Особенности применения новых оральных антикоагулянтов у пожилых пациентов после ортопедических операций

Венозный тромбоз и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) остаются важнейшей проблемой клинической медицины и затрагивают профессиональную сферу врачей разных специальностей, начиная от гинекологии, онкологии, сердечно-сосудистой хирургии и заканчивая травматологией и ортопедией. По данным статистических отчетов Министерства здравоохранения Российской Федерации ежегодно регистрируются около 80 000 новых случаев тромбоза глубоких вен (ТГВ), легочную эмболию регистрируют ежегодно с частотой 35–40 на 100 000 человек [1].

В группу высокого риска развития венозного тромбоза, наряду с прочими категориями лиц, входят пациенты ортопедического профиля, перенесшие эндопротезирование крупных суставов нижних конечностей, у которых риск ТГВ в отсутствие медикаментозной тромбопрофилактики может достигать 60% [2]. Фатальная ТЭЛА может развиться примерно у 1 из 500 пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного сустава (ЭТБС) [3].

Количество проводимых в РФ плановых эндопротезирований тазобедренного сустава растет с каждым годом, и в настоящее время ежегодно выполняется около 25 ЭТБС на 100 000 населения [4]. Следует отметить, что среди этих пациентов большой процент лиц пожилого и старческого возраста. Согласно Глобальному ортопедическому регистру среди пациентов, перенесших эндопротезирование крупных суставов нижних конечностей, средний возраст составляет около 70 лет [5]. На 2017 г. по данным Росстата численность населения старше трудоспособного возраста в РФ составляет 38 935 300 человек, а по среднему варианту прогноза к 2022 г. увеличится еще примерно на 2,25 млн человек. По мере увеличения средней продолжительности жизни и старения населения возрастет и потребность в эндопротезировании суставов. Так, в США c 2005 до 2030 г. прогнозируется увеличение потребности в первичном ЭТБС на 174%, а в эндопротезировании коленного сустава (ЭКС) — на 673% [6].

Таким образом, старение населения в целом, увеличение потребности в эндопротезировании крупных суставов нижних конечностей и более высокий риск ТГВ в пожилом и старческом возрасте определяют важность проблемы рационального медикаментозного сопровождения с целью тромбопрофилактики и выбора оптимального антикоагулянта, в том числе с учетом возрастных особенностей пациентов, состояния функции почек, наличия и характера коморбидных состояний и сопутствующей лекарственной терапии.

Выбор антикоагулянтов

В РФ в настоящее время для профилактики венозных тромбозов и тромбоэмболий могут применяться следующие антикоагулянты:

• нефракционированный гепарин (НФГ);
• низкомолекулярные гепарины (НМГ): далтепарин натрия, надропарин кальция, эноксапарин натрия;
• фондапаринукс натрия;
• новые оральные антикоагулянты (НОАК): дабигатрана этексилат, ривароксабан, апиксабан;
• антагонисты витамика К (АВК): варфарин.

Данные лекарственные средства являются эффективными антикоагулянтами, однако обладают различной степенью безопасности.

Особенности профилактики венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) при плановом протезировании тазобедренного или коленного суставов

Согласно Российским клиническим рекомендациям по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) 2015 г. у больных ортопедического профиля при плановом протезировании тазобедренного или коленного суставов могут использоваться практически все из перечисленных выше антикоагулянтов, за исключением варфарина, который для тромбопрофилактики после эндопротезирования крупных суставов не рекомендуется [1].

В клинической практике могут использоваться различные схемы профилактики ВТЭО. Так, НМГ назначают в профилактической дозе, рекомендуемой для больных высокого риска. Особенности применения каждого конкретного препарата изложены в рекомендациях производителя. Целесообразно введение препаратов не позже чем за 12 ч до начала вмешательства и не ранее чем через 12 ч после его завершения.

