Ретроспективный анализ клинических особенностей и частоты сердечно-сосудистых событий у мужчин с ишемической болезнью сердца в зависимости от исходног

По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в мире умирает около 17 млн человек, что составляет 29% от всех случаев смерти. Из них примерно 7,2 млн приходится на долю смерти от сердечно-сосудистых событий (ССС) — осложнений ишемической болезни сердца (ИБС) [1]. Поэтому стратификация риска ССС у больных с хронической формой ИБС представляется крайне важной [2, 3]. Предрасположенность или устойчивость больного к прогрессированию и развитию осложнений определяется факторами риска (ФР), однако учет только традиционных ФР (курение, нарушенный липидный состав крови, артериальная гипертония, сахарный диабет, избыточная масса тела) по основным системам прогнозирования (SCORE, PROCAM, PRIME и Фрамингемской шкалы риска) не может в полном объеме отражать риск развития ССС у больных ИБС. Большое количество ФР являются лабораторными показателями. В последние три десятка лет среди них интенсивно изучаются показатели свободнорадикального окисления (СРО) — перекиси липидов и антиоксидантной защиты (АОЗ) — супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза, церулоплазмин, трансферрин и т. д. [4, 5]. Следует отметить, что оксидативный стресс (ОС) предшествует клиническим проявлениям ИБС, поэтому изучение маркеров ОС предлагается использовать для оценки риска развития и прогноза заболевания, а также эффективности его медикаментозной терапии [6]. Несмотря на большое количество сведений о состоянии систем СРО/АОЗ, при ИБС существуют неизвестные и ранее не исследованные стороны патогенеза этой патологии вообще и состоянии про- и антиоксидантных систем в частности. Малочисленны данные о прогнозировании риска развития ССС у больных ИБС путем использования прямых показателей ОС, а в отношении косвенных показателей такие данные практически отсутствуют. Малоизученным в этом плане остается билирубин (БР) крови, относящийся к группе неферментативных антиоксидантов, способных осуществлять защиту тканей организма человека от перекисного окисления органических соединений, прежде всего от перекисного окисления липидов (ПОЛ) [7, 8]. На сегодняшний день механизмы этого процесса полностью не изучены. В ранее опубликованных материалах [9, 10] мы показали статистически значимые различия в показателях перекисей липидов, антиоксидантного статуса и липидного спектра крови у мужчин с ИБС при различном уровне БР крови. Полученные данные о высокой степени корреляции между изученными показателями и уровнем БР крови позволили рассматривать последний в качестве скринингового маркера состояния антиоксидантной системы организма.

В связи с этим целью настоящего исследования явился ретроспективный анализ клинических особенностей и частоты ССС у мужчин с ИБС в зависимости от исходного уровня БР крови.

Материалы и методы исследования

Изучены 632 амбулаторные карты и выписки из историй болезни мужчин с ИБС, которые лечились в кардиологическом или терапевтическом отделениях и/или проходили ежегодные профилактические осмотры в поликлинике НУЗ «Медико-санитарная часть» г. Астрахани с 01.2012 по 06.2015 гг.

Критерии включения в исследование: наличие документированной ИБС, мужской пол, возраст 48–65 лет. Критерии исключения: сопутствующие заболевания печени и желчевыводящих путей, поджелудочной железы, системы крови, онкологические, аутоиммунные, инфекционные болезни, острые воспалительные процессы любой локализации, функциональный класс хронической сердечной недостаточности (ХСН) выше III ФК (NYHA).

ИБС подтверждалась наличием перенесенного Q-инфаркта миокарда (ИМ), стенозирующего поражения коронарных артерий по данным коронароангиографии или типичной клиникой ИБС, в совокупности с хотя бы одним из следующих признаков: положительным результатом велоэргометрии (ВЭМ), эпизодами ишемии миокарда, зарегистрированными при мониторировании ЭКГ, нарушением локальной сократимости миокарда по данным эхокардиографии (ЭхоКГ).

