Патогенетическая терапия состояний гипоксии органов и тканей на клеточном уровне

Цитохром С представляет собой митохондриальный белок с молекулярным весом 12 500 Да, содержащий в составе простетической группы атом железа, способного переходить из двухвалентного в трехвалентное и обратно, участвуя в переносе электронов между комплексами кофермента Q — цитохром С — редуктазы и цитохром С — оксидазы, не связывая кислород и участвуя в тканевом дыхании [7, 29]. Молекула свернута в компактную глобулу, в которой большинство гидрофильных групп располагаются снаружи, а гидрофобных — внутри (рис. 1) [3].

Сырье для изготовления препарата цитохром С обычно получают из сердец крупного рогатого скота, однако возможно его получение и из лососевых рыб, например кеты [3]. Описан также химический синтез цитохрома С и его модифицированных аналогов [35].

Основное фармакологическое действие экзогенно вводимого цитохрома С рассматривается как антигипоксическое. Данный препарат, в сущности, выполняет функцию заместительной терапии, поскольку при гипоксии из-за структурных нарушений митохондрии теряют часть своих компонентов, включая переносчики электронов. В экспериментальных исследованиях доказано, что экзогенный цитохром С при гипоксическом повреждении мембран клеток и митохондрий способен проникать через них и встраиваться в дыхательную цепь, способствуя восстановлению энергопродуцирующего окислительного фосфорилирования (рис. 2).

Антигипоксический эффект цитохрома С существенно увеличивается при помещении препарата в липосомы, которые обеспечивают лучшее проникновение его через мембраны [11, 25]. Впервые липосомальная форма цитохрома С (в комплексе с фосфатидилэтаноламином) была получена Scaife и Hill в 1963 г. [33].

Цитохром С может быть полезным средством комбинированной терапии различных заболеваний, в патогенезе которых важное значение имеет гипоксическое повреждение.

Сердечно-сосудистые заболевания

Достаточно большое количество исследований посвящено изучению эффективности и безопасности цитохрома С при остром коронарном синдроме. Предпосылками для клинической апробации препарата стали доклинические исследования, где на экспериментальных моделях инфаркта миокарда было показано увеличение сократительной и насосной функций миокарда [5].

В исследовании К. Ю. Юлдашева и др., проведенном в 1990 г. на 25 пациентах (36–71 год) с инфарктом миокарда, 11 пациентов получали традиционную терапию, а 14 — дополнительно цитохром С по 5 мг 3 раза в день в течение недели. Отмечено благоприятное влияние препарата на функциональное состояние миокарда и его сократительную функцию, а также системную гемодинамику [31].

М. М. Агаев описывает исследование эффективности цитохрома С в комплексной терапии 42 больных в возрасте от 30 до 70 лет с передним инфарктом миокарда с зубцом Q. Пациенты были разделены на две группы поровну. В 1-й группе (средний возраст 57,8 ± 2,1 года) использовали фозиноприл с пропранололом, во 2-й (средний возраст 56,9 ± 2,3 года) — фозиноприл с цитохромом С. Во 2-й группе наблюдались более быстрая стабилизация ��ртериального давления, уменьшение конечных систолического и диастолического объемов, увеличение фракции выброса левого желудочка. В этой же группе реже развивалась сердечная недостаточность [1].

Влияние цитохрома С на системную гемодинамику изучено в клиническом исследовании Г. А. Бояриновым. Клинические исследования были проведены на 52 пациентах с острым инфекционным эндокардитом и поражением клапанов сердца, нуждающихся в операции в условиях искусственного кровообращения. Больных разделили поровну, причем в первой группе использовали фармакохолодовую кардиоплегию, а во второй — вводили внутривенно болюсно цитохром С в дозе 0,5 мг/кг за 10 минут до открытия аорты в качестве кардиопротектора. Применение цито­хрома С обеспечивало быстрое восстановление кардиального кровотока и системной гемодинамики, предотвращало активацию перекисного окисления липидов. На фоне небольшого положительного инотропного действия происходило уменьшение постнагрузки, восстанавление биоэлектрической и насосной функции миокарда, уменьшение послеоперационной госпитальной смертности от острой сердечной недостаточности [5].