Фондапаринукс натрия вводят подкожно по 2,5 мг 1 раз в сутки. Первое введение рекомендуется через 6–24 ч после окончания операции.

Апиксабан по 2,5 мг 2 раза в сутки. Первый прием через 12–24 ч после окончания операции.

Дабигатрана этексилат назначают перорально 1 раз в сутки по 220 мг. Первый прием через 1–4 ч после окончания операции и по достижении гемостаза в половинной суточной дозе.

Ривароксабан назначают перорально по 10 мг 1 раз в сутки, первый прием через 6–10 ч после окончания операции.

НФГ характеризуется меньшей эффективностью и безопасностью и может применяться только в случаях, когда использование вышеуказанных препаратов невозможно. Обычная суточная доза НФГ составляет 15 000 ЕД за три введения, первая инъекция за 4–6 ч до или через 6–8 ч после операции. Имеются данные о большей эффективности индивидуально подобранных доз НФГ.

Начинать антикоагулянтную профилактику после операции можно не ранее, чем будет обеспечен первичный гемостаз. Решение о выборе одного из указанных вариантов профилактики ВТЭО должно основываться на планируемой продолжительности профилактики, опасности возникновения геморрагий.

Применение новых оральных антикоагулянтов для тромбопрофилактики у ортопедических пациентов

По данным многочисленных исследований среди пациентов после ЭТБС или ЭКС НОАК оказались более эффективны и не хуже в плане безопасности по сравнению с эноксапарином. К тому же они не требуют титрования дозы и лабораторного контроля, как варфарин, и подкожных инъекций, как НФГ, НМГ, фондапаринукс. При длительном применении они не вызывают развития тромбоцитопении, как гепарины [7].

Ривароксабан и апиксабан являются прямыми ингибиторами фактора свертывания Xa. Ривароксабан достигает максимальной концентрации через 2–4 ч, период полувыведения: 5–9 часов у молодых, 11–13 часов у пожилых [8]. Апиксабан максимальной концентрации достигает через 3–4 ч, период полувыведения — около 12 ч [9]. Для определения противосвертывающей активности ривароксабана и апиксабана надежным способом является определение анти-Xа-активности.

Дабигатрана этексилат является пролекарством, которое после приема внутрь превращается в активную форму дабигатран — прямой ингибитор тромбина. На 80% выводится почками, средний период полувыведения после однократного приема составляет 8 ч, с увеличением его до 12–14 ч после многократного приема [10]. Для оценки уровня активности дабигатрана в настоящее время стандартизированный тест отсутствует, но активированное частичное тромбопластиновое время более чувствительно, чем протромбиновое время [10].

Применение НОАК с целью тромбопрофилактики у особых групп пациентов

Наиболее часто эндопротезированию крупных суставов нижних конечностей подвергаются лица пожилого и старческого возраста, к которым относят лиц старше 60 лет (табл. 1).

Лица пожилого и старческого возраста в большинстве случаев могут иметь различные сопутствующие заболевания, такие как артериальная гипертензия, сахарный диабет, хроническая болезнь почек, фибрилляция предсердий (ФП) или другие, по поводу которых назначена лекарственная терапия. В анамнезе у них может быть недавно перенесенный инсульт головного мозга или инфаркт миокарда. Таким пациентам требуется персонализированный подход в подборе НОАК и их дозировании. Учитывая разнообразные факторы, К. Руффом из Гарвардской школы медицины был предложен алгоритм выбора НОАК для тромбопрофилактики (рис.) [12].

У пациентов с ишемической болезнью сердца или инфарктом миокарда в анамнезе предпочтительнее назначать ривароксабан, так как дабигатрана этексилат, по данным метаанализа, может быть связан с небольшим увеличением риска развития острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда [13].