Наличие хронической сердечной недостаточности (ХСН) определяли по результатам тщательного клинического обследования, результатам пробы с дозированной физической нагрузкой — велоэргометрия (ВЭМ), на основании Национальных рекомендаций общества специалистов по сердечной недостаточности (ОССН), Российского кардиологического общества (РКО) и Российского научного медицинского общества терапевтов (РНМОТ) по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр), утвержденных на конгрессе ОССН 7 декабря 2012, на правлении ОССН 31 марта и Конгрессе РКО 25 сентября 2013 года.

Функциональный класс (ФК) стабильной стенокардии устанавливался согласно классификации, предложенной Канадской ассоциацией кардиологов (Canadian Cardiovascular Society, CCS 1976 г.) по величине физической нагрузки, вызывающей ангинозный приступ, определяемой ориентировочно (опросом о переносимости бытовых нагрузок), а также по результатам велоэргометрии.

Диагноз нестабильной стенокардии устанавливался при наличии типичного болевого ангинозного приступа, возникшего впервые при нагрузке или в покое, учащении (прогрессирование) приступов стенокардии напряжения или покоя, увеличении длительности и интенсивности приступов стенокардии по сравнению с предыдущими в течение не более 30 последних дней до момента госпитализации, а также возможных изменениях на ЭКГ в виде преходящей депрессии сегмента ST и/или инверсии зубца Т без подъема сегмента ST и свежих зубцов Q.

Исходя из цели исследования и критериев включения/исключения было отобрано 146 больных, у которых на начало исследования БР был < 8 мкмоль/л (основная группа). Из оставшихся больных, имевших уровень БР ≥ 8 мкмоль/л, методом рандомизации отобрано 100 больных (контрольная группа). Уровень 8 мкмоль/л в качестве пограничного был выбран исходя из иностранных литературных данных, оценивающих билирубин как «низкий», при этом имеются в виду значения показателей ниже 7–8 мкмоль/л [11].

Больные обеих групп были распределены по формам ИБС: в основной группе было 24 (16,4%) больных с нестабильной стенокардией, 53 (36,4%) — со стабильной стенокардией, 69 (47,2%) — со стабильной стенокардией и постинфарктным кардиосклерозом (ПИКС). В контрольной группе — 47 (47%) больных со стабильной стенокардией и 53 (53%) — со стабильной стенокардией и ПИКС.

Комплексное лабораторно-инстру­ментальное обследование пациентов осуществлялось в соответствии с клиническими рекомендациями (протокол ведения больных по диагностике и лечению хронической ИБС, 2013 г.).

Всем обследуемым проводили клинический и биохимический анализы крови с определением показателей углеводного, липидного, пигментного обмена. ЭКГ проводилась на трехканальном электрокардиографе BIOSET 3700 фирмы HORMANN Medizinelektronik (Германия).

Холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМ ЭКГ) — на аппарате Astrocard-Holtersystems-2 F (Россия) в течение 24 часов. Оценивалось нарушение ритма сердца и проводимости, наличие ишемии миокарда.

ЭхоКГ — в стандартных эхокардио­графических позициях на системе ультразвуковой диагностики Xario. TOSHIBA No. 2 B730–680 E*1. Модель SSA-660A, фирмы Toshiba Medical Manufactiring CO., LTD (Япония).

ВЭМ — на системе экспертного класса CASE General Electric (США) по стандартной методике с регистрацией ЭКГ.

Стресс-тест — на компьютеризированной системе CASA фирмы General Electric (США).

Статистическая обработка данных проводилась при помощи статистической программы Statistica 12.0, Stat Soft, Inc. Все количественные данные проверили на соответствие распределения нормальному (Гаусса–Лапласа) с помощью критерия согласия Шапиро–Уилка. Учитывая отличие распределения признаков в группах от нормального, использовались непараметрические методы описания (в виде Me (LQ; UQ), где Ме — медиана — центральное значение признака в выборке, LQ — нижний квартиль; UQ — верхний квартиль) и сравнения данных (критерий Манна–Уитни). Уровень нулевой статистической гипотезы об отсутствии различий был принят = 0,05.

