Своевременная диагностика и эффективное лечение первичных лимфом кожи (ПЛК), как и других новообразований, являются приоритетными задачами медицины, поскольку имеют решающее значение при выборе оптимальной тактики лечения больного и определяют долгосрочный прогноз заболевания [1, 2].
ПЛК представляют собой гетерогенную группу заболеваний, развитие которых обусловлено неопластической пролиферацией и накоплением клонов Т-лимфоцитов, NK-клеток или В-лимфоцитов в коже без обнаружения внекожных мест локализации на момент постановки диагноза [3].
Актуальность рассмотрения проблемы диагностики ПЛК в учреждениях кожно-венерологического профиля определяется тем, что врач дерматовенеролог, как правило, является специалистом «первого контакта» при обращении больного с кожными проявлениями, поскольку ПЛК на ранних стадиях заболевания могут имитировать различные хронические воспалительные дерматозы.
В настоящее время в ГБУ СО УрНИИДВиИ накоплен значительный и многолетний опыт клинической диагностики ПЛК. Институт располагает высокотехнологичной материально-технической базой и возможностями комплексной диагностики ПЛК, в том числе с проведением патоморфологического и иммуногистохимического исследования биоптатов кожи, компьютерной морфометрией результатов иммуногистохимических исследований и конфокальной лазерной сканирующей микроскопией кожи in vivo.
В клинике ГБУ СО УрНИИДВиИ за период с 2011 по 2015 г. было проведено 292 биопсии кожи с последующими патоморфологическими и иммуногистохимическими исследованиями с целью установления диагноза при подозрении на лимфопролиферативные заболевания кожи. В результате оценки клинических проявлений, данных патоморфологических и иммуногистохимических исследований биоптата кожи у 226 (77,4%) обследованных больных были установлены диагнозы хронических дерматозов, у 48 (16,4%) больных впервые был подтвержден диагноз лимфомы кожи и только у 18 (6,1%) больных диагноз не был уточнен, а пациенты взяты на диспансерный учет в целях осуществления клинического мониторинга и повторных гистологических исследований.
Из числа больных лимфомами кожи у 43 (89,5%) больных были диагностированы Т- и NK-клеточные лимфомы кожи и в 5 (10,5%) случаях — В-клеточные лимфомы кожи. Соотношение Т- и NK-клеточных и В-клеточных лейкоцитов составило 8,5:1.
В структуре Т- и NK-клеточных лимфом кожи подавляющее число составили больные грибовидным микозом — 36 случаев (87,8%), причем у всех больных диагноз был верифицирован на ранних стадиях заболевания (на IB стадии заболевания были выявлены 7 больных, на IIA стадии — 29 больных). Среди этих больных были диагностированы 4 случая фолликулотропного варианта грибовидного микоза и 2 случая пойкилодермического варианта течения заболевания. Кроме этого были диагностированы 3 случая CD30+ первичной анапластической крупноклеточной лимфомы, 2 случая лимфоматоидного папулеза, 1 случай первичной кожной CD4+ плеоморфной Т-клеточной лимфомы из клеток малого и среднего размера и 1 случай ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы.
В качестве примеров клинических проявлений, результатов комплексной диагностики и лечения больных редкими вариантами первичных кожных лимфом приводим описания собственных наблюдений.
Пациент З., 72 года. Жалобы при поступлении на высыпания на коже туловища, шеи, верхних и нижних конечностей, сопровождающиеся постоянным умеренным зудом.
Anamnesis morbi: начало заболевания около 2 лет назад, постепенное, причинно ни с чем не связывает. Первые проявления в виде высыпаний на коже поясничной области и верхних конечностей, сопровождающиеся слабым периодическим зудом. Наблюдался у дерматовенеролога по месту жительства с диагнозом: распространенный токсико-аллергический дерматит, получал многократное курсовое неспецифическое лечение с кратковременным эффектом. В течение последних трех месяцев отмечает выраженное ухудшение кожного процесса: увеличение размеров и распространение высыпаний на область живота, нижних конечностей, значительное усиление интенсивности кожного зуда. С целью обследования и уточнения диагноза был направлен на стационарное лечение в ГБУ СО УрНИИДВиИ.
Общее состояние больного при поступлении удовлетворительное, положение активное, сознание ясное. Костно-мышечная система без особенностей. Подкожно-жировая клетчатка развита недостаточно, распределена равномерно. Грудная клетка правильной формы, симметричная. В легких перкуторно ясный легочный звук, при аускультации дыхание везикулярное, хрипов нет. Частота дыхания 20 в мин. Область сердца не изменена. Границы сердца в пределах нормы. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. ЧСС 62 удара в минуту. АД 128/65 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень у края реберной дуги. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Физиологические отправления в норме.
