиболее многочисленных групп пациентов с ФП, имеющих анамнез ишемической болезни сердца (ИБС) и клинически выраженную сердечную недостаточность (II–IV функционального класса по NYHA). Экстренная госпитализация для восстановления синусового ритма показана в случаях острой сердечной недостаточности, гипотонии, нестабильности стенокардии у пациентов с ИБС. Восстановление синусового ритма пациентам с длительно существующей ФП необходимо проводить после предварительной медикаментозной подготовки на амбулаторном этапе [1–4]. В этой связи повышается роль врачей первичного звена, которые нередко испытывают затруднения при назначении терапии пациентам с ФП на амбулаторном этапе, прежде всего из-за наличия особенностей специфической подготовки к восстановлению синусового ритма [5].

Целью настоящего исследования было изучить эффективность и оценить возможность повышения безопасности медикаментозной кардиоверсии нитрофенилдиэтиламинопентилбензамидом (Нибентан) персистирующей фибрилляции предсердий у пациентов с ишемической болезнью сердца на амбулаторном и стационарном этапах. При этом учитывались имеющиеся на сегодняшний день доказательства эффективности препаратов магния и, в частности, магния оротата дигидрата (Магнерот) для предотвращения желудочковых аритмий, развивающихся как осложнение антиаритмической терапии препаратами I и III классов [6–8].

Материал и методы исследования

Проведено сравнительное, открытое, рандомизированное исследование, для участия в котором пациенты должны были подписать форму «Добровольного информированного согласия» и соответствовать всем критериям включения и не иметь критериев исключения.

Основные критерии включения пациентов в исследование: мужчины и женщины в возрасте от 40 до 60 лет, с доказанной ИБС и документированной по данным электрокардиографии (ЭКГ) ФП, продолжительностью от 7 суток до 12 месяцев. Критериями исключения из исследования являлись: наличие клинических и электрофизиологических проявлений нестабильной стенокардии; наличие сердечной недостаточности IV функционального класса по NYHA; патология щитовидной железы с нарушением ее функции, нарушение внутрижелудочкового проведения (QRS более 120 мс); длительность интервала QT более 450 мс.

После скрининга, с учетом критериев включения и исключения, 80 пациентов были рандомизированы путем конвертов в две равнозначные группы наблюдения. В группу I рандомизировано 40 больных (24 мужчины и 16 женщин), средний возраст 55,5 ± 2,8 года. Стенокардия напряжения диагностирована у всех пациентов: 33 человека — ФК II и у 7 — ФК III. Более 1/3 пациентов (n = 16) перенесли инфаркт миокарда, 2/3 пациентов (n = 27) страдали артериальной гипертензией. У половины пациентов I группы (n = 20) зарегистрированы проявления хронической сердечной недостаточности ФК II, вторая половина имела более тяжелые клинические проявления — ФК III. Продолжительность аритмического анамнеза составила в среднем 29,6 ± 24,8 месяца, продолжительность последнего эпизода ФП — 3,8 ± 2,1 месяца. В качестве препарата для медикаментозной кардиоверсии применяли 1% раствор Нибентана для внутривенного введения. Нибентан вводили внутривенно медленно струйно в течение 5 минут — 0,125 мг/кг веса пациента. При восстановлении синусового ритма либо при увеличении продолжительности интервала QT более 500 мс прекращалось введение препарата. В тех случаях, когда ФП сохранялась и интервал QT не превышал 500 мс, проводили повторное введение Нибентана через 20 минут в дозе 5–20 мг.

Группу II составили 40 пациентов (29 мужчин и 11 женщин), средний возраст 55,15 ± 3,8 года. Стенокардия напряжения ФК II — у 34 пациентов, ФК III — у 6. Подавляющее большинство пациентов (n = 29) перенесли инфаркт миокарда. Артериальная гипертензия диагностирована у 32 пациентов. Большая часть пациентов (n = 23) имели проявления хронической сердечной недостаточности ФК II, 17 человек — более тяжелый вариант — ФК III. Продолжительность аритмического анамнеза в среднем 35,4 ± 23,1 месяца. Продолжительность последнего пароксизма ФП от 0,23 до 10,8 месяца, в среднем — 4,8 ± 2,8 месяца.