Данное ретроспективное клиническое исследование одобрено Региональным независимым этическим комитетом (заседание РНЭК от 11 декабря 2012 г., протокол № 7). От всех больных было получено информированное согласие на участие в данном исследовании.

Результаты исследования

Клинико-демографическая характеристика больных на начало исследования, представленная в табл. 1, свидетельствует, что по возрасту больные обеих групп достоверно не различались. Однако большая часть обследованных больных основной группы имела высокий и очень высокий риск сердечно-сосудистых осложнений: 85% больных имели артериальную гипертонию (АГ), 47% — сахарный диабет (СД), 33% — III ФК ХСН (NYHA), 61% перенесли ИМ, 29% — мозговой инсульт (МИ). В контрольной группе частота встречаемости всех этих ФР была достоверно меньше: 68% больных имели АГ, 37% — СД, 20% — III ФК ХСН (NYHA), 47% перенесли ИМ, 22% — МИ. Чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) регистрировались в основной группе достоверно чаще, чем в контрольной группе (33% vs 27% соответственно; р < 0,05).

Для выявления клинических особенностей ИБС у мужчин с различным уровнем БР крови мы выбрали следующие показатели: частота госпитализаций за весь период наблюдения, динамика ФК стенокардии и ФК ХСН. Данные показатели представлены в табл. 2.

Как видно из табл. 2, по частоте госпитализации в стационар в связи с ухудшением состояния, больных в основной группе госпитализировали чаще, чем в контрольной группе, однако значимых различий между группами не выявлено.

У больных ИБС в основной группе по сравнению с контрольной группой на начало исследования было достоверно меньше больных со II ФК стенокардии и больше с III ФК (41% vs 53%, р < 0,05 и 59% vs 47%, р < 0,05 соответственно). За период наблюдения в основной группе достоверно чаще отмечено дальнейшее утяжеление течения стабильной стенокардии: увеличение числа больных с III ФК и уменьшение — со II ФК (с 59% до 71%, р < 0,05; с 41% до 29%, р < 0,05 соответственно). В контрольной группе достоверных изменений не выявлено.

У больных ИБС на начало исследования в основной группе по сравнению с контрольной группой было достоверно меньше больных с I + II ФК ХСН NYHA и больше с III ФК ХСН NYHA (67% vs 80%, р < 0,05 и 33% vs 20%, р < 0,05 соответственно). В контрольной группе достоверных изменений не выявлено.

К концу исследования в основной группе соотношение больных с I и II ФК NYНA по отношению к III ФК недостоверно увеличилось (69% vs 31%). В контрольной группе это соотношение достоверно уменьшилось (71% vs 29%). Данные различия могут быть связаны с большей смертностью в основной группе больных, имевших более высокий ФК ХСН на начало исследования.

Методом наблюдения собрана информация о ССС в течение 3 лет после включения в исследование.

Первичными комбинированными конечными точками считали случаи фатальных и нефатальных ССС (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт/транзиторная ишемическая атака). Вторичная комбинированная точка включала такие исходы, как проведение больным по показаниям реваскуляризации любого сосудистого бассейна (аортокоронарное шунтирование — АКШ, транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика — ТБКА, каротидная эндартерэктомия, реваскуляризация артерий нижних конечностей), впервые выявленные жизнеугрожаемые нарушения сердечного ритма.

За период наблюдения всего умерли 19 больных: в основной группе — 15 больных, из них 1 — от желудочно-кишечного кровотечения, поэтому он был исключен из дальнейшего анализа ССС, выбыли по различным причинам — 33 человека, у 113 человек с установленным жизненным статусом собрана информация о ССС в течение 3 лет после включения в исследование.