Исследование эффективности цитохрома С при сочетании ишемической болезни (ИБС) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) было проведено в 2010–2013 гг. на базе кардиологического отделения Санкт-Петербургской клинической больницы РАН. В исследование было включено 60 больных (52–87 лет) с ИБС, осложненной аритмиями и/или ХСН. Пациенты были разделены на две группы, одна из которых получала по 20 мг цитохрома С в сутки внутривенно в течение 10 дней, а вторая — калия хлорид и магния сульфат. Применение исследуемого препарата оказалось эффективным при лечении пациентов с ИБС, осложненной аритмиями и/или ХСН I–II ФК (NYHA) — в этом случае наблюдали улучшение клинической симптоматики, толерантности к физической нагрузке (тест 6-минутной ходьбы), показателей качества жизни. Одновременно снижался уровень proBNP и отмечалась тенденция к уменьшению числа желудочковых экстрасистол и частоты встречаемости ишемических изменений в миокарде [23].

Сравнительное исследование эффективности цитохрома С и этилметилгидроксипиридина сукцината в комплексном лечении 87 пациентов с ИБС (средний возраст 73,9 года), осложненной ХСН и/или аритмиями, продемонстрировало большее повышение толерантности к физической нагрузке и значимое уменьшение частоты желудочковых экстрасистол в группе, получавшей цитохром С [4, 29].

Полученные данные по эффективности цитохрома С при сочетании ИБС и ХСН не противоречат тенденции к расширению применения антигипоксантов при данной патологии [6, 15].

Нарушения мозгового кровообращения

В хронических экспериментах на кроликах с имплантированными в кору мозга, таламус и гипоталамус микро­электродами для регистрации локального кровотока, реакций мозговых сосудов, напряжения кислорода и водно-электролитного состояния мозговой ткани И. В. Полевик показал, что при гипоксическом воздействии на мозг профилактическое введение цитохрома С в дозе 0,3 мг/кг оказывает церебропротективный эффект, предотвращая или уменьшая патологические сдвиги, развивающиеся без применения препарата. Эффект препарата характеризовался снижением выраженности гипоксии в коре больших полушарий и предупреждением или ослаблением развития внутриклеточного и внеклеточного отека ткани мозга [20].

Ряд авторов рассматривают возможность использования цитохрома С как вспомогательного препарата при кардиоэмболическом инсульте (4–8 мл 0,25% лиофилизата внутримышечно или на 200 мл изотонического раствора натрия хлорида внутривенно капельно) или нейропротекторного средства после перенесенного ишемического инсульта (0,25–0,5 мг/кг в сутки) [12, 28].

Поражения печени

На моделях острой и хронической интоксикации тетра­хлорметаном показано, что парентеральное введение цито­хрома С повышает концентрацию экзогенного цитохрома С в печени и активирует процессы окислительного фосфорилирования при одновременном повышении содержания АТФ, уменьшении АДФ и АМФ и повышении энергетического заряда системы адениннуклеотидов [24].

Наиболее интересны результаты использования цито­хрома С при токсических поражениях печени. Так, внутривенное введение препарата (20 мг в сутки на протяжении 15 дней) в комплексной терапии 18 пациенток в возрасте от 32 до 60 лет с хроническими гепатитами на фоне злоупотребления алкоголем позволило достичь быстрой клинико-лабораторной ремиссии при хорошей переносимости препарата [10]. Также выраженный положительный эффект применения цитохрома С (20 мг/сут внутривенно капельно в течение 15–20 дней) в виде снижения общего билирубина и уменьшения проявлений отечно-асцитического синдрома был выявлен при токсическом алкогольном гепатите и циррозе печени. В исследование было включено 68 больных гепатитами различной этиологии, в том числе в цирротической стадии 47 [18].

Интоксикации

Цитохром С традиционно рассматривается как средство комплексной терапии различных интоксикаций. Впервые в качестве детоксиканта препарат был применен в 1953 г. для лечения пациентки с отравлением циклобарбиталом. После двух инъекций по 30 мг цитохрома С больная, находившаяся в коматозном состоянии 59 часов, пришла в сознание, восстановились рефлексы, исчез цианоз, а после третьей инъекции наступило полное выздоровление [34].

Показана эффективность препарата при травматическом токсикозе и отравлении снотворными и наркотическими средствами, продуктами горения, окисью углерода и другими токсикантами [13].

