Современные венотонизирующие препараты: возможности клинической фармакологии и фармакотерапии

Согласно обобщенным данным эпидемиологических исследований, хроническими заболеваниями вен (ХЗВ) в разных странах страдают 35–60% трудоспособного населения [1].

Согласно крупным исследованиям по оценке венозной недостаточности, проведенным в России в 2004 г., было показано, что 67% женщин и 50% мужчин имеют хронические заболевания вен нижних конечностей [2].

По данным многоцентрового исследования 2007 г., включавшего 3788 женщин от 18 до 65 лет, подвергающихся воздействию тех факторов риска развития ХЗВ, которые связаны с современными особенностями жизни (гиподинамия, ожирение), внешние признаки ХЗВ отсутствовали у только 23,1% женщин, при этом более половины российских женщин (52,1%) страдают различными формами ХЗВ с развитием варикозного расширения подкожных вен, отеков и трофических расстройств [3].

Таким образом, разработка лекарственных препаратов для лечения ХЗВ является в настоящее время актуальной проблемой.

В зависимости от стадии заболевания для лечения ХЗВ могут быть рекомендованы как консервативные, так и оперативные методы лечения. Клинический опыт показывает, что лишь 10% больных хронической венозной патологией нуждаются в хирургическом лечении, остальным же необходимо проводить консервативные мероприятия, направленные на улучшение венозного оттока из нижних конечностей [4]. Для ряда пациентов ведущую роль будут играть такие методы лечения, как использование компрессионного трикотажа и фармакотерапия.

Основными показаниями к фармакотерапии ХЗВ, согласно рекомендациям Ассоциации флебологов России, является [5]:

1) наличие субъективных симптомов ХЗВ (С0S—C6S по СЕАР, см. классификацию ХЗВ ниже);
2) ХВН (C3—С6 по СЕАР);
3) боль и другие проявления синдрома тазового венозного полнокровия;
4) профилактика гипостатических и предменструальных отеков;
5) профилактика и лечение нежелательных (побочных) явлений после хирургических вмешательств на венозной системе нижних конечностей.

Классификация ХЗВ:

• С0 — нет видимых или пальпируемых признаков ХЗВ;
• С1 — телеангиэктазии или ретикулярные вены;
• С2 — варикозно измененные подкожные вены;
• С3 — отек;
• С4 — трофические изменения кожи и подкожных тканей: a — гиперпигментация и/или варикозная экзема; b — липодерматосклероз и/или белая атрофия кожи;
• С5 — зажившая венозная язва;
• С6 — открытая (активная) венозная язва.

К базисной фармакотерапии ХЗВ относят флеботропные лекарственные препараты (веноактивные препараты, флебопротекторы, венотоники). Это большая, разносторонняя группа биологически активных веществ, получаемых путем переработки растительного сырья или химического синтеза, объединенных фармакологическими и клиническими эффектами [5].

Согласно данным метаанализа 2005 г., венотоники являются эффективными на всех стадиях ХЗВ, от начальной до тяжелой с выраженными трофическими нарушениями. В некоторых случаях венотоники могут заменять эластическую компрессию [6].

Основной механизм действия венотоников связан с увеличением венозного тонуса на фоне инактивации норадреналина, улучшением реологических свойств крови и положительного влияния на функции эндотелия [7].

Из основных венотоников наиболее изучены g-бензо­пироны — флавоноиды, препараты на основе диосмина [8].

Ангиопротективный эффект биофлавоноидов стал известен еще в 1937 г., и с того времени проводится изучение препаратов этого ряда.

Препараты на основе диосмина уже в течение 30 лет применяют для лечения хронической венозной недостаточности, лимфедемы и геморроя. Диосмин, наряду с капилляропротективным действием, обладает противовоспалительными, антиоксидантными и антимутагенными свойствами [7].

Изначально, при исследовании фармакокинетики диосмина у здоровых добровольцев, было выявлено, что в плазме определяется его липофильный агликон — диосметин [8]. Впоследствии было показано, что диосмин метаболизируется кишечной микрофлорой до диосме��ина, что увеличивает его абсорбцию. При этом часть препарата метаболизируется бактериями слепой кишки с образованием гиппуровой и бензойной кислот. Биодоступность препарата после приема внутрь составляет примерно 40–57,9%.

Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 5 часов после приема. Препарат накапливается во всех слоях стенки полых вен и подкожных вен нижних конечностей, в меньшей степени — в почках, печени и легких и других тканях. Объем распределения препарата составляет 62,1 л. Максимальное избирательное накопление диосмина и/или его метаболитов в стенке венозных сосудов отмечается через 9 часов после приема и сохраняется в течение 96 часов.

Находясь в кровеносном русле, диосметин взаимодействует с белками, прежде всего с альбуминами.

Диосмин быстро метаболизируется в печени. Основной метаболит — гидроксифенилпропионовая кислота. Метаболиты диосмина выводятся преимущественно почками в форме конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Примерно 79% принятого диосмина выводится почками, 11% — кишечником, 2,4% — выводится с желчью. Отмечается энтерогепатическая циркуляция препарата. После приема диосмина, меченного радиоактивным изотопом, примерно 86% препарата выводится почками и кишечником в течение 48 часов.

Препараты диосмина производятся как в гранулах, так и в таблетированой лекарственной форме c покрытием пленочной оболочкой, однако для увеличения биодоступности препарата имеет значение ультразвуковая микронизация [9]. Это было продемонстрировано в исследовании на здоровых добровольцах, когда они получали меченые формы микронизированного и немикронизированного диосмина [10].

Результаты многочисленных клинических испытаний свидетельствуют о том, что на ранних стадиях заболевания (С0S—С2S) все флеботропные лекарственные препараты оказывают хороший терапевтический эффект в отношении субъективных симптомов, но не внешних проявлений (телеангиэктазии, варикозное расширение ретикулярных и подкожных вен) ХЗВ. Вместе с тем при проведении фармакотерапии ранних стадий ХЗВ предпочтение следует отдавать флеботропным лекарственным препаратам, эффективность и безопасность которых доказаны в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях [5].

Необходимо отметить, что максимальный объем клинических и доклинических исследований проводится, как правило, разработчиком и производителем нового, оригинального препарата, что требует достаточно больших вложений на проведение всех этапов вывода оригинального препарата в широкую клиническую практику. После истечения срока патентной защиты оригинального препарата, как правило, появляются воспроизведенные лекарственные препараты (дженерики). Так как производитель воспроизведенных препаратов может опираться на уже проведенные исследования оригинального (референтного) препарата, то производство препарата-дженерика обходится производителю значительно дешевле, что позволяет повысить доступность лекарственного препарата, при сохранении качества их производства.

Для дженериков является обязательным проведение исследования биоэквивалентности, которое показывает сопоставимость показателей фармакокинетики и сравнительную биодоступность оригинального и генерического препаратов. Данное исследование дает основание говорить о сопоставимой клинической эффективности и безопасности референтного и воспроизведенного лекарственных средств.

В настоящее время в России зарегистрировано и находятся в обращении несколько препаратов с международным непатентованным названием (МНН) «диосмин» в пероральной лекарственной форме в виде таблеток, для многих из которых проведены клинические, в том числе многоцентровые исследования.

Для российского препарата с МНН: «диосмин», торговое наименование Флебофа, было проведено сравнительное клиническое исследование с референтным препаратом [11–15]. Референтный препарат доказал свою эффективность при ХЗВ [11–13], при лечении геморроя [14, 15].

В результате сравнительных клинических исследований препаратов Флебофа (основная группа) и референтного препарата (контрольная группа) было исследовано 60 пациентов обоего пола в возрасте от 18 до 70 лет с хронической венозной недостаточностью разной степени тяжести. На фоне лечения было выявлено достоверное улучшение в обеих группах, что проявлялось в уменьшении маллеолярного объема (р = 0,023 для основной и р = 0,0001 для контрольной группы), уменьшение диаметра общей бедренной вены после лечения при проведении пробы Вальсальвы (р < 0,0001 и р = 0,005), снижение системного венозного давления (р = 0,001 и р = 0,01), улучшение показателей качества жизни (р = 0,0001 и р = 0,0001) и значимое улучшение суммарного показателя по клинической шкале оценки тяжести заболевания VSCC (р = 0,002 и р = 0,0013) [16].

Таким образом, воспроизведенный препарат Флебофа российского производства показал сопоставимые результаты при проведении исследования биоэквивалентности, а также были отмечены сопоставимые данные по клинической эффективности при проведении клинических исследований у пациентов с ХЗВ.