В контрольной группе умерли 4 больных, выбыли по различным причинам 8, у 92 человек с установленным жизненным статусом собрана информация о ССС в течение 3 лет после включения в исследование. Основные клинические исходы у больных с установленным жизненным статусом представлены в табл. 3.

Анализ сердечно-сосудистой смертности показал, что она была значительно выше в основной группе, но достоверные различия не получены (12,5% vs 4,1%, р > 0,05). Анализ полученных данных показал, что смерть от ССС в основной группе была значительна выше, чем в контрольной группе, но достоверные различия не получены (10,4% против 4,0%, р > 0,05). Наиболее частой причиной смертности в основной группе были осложнения хронической ИБС, такие как внезапная смерть — 2 случая, острая сердечная недостаточность (ОСН) — 6 случаев; ХСН — 3 случая; причиной 3 случаев смерти явились ОНМК. В контрольной группе причины смерти: ОСН — 2 случая, ХСН — 1 случай, ОНМК — 1 случай.

ИМ достоверно чаще встречался у лиц основной группы, чем в контрольной группе (19,5% vs 12,2%; р < 0,05), в основной группе чаще регистрировались новые ИМ, чем повторные.

По вновь выявленным нарушениям ритма сердца и по ОНМК достоверные различия между группами не получены.

При сравнительном анализе в основной группе достоверно чаще проводились ЧКВ, чем в контрольной группе (17,4% vs 9,1%, р < 0,05).

Больные, не достигшие той или иной конечной точки, были объединены в группу с благоприятным прогнозом: в основной группе таких оказалось 33 человека (23%), в контрольной группе — 49 человек (49%) соответственно, между группами были получены достоверные отличия (р < 0,05).

Обсуждение результатов исследования

Обсуждая взаимосвязь низкого уровня БР крови и неблагоприятных клинических проявлений и исходов ИБС у мужчин, мы проанализировали литературные данные Breimer с соавт., опубликованные еще в 1995 г. [12]. Авторы выявили U-образную связь между уровнем БР крови и кардиоваскулярным риском. Оказалось, что содержание БР в крови прямо пропорционально количеству ЛПВП и находится в обратной связи с уровнем триглицеридов, ЛПНП, глюкозы, систолическим артериальным давлением, ожирением. На основании проведенного исследования авторы сделали вывод, что низкий уровень БР крови увеличивает риск возникновения ИБС. Л. Б. Дудник [13] установлено, что БР является эффективным антиоксидантом, ингибирующее действие которого осуществляется в реакции с пероксильными радикалами. Одна молекула БР может обрывать больше двух цепей окисления за счет образования продуктов превращения, также обладающих ингибирующими свойствами. Между активностью ключевого фермента сфингомиелинового цикла (генератора вторичных посредников сигнала апоптоза) — нейтральной сфингомиелиназой и интенсивностью ПОЛ существует прямая взаимосвязь. БР как антиоксидант может не только защищать липиды клеточных мембран от пероксидного окисления, но и, воздействуя на сфингомиелиновый цикл, защищать клетки организма от апоптоза. Поскольку имеются данные, что у некоторых людей уровень БР в крови находится под влиянием гена, который поддерживает уровень БР на низком уровне из поколения в поколение, то существующие различия в особенностях клинического течения и неблагоприятных ССС у больных ИБС с уровнем БР крови < 8 мкмоль/л могут иметь генетический характер [7, 14, 15].

Выводы

1. Ишемическая болезнь сердца у лиц мужского пола с уровнем билирубина крови < 8 мкмоль/л характеризуется более тяжелым течением, обусловленным наличием достоверно большего количества факторов риска сердечно-сосудистых событий, чем у лиц с уровнем билирубина ≥ 8 мкмоль/л.
2. Трехлетнее наблюдение за лицами мужского пола с ишемической болезнью сердца показало, что количество первичных и вторичных конечных точек было достоверно выше (70,54% vs 46,73%; р < 0,05), а смертность от сердечно-сосудистых осложнений — недостоверно выше (12,5% vs 4,1%; р > 0,05) при уровне билирубина крови < 8 мкмоль/л, чем при уровне билирубина ≥ 8 мкмоль/л.