Ю. А. Ацыбушев провел исследование, в котором группа из 22 пациентов с острой интоксикацией алкоголем и наркотическими средствами в коматозном состоянии получала цитохром С инъекционно. После 1–2 инъекций пациенты выходили из коматозного состояния, а время пребывания в ОРИТ сокращалось на 3–5 суток [14].

Гипоксия плода, гипоксия и асфиксия новорожденных

В 1973 г. А. Я. Поляк опубликовал статью, в которой сообщалось о внутривенном введении цитохрома С в дозе 0,5 мг/кг роженицам для профилактики и терапии внутриутробной гипоксии плода. В исследование было включено 27 женщин, получавших препарат до и во время родов. Улучшение сердечной деятельности плода наступало в течение часа после введения, что автор связал с улучшением функции плаценты, теряющей цитохром С в условиях гипоксии, и прямым действием на сердечно-сосудистую систему плода [21].

Достаточно крупное исследование было проведено на базе ВМА им. С. М. Кирова в клинике акушерства и гинекологии. Оценивалось влияние цитохрома С на состояние сердечной деятельности у 196 новорожденных, среди которых у 18 была тяжелая асфиксия, у 60 — легкая асфиксия и 118 без асфиксии. Препарат вводили в пупочную вену новорожденного на протяжении первых двух минут после рождения в дозе 10 мг. Введение цитохрома С способствовало уменьшению длительности сердечного цикла, особенно при тяжелой асфиксии, сокращению механической и общей систолы и изменению отношения общая систола/диастола. В случае тяжелой асфиксии с внутричерепным кровоизлиянием цитохром С не был эффективен [2]. Кроме того, внутривенное струйное медленное введение препарата в этой дозе уменьшает постгипоксические повреждения головного мозга у новорожденных детей первых дней жизни [30].

В неонатологии для коррекции гемодинамики у новорожденных, перенесших гипоксию, в качестве фармакологического средства внутривенно вводят цитохром С в дозе 1,25–2,5 мг/кг ежедневно в течение первых дней жизни после рождения [22]. При транзиторных нарушениях сердечно-сосудистой системы у новорожденных препарат используют 2,5 мг/кг 1 раз/сут курсом 4 дня [27], а при наличии дисплазии соединительной ткани сердца у детей и подростков цитохром С может вводиться внутримышечно по 15 мг 2–4 курсами по 10 инъекций в год [17].

Помимо этого, цитохром С может применяться для компенсации энергетического дефицита в мышечной ткани в комплексной терапии синдрома мышечной гипотонии у новорожденных и детей раннего возраста [9].

Заболевания глаз

Исследование терапевтической эффективности 0,25% глазных капель цитохрома С на 42 пациентах (18–45 лет) с помутнением роговицы после перенесенных кератитов продемонстрировало повышение остроты зрения вследствие уменьшения помутнения роговицы и улучшение состояния ее эпителия на фоне терапии препаратом при хорошей переносимости и отсутствии нежелательных лекарственных реакций [26].

У больных с различными заболеваниями сетчатки, в т. ч. дистрофическими процессами макулярной области, внутривенное введение цитохрома С в дозе 10 мг/сут в течение 10–14 дней позволяло добиться повышения остроты зрения на 0,2–0,4 единицы и расширить поля зрения [2].

Нарушения фертильности

В 1990 г. М. И. Крамару и врачам харьковского роддома № 5 удалось продемонстрировать повышение фертильности сперматозоидов, увеличить их выживаемость более чем на 30% добавлением к семенной жидкости цитохрома С в дозе 1 мкмоль, что способствовало повышению частоты наступления беременности при экстракорпоральном оплодотворении [8]. Также при идиопатической патозооспермии применение цитохрома С способствовало повышению концентрации, подвижности и содержания нормальных форм сперматозоидов в эякуляте [16].

Основные показания к применению и схемы назначения цитохрома С представлены в табл.

Таким образом, применение цитохрома С имеет достаточно широкие перспективы, поскольку он оказывает влияние на энергетику клетки, определяющую все остальные функции. Его использование в тех случаях, когда в патогенезе заболевания присутствует гипоксический компонент, может предотвращать развитие необратимых изменений в органах. Рациональные схемы терапии с применением цитохрома С должны базироваться на результатах контролируемых клинических исследований и экономической целесообразности.