Начиная с 30-летнего возраста каждые 10 лет скорость клубочковой фильтрации в среднем снижается на 10 мл/мин [14]. По данным III Национальной программы проверки здоровья и питания в США (III NHANES) у пожилых людей распространенность хронической болезни почек намного выше, чем у лиц более молодого возраста: 39,4% (≥ 60 лет) по сравнению с 12,6% (40–59 лет) и 8,5% (20–39 лет) [15]. В связи с тем что повышение экспозиции лекарственных средств у пациентов пожилого возраста и у пациентов с сахарным диабетом часто обусловлено снижением функции почек, перед назначением антикоагулянтов требуется оценивать ренальную функцию.

НОАК в разной степени выводятся из организма с помощью почек (дабигатрана этексилат на 80%, ривароксабан на 36%, апиксабан на 27%), поэтому функциональное состояние почек имеет определяющее значение для концентрации антикоагулянтов в крови. При умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) препаратом выбора должен быть апиксабан в силу его более хорошего профиля безопасности; ривароксабан можно использовать с осторожностью; назначая дабигатрана этексилат, требуется уменьшить дозу до 150 мг 1 раз/сут (2 капсулы по 75 мг).

Среди пациентов, запланированных на эндопротезирование крупных суставов нижних конечностей, могут встречаться лица с сопутствующей ФП, которые с целью профилактики инсульта уже принимают варфарин. Общепринятая практика в отношении варфарина при плановых оперативных вмешательствах обычно подразумевает его отмену за 5 дней до манипуляции. За этот период антикоагулянтное действие препарата прекращается, и когда пациент возобновляет его прием после хирургического вмешательства, восстановление профилактического уровня антикоагуляции занимает около 5–10 дней. В этой связи на этот период было предложено временное назначение НМГ. До настоящего времени велись дискуссии как «за», так и «против» этой тактики, что обусловило необходимость проведения исследования BRIDGE [16]. По результатам данного исследования было обнаружено, что стратегия отмены варфарина без прикрывающей антикоагуляции была не хуже, чем при ее использовании; кроме того, прикрывающая антикоагуляция увеличивала риск развития крупных кровотечений, что почти в три раза превышало риск без ее использования.

Лекарственные взаимодействия НОАК

Важное значение в клинической практике имеют вопросы лекарственных взаимодействий НОАК с препаратами, которые пациенты принимают по поводу прочих сопутствующих заболеваний, что во многом определяется тем, что НОАК метаболизируются с участием различных ферментов, на активность которых могут оказывать влияние принимаемые одновременно лекарственные средства. Так, все НОАК являются субстратами P-гликопротеина (P-gp), мембранного белка, локализующегося в тонком кишечнике, гематоэнцефалическом барьере, печени и почках. Данный белок транспортирует из клеток различные вещества, в том числе лекарственные средства и их метаболиты [17]. Ривароксабан на 18% метаболизируется с помощью CYP3A4 и на 14% — с помощью CYP2J2 [8]. Апиксабан на 25% метаболизируется с помощью CYP3A4. Дабигатрана этексилат не является субстратом для CYP3A4 [17].

Соответственно, лекарственные средства, которые индуцируют P-gp и/или CYP3A4, могут снижать концентрацию НОАК в плазме крови, повышая риск развития тромбоэмболических осложнений, в то время как ингибиторы P-gp и/или CYP3A4 могут увеличивать концентрацию НОАК, тем самым повышая риск развития кровотечения. С учетом этого рекомендуется избегать совместного применения НОАК с ЛС, являющимися ингибиторами или индукторами P-gp и/или CYP3A4. В табл. 2 представлена информация о влиянии сопутствующих лекарственных средств на экспозицию НОАК.

Продолжительность медикаментнозной тромбопрофилактики

В среднем продолжительность госпитального этапа послеоперационного периода у пациентов, перенесших эндопротезирование крупных суставов нижних конечностей, составляет около 7 дней. Далее пациент переводится на амбулаторный этап. Участковому терапевту необходимо помнить о том, что такие пациенты должны продолжать медикаментозную тромбопрофилактику с учетом международных рекомендаций: для ЭТБС продолжительность медикаментозной тромбопрофилактики составляет 35 дней, а для ЭКС — 14 дней [18].