Литература

1. World health statistics 2014 (Мировая статистика здравоохранения 2014 г.). Всемирная организация здравоохранения. 2014 г. 178 с.
2. Оганов Р. Г., Шальнова С. А., Калинина А. М. и др. Новый способ оценки индивидуального сердечно-сосудистого суммарного риска для населения России // Кардиология. 2008; 5: 87–91.
3. Чазова И. Е., Ощепкова Е. В. Опыт борьбы с сердечно-сосудистыми заболеваниями в России // Аналитический вестник. № 44 (597). С. 4–8.
4. Гао Лина. Прогностическое значение маркеров оксидативного стресса у больных стабильной ишемической болезнью сердца. Автореф. … к.м.н. М., 2011. 23 с.
5. Мотина О. В. Гомоцистеинемия, ишемическая болезнь сердца и ее основные факторы риска в сибирской городской популяции. Автореф. … к.м.н. Новосибирск, 2007, 27 с.
6. Артамошина Н. Е., Белая О. Л., Радзевич A. З., Куроптева З. В., Байдер Л. М. Коррекция антиоксидантного статуса при лечении статинами у больных ишемической болезнью сердца // Клиническая медицина. 2009. № 11, 25–29.
7. Lin J. P., Schwaiger J. P., Cupples L. A. et al. Conditional linkage and genome-wide association studies identify UGT1 A1 as a major gene for anti-atherogenic serum bilirubin levels-the Framingham Heart Study // Atherosclerosis. 2009. 206, 228–233.
8. Mayer M. Association of serum bilirubin concentration with risk of coronary artery disease // Clin. Chem. 2000. Vol. 46. № 11. P. 1723–1727.
9. Горбунова О. Е., Панова Т. Н., Скрицкая А. А, Шварц Р. Н. Связь между обменом билирубина, липидным спектром, и окислительным стрессом у мужчин с ишемической болезнью сердца // Астраханский медицинский журнал. 2014. № 4. С. 20–25.
10. Горбунова О. Е., Панова Т. Н., Чернышева Е. Н., Скрицкая А. А. Билирубин как маркер окислительного стресса у мужчин с ишемической болезнью сердца // Вестник молодого ученого. 2015. № 2 (9). С. 24–29.
11. Чучалин А. Г. Терапия / Пер. с англ. М.: ГЕОТАР, 1996.
12. Breimer L. H., Wannamethee G., Ebrahim S., Shaper A. G. Serum bilirubin and risk of ischemic heart disease in middle-aged British men // Clin.Chem. 1995. Vol. 41. P. 1504–1508.
13. Дудник Л. Б. Антиоксидантное и антиапоптотическое действие билирубина при патологии печени и желчевыводящих путей. Дисс. … д.б.н. М., 2004, 287 с.
14. Lin J. P., O’Donnell C. J., Schwaiger J. P. et al. Association between the UGT1 A1*28 allele, bilirubin levels, and coronary heart disease in the Framingham Heart Study // Circulation. 2006. 114, 1476–1481.
15. Kapitulnik J., Benaim C., Sasson S. Endothelial cells derived from the blood-brain barrier and islets of Langerhans differ in their response to the effects of bilirubin on oxidative stress under hyperglycemic conditions // Front Pharmacol. 2012. Vol. 3. P. 131.

О. Е. Горбунова¹
Т. Н. Панова, доктор медицинских наук, профессор
Е. Н. Чернышева, доктор медицинских наук
О. Н. Дьякова, кандидат медицинских наук

ФГБОУ ВО АГМУ МЗ РФ, Астрахань

¹ Контактная информация: gor-ox@mail.ru