Литература

1. Агаев М. М. Эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, β-адреноблокатора и антигипоксанта в фазе стационарной реабилитации инфаркта миокарда у больных, работающих в экологически неблагоприятных условиях // Клиническая медицина. 2010. № 1. С. 58–62.
2. Андриянова И. Г., Сидорова Н. Д., Селиванов Е. А. Резудьтаты клинического применения препарата цитохром С // Поликлиника. 2011. № 1. С. 39–41.
3. Аюшин Н. Б., Ковалев Н. Н. Цитохром С из сердец лососей: способы получения и свойства // Известия ТИНРО. 2006. Т. 146. С. 288–293.
4. Баллюзек М. Ф., Семенова И. Г. Рациональный выбор терапии препаратами метаболических групп при ишемической болезни сердца // Практическая медицина. 2013. № 3 (73). С. 47–51.
5. Бояринов Г. А., Яковлев А. Ю., Тезяева С. А., Мухина И. В., Бояринова Л. В. Применение цитохрома С для профилактики реперфузионных повреждений миокарда при протезировании клапанов сердца в условиях искусственного кровообращения // Вестник хирургии. 2001. № 1. С. 15–20.
6. Васюк Ю. А., Школьник Е. Л., Куликов К. Г. и др. Влияние терапии Предукталом МВ на течение ХСН у больных стабильной стенокардией напряжения, перенесших острый инфаркт миокарда. Результаты исследования ПРИМА // Сердечная недостаточность. 2009. Т. 10, № 1. С. 34–36.
7. Ващенко В. И., Хансон К. П., Шабанов П. Д. Цитохром С как лекарственное средство: прошлое, настоящее, будущее // Обз. Клин. Фармакол. лек. тер. 2005. Т. 4, № 1. С. 27–37.
8. Грищенко В. И., Алексеевская Э. И., Крамар М. И. Способ повышения жизнеспособности охлажденных спермиев человека. Патент № 38000 А Украина. 2001. Бюлл. № 4.
9. Евтушенко С. К., Морозова Т. М., Шаймурзин М. Р. Синдром мышечной гипотонии у новорожденных и детей раннего возраста // Новости медицины и фармации. 2011. № 4 (384). С. 50–63.
10. Клиническое применение препарата «Цитохрома С» у больных хроническими гепатитами в сочетании с токсическим поражением печени // Поликлиника. 2009. № 5. С. 48.
11. Криворучко Б. И., Кашина Е. А., Зарубина И. В. и др. Антигипоксанты и актопротекторы: Итоги и перспективы. СПб, 1994. Вып. 1. С. 52.
12. Куташов В. А., Скороходов А. П., Хаханова О. Н. К вопросу лечения кардиоэмболических инсультов в острый период // Центральный научный вестник. 2016. Т. 1, № 14. С. 33–40.
13. Левченкова О. С., Новиков В. Е., Пожилова Е. В. Фармакодинамика и клиническое применение анигипоксантов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2012. Т. 10, № 3. С. 3–12.
14. Логинов С. И., Обозная Э. И. Способ лечения экзотических ком. Патент № 1822761. 1993. Бюлл. № 21.
15. Мареев В. Ю., Минина Ю. В., Беграмбекова Ю. Л. Кудесан® (капли 3% для приема внутрь) в лечении больных сердечной недостаточностью: эффективность и безопасность в комбинации со стандартной терапией (Кудесник). Дизайн и результаты проспективного рандомизированного двойного слепого исследования кудесник // Сердечная недостаточность. 2016. Т. 17, № 4. С. 236–249.
16. Михайличенко В. В., Фесенко В. Н., Новиков А. И., Фесенко С. В. Эффективность применения цитохрома С при коррекции патозооспермии // Terra Medica. 2012. № 3. С. 17–20.
17. Нищаева Н. Ф., Баркун Г. К., Лысенко И. М., Журавлева Л. Н., Иванова Л. Г. Диагностика и лечение малых аномалий сердца у детей и подростков / Достижения фундаментальной, клинической медицины и фармации. Материалы 71-й научной сессии сотрудников университета. Витебский государственный медицинский университет, 2016. С. 197–198.