Пациентам II группы амбулаторно, за 4 недели до плановой медикаментозной кардиоверсии, дополнительно назначали Магнерот по стандартной схеме: 3,0 г/сут на протяжении 7 дней, затем 1,5 г/сут в течение 3 недель. Далее восстановление синусового ритма осуществляли также, как и пациентам I группы, Нибентаном по 0,125 мг/кг препарата внутривенно медленно в течение 5 минут.

Кроме того, пациенты обеих групп получали терапию, назначенную на амбулаторном этапе: непрямые антикоагулянты, β-блокаторы, ингибиторы АПФ, сартаны, диуретики, статины, по показаниям назначались антагонисты кальция, нитраты; пациенты с рецидивами ФП получали профилактическую антиаритмическую терапию: амиодарон, соталол, пропафенон, кардиоселективные β-блокаторы. Медикаментозная кардиоверсия проводилась при условии достижения среднего уровня гипокоагуляции (МНО 2,0–2,5 ед.), в палате интенсивного наблюдения под непрерывным мониторным наблюдением, что позволяло регистрировать возникающие осложнения терапии и незамедлительно реагировать на них. Контроль артериального давления (АД) осуществлялся 1 раз в час.

Критерием эффективности терапии считалось восстановление синусового ритма и его сохранение на протяжении не менее 48 часов после приема последней дозы препарата. Измерения желудочкового комплекса QRS производили до введения Нибентана и после введения полной дозы препарата.

Кроме того, оценивалась безопасность медикаментозной кардиоверсии с учетом влияния Нибентана на ЭКГ-интервалы, на уровень АД. Оценивались проаритмогенные и побочные эффекты антиаритмической терапии, продолжительность кардиоверсии.

Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с использованием пакетов программ «Медицина и статистика», SPSS for Windows v.10.0.5. В рамках непараметрической статистики данные записывались как М — среднее в выборке. Статистическая обработка осуществлялась с использованием двухвыборочного критерия Вилкоксона, критерия Вилкоксона для парных наблюдений, χ². Достаточным считался уровень значимости p ≤ 0,05.

Результаты и их обсуждение

Согласно дизайну исследования, все 80 пациентов прошли наблюдение в полном объеме. В группе I синусовый ритм восстановлен у 33 пациентов (82,5%), что свидетельствует о высокой антиаритмической активности Нибентана. Эффективные дозы исследуемого препарата находились в диапазоне от 0,071 до 0,211 мг/кг веса. При этом максимальная доза препарата составила 0,347 мг/кг и была использована у 1 пациента, привела к купированию ФП и не вызвала проаритмических эффектов. Средняя продолжительность медикаментозной кардиоверсии (время от начала введения Нибентана до регистрации устойчивого синусового ритма) составила 0,88 ± 0,16 часа (минимально — 0,08 часа, максимально — 1 час).

Анализ динамики основных электрокардиографических показателей пациентов I группы свидетельствовал о статистически достоверном увеличении продолжительности комплекса QRS, однако ни в одном случае это значение не превысило 100 мс (табл. 1).

Важнейшим электрокардиографическим признаком действия Нибентана явилось также статистически достоверное увеличение интервала QT и QTc, показателей процессов реполяризации миокарда. Увеличение длительности интервала QT начинало регистрироваться с 3–5 минуты от начала введения препарата и сохранялось в зависимости от дозы до 5 ± 1,24 часа. Наибольшее значение QT составило 637 мс, зарегистрировано после введения купирующей (0,206 мг/кг) дозы Нибентана, сохранялось на протяжении 8 часов. Следует отметить, что при таком значительном увеличении продолжительности интервала QT восстановился синусовый ритм и отсутствовали проаритмические эффекты. В среднем интервал QT увеличился под действием Нибентана на 38,7%, QTc на 33,17%. Интервал PQ оценивался в момент восстановления синусового ритма и через 48 часов после кардиоверсии. При этом отмечалось статистически значимое увеличение интервала PQ после введения Нибентана. В 5 случаях интервал PQ находился в диапазоне 200–220 мс. Средняя продолжительность медикаментозной кардиоверсии в I группе пациентов составила 0,88 ± 0,16 часа.

На фоне терапии Нибентаном не было выявлено достоверной разницы систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) до и после кардиоверсии (р > 0,05).