Переход с парентерального антикоагулянта на НОАК

Зачастую в многопрофильных стационарах закупка лекарственных средств (ЛС) осуществляется централизованно и в рамках экономической целесообразности может быть не учтено удобство применения НОАК, в связи с чем НМГ используются как в отделении реанимации и интенсивной терапии, так и в хирургических отделениях стационара. В последующем на амбулаторном этапе послеоперационного периода у поликлинического терапевта может возникнуть необходимость в переводе пациента с парентерального антикоагулянта на НОАК, чтобы повысить приверженность к медикаментозной тромбопрофилактике. При переходе с парентерального антикоагулянта на новый оральный применение НОАК следует начать за 0–2 часа перед очередным введением исходного антикоагулянта, который в последующем отменяется [17].

Нами был проведен ретроспективный анализ историй болезней пациентов (n = 111) травматолого-ортопедического отделения № 1 УКБ № 1 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, перенесших ЭКС (n = 63; 56,8%) или ЭТС (n = 48; 43,2%) за период май–июль 2016 г., с анализом структуры назначения антикоагулянтов, режима дозирования, соответствия инструкциям по применению ЛС и клиническим рекомендациям по профилактике венозных тромбоэмболических осложнений, наличия межлекарственных взаимодействий, потенциально неблагоприятных в плане развития кровотечений, а также с расчетом стоимости курсов антикоагулянтной терапии.

Результаты показали, что среди пациентов преобладали лица старших возрастных групп, средний возраст которых составил 65 ± 9,2 года. Из антикоагулянтов в послеоперационном периоде с целью тромбопрофилактики по частоте назначения преобладал дабигатрана этексилат, который получали 90 пациентов (81,1%) в суточной дозе 220 мг (79,3% — 110 мг 2 раза/сут, 1,8% — 220 мг 1 раз/сут), ривароксабан принимали 11 пациентов (9,9%) в дозе 10 мг 1 раз/сут, эноксапарин натрия — 10 пациентов (8,1% — 0,4 мл п/к 1 раз/сут, 0,9% — 0,2 мл п/к 1 раз/сут). У 14 пациентов (12,6%) с нарушением функции почек (КК = 30–50 мл/мин) дозы НОАК были уменьшены в соответствии с инструкцией. Анализ межлекарственных взаимодействий показал, что наиболее часто встречались комбинации дабигатрана этексилат + кетопрофен (n = 81; 73%), ривароксабан + кетопрофен (n = 11; 9,9%) и эноксапарин натрия + кетопрофен (n = 11; 9,9%), повышающие потенциальный риск развития кровотечения.

Фармакоэкономический анализ показал, что суммарные расходы на тромбопрофилактику у пациентов после ЭТС в случае применения дабигатрана этексилата составляют 2816,0 руб., ривароксабана — 3010,0 руб. и эноксапарина натрия — 8209,5 руб. После ЭКС общие затраты на тромбопрофилактику в случае применения дабигатрана этексилата составляют 894,0 руб., ривароксабана — 1204,0 руб. и эноксапарина натрия — 8209,5 руб. Это свидетельствует о том, что оральные антикоагулянты, назначаемые с целью тромбопрофилактики у пациентов после ЭТС или ЭКС, имеют экономические преимущества по сравнению с эноксапарином натрия.

Заключение

Таким образом, при назначении новых оральных антикоагулянтов с целью тромбопрофилактики у пациентов после эндопротезирования крупных суставов нижних конечностей врачам необходимо учитывать, что в основном это пожилые пациенты, которые могут иметь различные коморбидные состояния и нарушения функционального состояния почек, по поводу которых получают лекарственную терапию. Необходимо избегать клинически значимых лекарственных взаимодействий, которые могут повлиять на эффективность или безопасность медикаментозной тромбопрофилактики. Также требуется соблюдать продолжительность курса тромбопрофилактики, поскольку раннее прекращение приема антикоагулянтов может привести к развитию тромбоза глубоких вен с последующими более серьезными осложнениями.