18. Носикова Е. В., Иванова С. В. Результаты применения препарата «Цитохром С» у больных хроническими гепатитами различной этиологии // Ремедиум Приволжье. 2010. № 6.
19. Оковитый С. В. Клиничеcкая фармакология антигипоксантов. ФАРМиндекс-Практик, 2005. Вып. 7. С. 48–63.
20. Полевик І. В. Оцінка церебропротекторних властивостей цитохрому с за умови гіпоксії, що виникає при моделюванні космічної хвороби руху // Теоретична медицина. 2010. Т. XV, № 1. С. 10–14.
21. Поляк А. Я. Применение цитохрома С для профилактики и лечения гипоксии внутриутробного плода. В кн.: Физиология и патология беременности и дети. Л.: Б.и., 1973. С. 136–140.
22. Прахов А. В., Шиленок И. Г. Способ коррекции гемодинамики у новорожденных, перенесших гипоксию. Патент 2067454 от 10.10.1996.
23. Семенова И. Г., Баллюзек М. Ф., Новиков Ю. А., Тугушева Ф. А. Эффективность терапии больных хронической сердечной недостаточностью и нарушениями ритма сердца препаратом цитохром С // Фарматека. 2013. № 10. С. 91–96.
24. Смирнов А. В., Криворучко Б. И. Антигипоксанты в неотложной медицине // Анестезиология и реаниматология. 2008. № 2. С. 50–55.
25. Смирнов А. В., Криворучко Б. И., Зарубина И. В. и др. Актуальные проблемы создания новых лекарственных средств. СПб, 1996. С. 163–164.
26. Соколов В. О., Морозова Н. В., Флоренцева С. С., Веселов А. В., Морозов М. А. Оценка влияния препарата «Цитохром С» на восстановление зрительных функций у больных с помутнением роговицы после перенесенных кератитов // Офтальмологические ведомости. 2017. Т. 10. № 2. С. 79–86.
27. Сукало А. В., Ткаченко А. К., Хрусталева Е. К., Чичко А. М., Марочкина Е. М. Транзиторные нарушения сердечно-сосудистой системы у новорожденных // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2015. № 3. С. 5–11.
28. Усенко Л. В., Мальцева Л. А., Царев А. В. Ишемический инсульт с позиции реаниматолога: современные подходы к интенсивной терапии // Общая реаниматология. 2005. № 1. С. 60–70.
29. Чельцов В. В., Мартынов А. И., Гущина Ю. Ш., Илларионова Т. С., Коровякова Э. А. Метаболическая терапия при хронической сердечной недостаточности // Терапия. 2016. Т. 4, № 8. С. 54–60.
30. Шабалов Н. П. Ярославский В. К. Ходов Д. А. Любименко В. А. Асфиксия новорожденных. Л.: Медицина, 1990. С. 170–171.
31. Юлдашев К. Ю., Самандров М. Я., Велизаде Э. М. Влияние цитохрома С на показатели центральной гемодинамики при остром инфаркте миокарда // Поликлиника. 2010. № 2. С. 57–58.
32. Bai Y. W., Sosnick T. R., Mayne L., Englander S. W. Protein folding intermediates: Native-state hydrogen exchange // Science. 1995. Vol. 269. P. 192–197.
33. Scaife J. F., Hill B. The uncoupling of oxidative phosphorylation by ionizing radiation // Can J Biochem Physiol. 1962. Vol. 40. P. 1025–1042.
34. Van Bekkum D. W. Oxidative phosphorilation in some radiosensitive tissues after irradiation // Ciba Pound. Symp. Jonizing Radiation Cell Metab. 1965. P. 77–89.
35. Wallace C. J. A., Mascagnill P., Chait B. T., Collawn J. F., Patersons Y., Proudfoot A. E. I., Kent S. B. H. Substitutions engineered by chemical synthesis at three conserved sites in mitochondrial cytochrome C // The journal of biological chemistry. 1989. Vol. 264, № 26. P. 15199–15209.

Д. Ю. Ивкин, кандидат биологических наук
С. В. Оковитый¹, доктор медицинских наук, профессор

ФГБОУ ВО СПХФА МЗ РФ, Санкт-Петербург

¹ Контактная информация: okovityy@mail.ru