St. specialis: на коже туловища, шеи, верхних и нижних конечностей определяются множественные пятна, кирпично-красного цвета, с четкими границами, мелкопластинчатым шелушением на поверхности и единичными геморрагическими экскориациями; бляшки округлой и овальной формы, диаметром от 0,5 до 3 см, розового цвета с коричневатым оттенком, покрытые блестящими серебристо-белыми чешуйками, умеренно инфильтрированными, мягко-эластической консистенции. Дермографизм белый. Региональные лимфатические узлы интактны (рис. 1).
Общий анализ крови: Hb — 147 г/л, эр. — 4,68 × 1012/л, лейк. — 8,2 × 109/л, нейтр. 74,7%, эоз. 2,2%, лимф. 16,3%, мон. 6%, СОЭ — 2 мм/ч. Показатели общего анализа мочи, биохимического анализа крови, иммунограммы — в пределах нормы. Антитела к ВИЧ, гепатитам В и С не обнаружены, комплекс серологических реакций к Treponema pallidum отрицательный. При рентгенологическом исследовании грудной клетки патологических изменений не выявлено.
Патоморфологическое исследование биоптата кожи: эпидермис с диффузным гиперкератозом, очаговым паракератозом, выраженным акантозом с неравномерно удлиненными и утолщенными акантотическими выростами. Фокусы лимфоидной инфильтрации клеток, преимущественно средних размеров со значительной примесью гранулоцитов, локализуются перифолликулярно, размывая дермоэпидермальную границу (рис. 2).
Иммуногистохимическое исследование биоптата кожи: опухолевые клетки экспрессируют CD3 и CD4, не экспрессируют CD8; В-лимфоциты (СD20) — в виде небольших скоплений среди опухолевых клеток; определяются единичные Т-лимфоциты, экспрессирующие CD7 и CD8.
На основании данных клинического осмотра и результатов гистологического и иммуногистохимического методов исследования биоптата кожи установлен диагноз: первичная лимфома кожи, грибовидный микоз, фолликулотропный вариант, IIА стадия (Т2, N0, M0, B0). С целью назначения профильной терапии больной направлен к гематологу.
Больная Г., 42 года, обратилась с жалобами на опухолевидное образование на коже лба, болезненность в области заушных и верхних шейных лимфоузлов справа.
Считает себя больной в течение 5 лет, на протяжении которых отмечает медленное увеличение размеров новообразования на коже лба. Наблюдалась у дерматовенеролога по месту жительства с диагнозом «гемангиома», лечение не проводилось.
При обращении в клинику общее состояние больной удовлетворительное. Со стороны внутренних органов патологических изменений не выявлено.
St. specialis: на коже височной области справа локализуется опухолевидное образование плотно-эластической консистенции, безболезненное при пальпации, неправильной формы, размером до 5 × 7 см, со слегка бугристой поверхностью, по периферии которого имеются несколько узелков от 3 до 10 мм в диаметре. Все образования имеют розово-цианотичную окраску и блестящую поверхность без шелушения (рис. 3). Регионарные лимфатические узлы увеличены, мягко-эластической консистенции, с легкой болезненностью при пальпации.
Лабораторные данные. Общий анализ крови: Hb — 126,0 г/л, эритроциты — 4,2 × 1012/л, лейкоциты — 4,2 × 109/л, СОЭ — 10 мм/ч. В общем анализе мочи, биохимическом анализе крови и иммунограмме отклонений не выявлено. Исследование крови на вирусные гепатиты, ВИЧ и комплекс серологических реакций к Treponema pallidum отрицательные. По данным рентгенологического исследования грудной клетки патологических изменений не выявлено. УЗИ органов брюшной полости без патологии. УЗИ шейных лимфоузлов: справа увеличены лимфоузлы верхней группы, заушный лимфоузел — 25 × 19 мм, узел у бифуркации общей сонной артерии — 32 × 12 мм. МРТ головного мозга: патологии не выявлено.
В клинике ГБУ СО УрНИИДВиИ была проведена инцизионная биопсия кожи из области очага. Патоморфологическое исследование биоптата кожи: в эпидермисе гиперкератоз, акантоз, очаговый спонгиоз. Во всех отделах дермы плотный диффузно-нодулярный инфильтрат без признаков эпидермотропизма, представленный смесью клеток, среди которых преобладают лимфоидные клетки малого и среднего размера с умеренно выраженными признаками клеточной атипии, имеющие удлиненные гиперхромные ядра неправильных очертаний. В значительном количестве определяются лимфоциты обычного вида, гистиоциты, в том числе гигантские многоядерные клетки, неравномерно расположенные эозинофилы, иммунобласты и плазмоциты. Имеется пролиферация капилляров. В пограничной зоне расположено большое количество лимфатических фолликулов с крупными светлыми центрами (рис. 4).