Литература

1. Бокерия Л. А. и др. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) // Флебология. 2015. Т. 9, № 2.
2. Geerts W. H. et al. Prevention of venous thromboembolism // CHEST J. 2001. Т. 119. С. 132 S–175 S.
3. Agnelli G. Prevention of venous thromboembolism in surgical patients // Circulation. 2004. Т. 110, № 24, Suppl 1. С. IV4–12.
4. Кавалерский Г. М. и др. 2D-планирование эндопротезирования тазобедренного сустава // Травматология и ортопедия России. 2015. Т. 4, № 78. С. 95–102.
5. Waddell J. и др. Orthopaedic practice in total hip arthroplasty and total knee arthroplasty: results from the Global Orthopaedic Registry (GLORY) // Am. J. Orthop. (Belle Mead. NJ). 2010. Т. 39, № 9 Suppl. С. 5–13.
6. Kurtz S. и др. Projections of primary and revision hip and knee arthroplasty in the United States from 2005 to 2030 // J. Bone Joint Surg. 2007. Т. 89, № 4. С. 780–785.
7. Божкова С. А. Особенности выбора антикоагулянтов для профилактики венозных тромбозов и эмболий после крупных ортопедических операций: взгляд клинического фармаколога // Травматология и ортопедия России. 2011. Т. 1, № 59. С. 138–143.
8. Mueck W. и др. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of rivaroxaban // Clin. Pharmacokinet. 2014. Т. 53, № 1. С. 1–16.
9. Инструкция по применению Эликвис® от 21.04.2015. Регистрационный № ЛП 002007.
10. Hankey G. J., Eikelboom J. W. Dabigatran etexilate: a new oral thrombin inhibitor // Circulation. 2011. Т. 123, № 13. С. 1436–1450.
11. United Nations. The diversity of changing population age structures in the world. 2005. 36 с.
12. Ruff C. T. An expanding role for novel oral. anticoagulants: new opportunities to individualize prevention of thromboembolic events in patients with atrial fibrillation. [Электронный ресурс]. URL: http://www.peerviewpress.com/expanding-role-novel-oral-anticoagulants-new-opportunities-individualize-prevention-thromboembolic-events-patients-atrial-fibril? person_id=106501490&specialty=18&ProfID=12#featured-presentations (дата обращения: 30.10.2015).
13. Uchino K., Hernandez A. V. Dabigatran association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials // Arch. Intern. Med. 2012. Т. 172, № 5. С. 397–402.
14. Ушкалова Е. А. и др. Особенности фармакотерапии у пожилых пациентов. Введение в проблему // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2016. Т. 12, № 1.
15. Coresh J. и др. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey // Am. J. Kidney Dis. 2003. Т. 41, № 1. С. 1–12.
16. Douketis J. D. и др. Perioperative Bridging Anticoagulation in Patients with Atrial Fibrillation. // N. Engl. J. Med. 2015. Т. 373, № 9. С. 823–833.
17. Burnett A. E. и др. Guidance for the practical management of the direct oral anticoagulants (DOACs) in VTE treatment // J. Thromb. Thrombolysis. 2016. Т. 41, № 1. С. 206–232.
18. National C. G.C., Chronic C. U. K. Venous Thromboembolism: Reducing the Risk of Venous Thromboembolism (Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism) in Patients Admitted to Hospital. Royal College of Physicians (UK), 2010.

Т. Е. Морозова¹, доктор медицинских наук, профессор
Р. М. Миннигулов
И. Ю. ��дина, кандидат медицинских наук

ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: temorozova@gmail.com