Анализ возможных причин неэффективных кардиоверсий свидетельствовал о том, что пациентам с постинфарктным кардиосклерозом, подтвержденным результатами Эхо-КГ-исследования, реже удавалось восстановить синусовый ритм Нибентаном, чем пациентам без очагово?рубцовых изменений (р = 0,001). Кроме того, статистически значимо снижали эффективность Нибентана следующие факторы: очагово?рубцовые изменения миокарда; продолжительность аритмического анамнеза; частые (более 1 за последний год) пароксизмы ФП, снижение фракции выброса левого желудочка (табл. 2).

Между тем, несмотря на высокую эффективность Нибентана как препарата для медикаментозного восстановления синусового ритма у пациентов c ИБС и персистирующей ФП, следует отметить, что у 12 пациентов группы I была зарегистрирована желудочковая экстрасистолия; в 2 случаях рецидивировали пароксизмы мономорфной желудочковой тахикардии, что оказалось сопоставимо с результатами других исследований, где на фоне терапии Нибентаном пароксизмы желудочковой тахикардии регистрировались от 8% до 14% случаев [9, 10]. Оба эпизода аритмии возникли через 15–30 минут после восстановления синусового ритма, носили кратковременный характер, имели тенденцию к самостоятельному прекращению и не требовали проведения электрической кардиоверсии.

В группе II на фоне назначения Магнерота на этапе подготовки к плановому восстановлению синусового ритма эффективность кардиоверсии составила 85%. Нибентан в дозе 0,123 ± 0,009 мг/кг показал наибольшую эффективность для этой группы пациентов. Средняя продолжительность медикаментозной кардиоверсии составила 0,28 ± 5,4 часа (минимально 3 минуты, максимально 60 минут). Кроме того, на фоне проводимой кардиоверсии у пациентов II группы отмечено статистически значимое увеличение длительности интервалов QT и QTс, продолжительности комплекса QRS, длительности интервала PQ (табл. 3).

Статистически значимых изменений цифр САД и ДАД у пациентов II группы не зарегистрировано (р > 0,05).

Анализ причин неэффективных кардиоверсий во II группе пациентов свидетельствовал о достоверном влиянии перенесенного в прошлом инфаркта миокарда (р = 0,0047). Кроме того, определенное влияние оказывал и аритмический анамнез, длительность которого, а также количество пароксизмов ФП более одного за последний год снижали эффективность Нибентана (р = 0,025). Кроме того, снижение фракции выброса левого желудочка так же, как и в группе I, статистически значимо снижало эффективность медикаментозной кардиоверсии (табл. 4).

Таким образом, в обеих группах Нибентан показал высокую антиаритмическую эффективность: 82,5% — в I группе, 85% — во II группе пациентов (р = 0,761). Между тем исследуемые группы существенно различались по эффективной дозе Нибентана. Так, назначение Магнерота на этапе подготовки к восстановлению синусового ритма позволило статистически значимо снизить среднюю эффективную дозу Нибентана с 0,182 ± 0,013 мг/кг в I группе до 0,125 ± 0,009 мг/кг во II группе (р = 0,0004); а также в 3 раза снизить продолжительность медикаментозной кардиоверсии (0,88 ± 0,16 часа в группе I и 0,28 ± 0,08 в группе II соответственно, p < 0,05).

С целью сравнения безопасности восстановления синусового ритма Нибентаном в зависимости от тактики ведения пациента на догоспитальном этапе проведен анализ нарушений ритма, зарегистрированных на фоне терапии (табл. 5).

Включение в схему терапии Магнерота уменьшило проаритмическое действие Нибентана: статистически значимо снизило количество желудочковых и суправентрикулярных нарушений сердечного ритма. В отличие от группы I, в которой было зафиксировано 2 случая пароксизмов желудочковой тахикардии, в группе II подобных нарушений ритма не было зарегистрировано. Желудочковая экстрасистолия II–IV классов по Лауну достоверно чаще регистрировалась в группе I (р < 0,05). ФП трансформировалась в трепетание предсердий статистически значимо чаще в группе II (р < 0,05). Во II группе пароксизмов трепетания предсердий не зарегистрировано. У 2,5% пациентов группы I и у 7,5% больных группы II (n = 1 и n = 3 соответственно) была зарегистрирована миграция водителя ритма по предсердиям, эпизоды синоатриальной блокады II степени, типа I и II. Нарушения проводимости на уровне синусового узла, вероятно, в большей степени были обусловлены длительно существующей ФП и не связаны с действием Нибентана.