При иммуногистохимическом исследовании биоптата кожи: иммунофенотип подавляющего большинства клеток инфильтрата CD3+, CD4+, CD8–, CD30–. Определяются рыхло расположенные немногочисленные CD8+ лимфоциты. В-лимфоциты (CD20+) расположены разрозненно в толще инфильтрата или образуют фолликулы с характерной зональностью: Bcl-6+ и Bcl-2+ — в светлых центрах и Bcl-2+ и Bcl-6+ — в зоне мантии. Экспрессия Ki67 составляет около 10% в зоне Т-клеточного инфильтрата и около 90% в светлых центрах фолликулов (рис. 5).
С учетом клинических, морфологических и иммуногистохимических данных больной был установлен окончательный нозологический диагноз: первичная кожная CD4+ плеоморфная Т-клеточная лимфома кожи из клеток малого и среднего размера. Больная была направлена на лечение к гематологу.
Больной П., 1964 г. рождения, обратился с жалобами на опухолевые образования на коже туловища и верхних конечностей, общую слабость, повышенную утомляемость, снижение массы тела на 15 кг в течение 10 лет.
Anamnesis morbi: считает себя больным в течение 20 лет, когда впервые возникли единичные высыпания на коже туловища и верхних конечностей, сопровождающиеся слабым периодическим зудом. В дальнейшем течение процесса сопровождалось регрессом имеющихся и появлением новых высыпаний на коже указанных областей, а за предыдущие 2 года — появлением бляшек и опухолей, присоединением общей слабости, повышенной утомляемости и постепенным снижением массы тела.
При объективном осмотре: положение больного активное, состояние удовлетворительное, сознание ясное. Определяются визуально увеличенные пакеты сгруппированных лимфоузлов в подмышечных и паховых областях. При пальпации лимфоузлы плотноэластической консистенции, подвижные, не спаянные с окружающими тканями, диаметром до 2 см. Размеры печени и селезенки при физикальном осмотре и по данным УЗИ органов брюшной полости увеличены.
St. specialis: кожный процесс носит распространенный характер. Высыпания определяются на коже туловища и верхних конечностей, представлены асимметрично расположенными опухолевидными бляшками овальных и неправильных очертаний, красно-фиолетового цвета с багровым оттенком. Элементы при пальпации имеют мягко-эластическую консистенцию, границы очагов нечеткие, площадь элементов от 5 до 10 см2. На коже правой боковой поверхности туловища в области указанных элементов определяются очаги изъязвления. Язвы мясо-красного цвета, имеют неправильные очертания, с неровным дном, на поверхности которого отмечается серозно-гнойное отделяемое. Края язв подрытые. Кроме этого, на коже туловища и верхних конечностей определяются нормо- и атрофические рубцы, неправильных очертаний с фиолетовым венчиком по периферии. Слизистая оболочка ротовой полости физиологической окраски, свободна от высыпаний. Волосы, ногти не изменены. Дермографизм белый, стойкий (рис. 6).
Данные лабораторных и инструментальных методов обследования: общий анализ крови эритроциты — 3,4 × 1012/л, гемоглобин — 95 г/л, лейкоциты — 8,2 × 109/л, форм.: эозинофилы — 1%, нейтрофилы п/я — 4%, нейтрофилы с/я — 82%, лимфоциты — 11%, моноц. — 2%, СОЭ — 50 мм/ч, анизоцитоз. В общем анализе мочи отклонений не выявлено. Биохимическое исследование крови: общий белок — 61 г/л, АЛТ — 0,17 ммоль/л, АСТ — 0,22 ммоль/л, глюкоза — 5,3 ммоль/л, мочевина — 4,6 ммоль/л, креатинин — 55,3 мкмоль/л. РПГА к Treponema pallidum — отрицат. ЭКГ: синусовый ритм, ЧСС 75 в мин.
При гистологическом исследовании биоптата кожи: во всех отделах дермы обнаружен плотный диффузный эпидермотропный полиморфный инфильтрат, представленный опухолевыми лимфоидными клетками преимущественно крупного размера с хорошо выраженной цитоплазмой, ядрами разной формы и структуры. Среди них рассеяны клетки средних размеров в большинстве с ядрами неправильной формы, а в периферических отделах инфильтрата — клетки типа лимфоцитов более мелких размеров. Также встречаются многоядерные клетки (рис. 7). Эпидермис на значительном протяжении изъязвлен. При иммунофенотипировании клетки экспрессируют CD45/LCA, CD30, CD3, единичные клетки экспрессируют Vimentin и CD68, не экспрессируют CD7, CD20, CD79 a, ALK, EMA, S100 Protein (рис. 8).