Заключение

Лечение пациентов, страдающих хронической венозной недостаточностью, предполагает применение эффективных и безопасных лекарственных средств.

Лекарственный препарат Флебофа является качественным воспроизведенным отечественным препаратом с уникальной технологией производства и может применяться для лечения пациентов с ХВЗ наряду с другими лекарственными препаратами на основе полусинтетического диосмина. Применение воспроизведенных лекарственных препаратов с доказанной эффективностью, безопасностью, качеством и положительным фармакоэкономическим профилем позволяет обеспечить всех нуждающихся пациентов высокоэффективными и доступными лекарственными препаратами.

Литература

1. Стуров Н. Хроническая венозная недостаточность нижних конечностей: эпидемиология, патогенез, клиника и принципы терапии // Врач. 2008, № 4, с. 22–24.
2. Шевченко Ю. Л., Стойко Ю. М. Основы клинической флебологии. 2013.
3. Золотухин И. А. Хронические заболевания вен у женщин: результаты российского скринингового исследования ДЕВА // Consilium Medicum. 2008; 08: 128–131.
4. Каралкин А. В., Гаврилов С. Г., Кириенко А. И. Эффективность компрессионного трикотажа «TONUS ELAST» в лечении варикозной болезни вен нижних конечностей // РМЖ. 2007. № 12. С. 977.
5. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению хронических заболеваний вен, 2013.
6. Ramelet A.-A., Boisseau M. R., Allegra C., Nicolaides A. et al. Veno-active drugs in the management of chronic venous disease. An international consensus statement: current medical position, prospective views and final resolution // Clin Hemorheol Microcirc. 2005; 33 (4): 309–319.
7. Богачев В. Ю. и др. Биофлавоноиды и их значение в ангиологии // Фокус на диосмин. 2013, № 1, 19.
8. Климова Е. А. Хроническая венозная недостаточность и методы ее лечения // РМЖ. 2009. № 12. С. 828.
9. Cova D., De Angelis L., Giavarini F., Palladini G., Perego R. Pharmacokinetics and metabolism of oral diosmin in healthy volunteers // Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1992 Jan; 30 (1): 29–33.
10. Garner R. C. et al. Comparison of the Absorption of Micronized (Daflon 500® mg) and Nonmicronized 14 C diosmin Tablets After Oral Administration to Healthy Volunteers by Accelerator Mass Spectrometry and Liquid Scintillation Counting // J Pharm Sci. 2002 Jan; 91 (1): 32–40.
11. Batchvarov I. et al. One-year diosmin therapy (600 mg) in patients with chronic venous insufficiency — results and analysis // J Biomed Clin Res. 2010, vol. 3, № 1.
12. Maksimovic Z. V. et al. Medicamentous treatment of chronic venous insufficiency using semisynthetic diosmin — a prospective study // Acta Chir Iugosl. 2008; 55 (4): 53–59.
13. Вахратьян П. Е., Гавриленко А. В., Ким Е. А. Результаты комплексного лечения больных варикозной болезнью нижних конечностей // Ангиология и сосудистая хирургия. 2008, т. 14, № 4.
14. Kecmanovic D. et al. Phlebodia (diosmine): a role in the management of bleeding nonprolapsed hemorrhoids // Acta Chir Iugosl. 2005; 52 (1): 115–116.
15. Логутова Л. С., Петрухин В. А., Ахвледиани К. Н. и др. Эффективность ангиопротекторов при лечении беременных с плацентарной недостаточностью // Российский вестник акушера-гинеколога. 2007, т. 7, № 2, с. 45–48.
16. Шумилина М. В. и др. Открытое сравнительное рандомизированное клиническое исследование эффективности и безопасности препарата флебофа при лечении хронической венозной недостаточности нижних конечностей // Клиническая физиология кровообращения. 2014, № 1, с. 61–67.

М. В. Журавлева, доктор медицинских наук, профессор
С. Ю. Сереброва, доктор медицинских наук, профессор
А. Б. Прокофьев, доктор медицинских наук, профессор
Т. М. Пономаренко
Е. Ю. Демченкова, кандидат медицинских наук
Г. И. Городецкая¹

ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: harisova@ozonpharm.ru