Выводы

1. Клиническая эффективность Нибентана при восстановлении синусового ритма у пациентов с ишемической болезнью сердца и длительно существующей фибрилляцией предсердий составляет 82,5%, на фоне амбулаторной подготовки Магнеротом в течение 4 недель — 85%.
2. Назначение Магнерота на амбулаторном этапе, за 4 недели до запланированного восстановления синусового ритма, пациентам с ишемической болезнью сердца и длительно существующей фибрилляцией предсердий позволяет снизить эффективную дозу Нибентана (р < 0,05), при этом уменьшить количество суправентрикулярных и желудочковых нарушений сердечного ритма (р < 0,05), а также существенно сократить продолжительность кардиоверсии.
3. Эффективность восстановления синусового ритма Нибентаном снижается у пациентов, перенесших крупноочаговый инфаркт миокарда (р < 0,05) и при сниженной фракции выброса левого желудочка (р < 0,05), у больных с длительным аритмическим анамнезом (р < 0,05) и при рецидивах фибрилляции предсердий чаще 1 раза в год (р < 0,05).
4. При восстановлении синусового ритма Нибентан не снижает систолическое и диастолическое артериальное давление у пациентов с ишемической болезнью сердца и длительно существующей фибрилляцией предсердий, что выгодно отличает его от других антиаритмических препаратов.

1. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА, АССХ, 2012 // Российский кардиологический журнал. 2013. № 4. С. 5–100.
2. Kirchhof P., Benussi S., Dipak Kotecha et al.ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS // European heart journal. 2016. № 37. Р. 2893–2962.
3. Ревишвили А. Ш., Рзаев Ф. Г., Горев М. В. и др. Клинические рекомендации «Диагностика и лечение фибрилляции предсердий». Электрон. дан. Режим доступа URL: http://webmed.irkutsk.ru/doc/pdf/af.pdf (дата обращения 02.08.2017).
4. Schotten U. et al. Pathophysiological mechanisms of atrial fibrillation: a translational appraisal // Physiol Rev. 2011. V. 91. № 4. Р. 265–325.
5. Нечаева Г. И., Друк И. В., Ежова Е. А. Применение нибентана при персистирующей форме фибрилляции предсердий у пациентов с ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью // Сердце. 2007. Т. 6. № 4. С. 221–223.
6. Classen H. G. Magnesium orotate — experimental and clinical evidence // Rom J Intern Med. 2004. V. 42. № 3. Р. 491–501.
7. Торшин И. Ю., Громова О. А., Калачева А. Г. и др. Метаанализ клинических воздействий оротата магния на сердечно-сосудистую систему // Терапевтический архив. 2015. № 6. С. 88–97.
8. Громова О. А., Торшин И. Ю., Сардарян И. С. и др. Перспективы применения препаратов на основе оротата магния у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Эффективная фармакотерапия. 2013. Т. 33. С. 52–63.
9. Попов С. В., Аубакирова Г. А., Антонченко И. В. и др. Эффективность антиаритмического препарата III класса нибентена у больных с фибрилляцией предсердий // Вестник аритмологии. 2003. № 31. С. 10–14.
10. Брегвадзе И. Н., Майков Е. Б., Бильдинов О. А. и др. Эффективность и безопасность нибентана при медикаментозной кардиоверсии у больных с персистирующей формой фибрилляции предсердий: роль ограничения доз препарата и применения магния сульфата // Кардиология. 2007. № 3. С. 48-55.

Е. А. Ежова*, кандидат медицинских наук
Г. И. Нечаева**^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор
Е. Н. Логинова**, кандидат медицинских наук
И. В. Друк**, доктор медицинских наук, профессор
М. И. Шупина**, кандидат медицинских наук
А. А. Семенкин**, доктор медицинских наук, профессор

* Клиника «Скандинавия», Санкт-Петербург
** ДПО ФГБОУ ВО ОмГМУ МЗ РФ, Омск

¹ Контактная информация: profnechaeva@yandex.ru