С учетом клинических и иммуноморфологических данных больному был установлен окончательный нозологический диагноз: первичная CD30+ анапластическая крупноклеточная лимфома кожи (ALK–), направлен на лечение к гематологу.
Больная З., 1949 г. рождения, обратилась с жалобами на опухолевидное образование на коже волосистой части головы, болезненное при пальпации.
Анамнез жизни, аллергоанамнез и профессиональный маршрут у больной без особенностей. Наследственность по кожным заболеваниям и онкопатологии не отягощена.
Объективно: больная среднего роста, правильного телосложения, удовлетворительного питания. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ясные, ритмичные, АД 130/86 мм рт. ст., ЧСС 70 в минуту. Живот мягкий, безболезненный при пальпации, печень и селезенка не увеличены. Пальпируются подчелюстные и заушные лимфатические узлы овальной и округлой формы, эластической консистенции, безболезненные, подвижные, до 1 см в диаметре. Физиологические отправления в норме.
St. specialis: непораженные участки кожных покровов физиологической окраски, нормальной влажности и тургора. Видимые слизистые влажные, физиологической окраски. Кожный процесс представлен опухолевидным образованием неправильной формы, плотной консистенции, розово-красного цвета, размером 4 × 4,5 см, локализованным на коже волосистой части головы, в проекции затылочной области справа. Очаг инфильтрирован, возвышается над поверхностью кожи на 0,5 см, имеет неровную и бугристую поверхность с частично сохраненными волосяными фолликулами и ростом волос. По правому краю очага, в месте изъятия биопсийного материала, определяется рубцовая деформация кожи нормотрофического характера (рис. 9). Волосы и ногтевые пластинки не изменены. Дермографизм красный, быстрый.
Лабораторные данные. Общий анализ крови: гемоглобин — 131 г/л, эритроциты — 4,21 × 1012/л, лейкоциты — 5,5 × 109/л, нейтрофилы — 2,8 × 109/л, эозинофилы — 0,3 × 109/л, лимфоциты — 2,1 × 109/л, моноциты — 0,3 × 109/л, СОЭ — 5 мм/ч. В общем анализе мочи и иммунограмме отклонений не выявлено. В биохимической гепатограмме — повышение холестерина до 6,53 ммоль/л. Комплекс серологических реакций к Treponema pallidum отрицательный. Антитела к ВИЧ, гепатитам В и С не обнаружены.
На консилиуме дерматовенерологов в клинике ГБУ СО УрНИИДВиИ был заподозрен диагноз онкопатологии кожи, в связи с чем больная была направлена к хирургу для проведения повторной инцизионной биопсии кожи из области очага.
Результаты патоморфологического исследования биоптата кожи: эпидермис без существенных изменений. В дерме плотный диффузный инфильтрат без признаков эпидермотропности, образованный крупными лимфоидными клетками с амфофильной цитоплазмой, округлыми и овальными ядрами. Отмечается высокий уровень митоза и апоптоза (рис. 10).
Иммуногистохимическое исследование биоптата кожи: клетки опухоли диффузно экспрессируют CD20 и не экспрессируют CD3, Bcl-2, CD10, CD30. Определяется минимальное количество реактивных Т-лимфоцитов (CD3+, Bcl-2+, CD20–). Индекс Ki67 — около 90% (рис. 11).
На основании анамнеза заболевания, клинических и патоморфологических данных, результатов иммуногистохимического исследования биоптата кожи больной был установлен окончательный нозологический диагноз: первичная кожная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, тип нижних конечностей, Bcl-2 негативная, IA (Ann Arbor). Больная была направлена на лечение к гематологу, где в результате проведенных 2 курсов полихимиотерапии по протоколу R-CHOP был достигнут полный регресс опухоли (рис. 12).
.jpg){kind=link}
Заключение
Представленные клинические случаи подтверждают сложность установления диагноза ПЛК из-за вариабельности кожных проявлений и их сходства с хроническими дерматозами, демонстрируют необходимость повышения информированности врачей дерматовенерологов амбулаторного звена о первичных лимфомах кожи, подчеркивают необходимость своевременного проведения комплексного клинико-лабораторного обследования больных с использованием гистологических и иммуногистохимических методов исследования биоптата кожи.
Литература
- Кунгуров Н. В., Малишевская Н. П., Кохан М. М., Игликов В. А. и соавт. Злокачественные новообразования кожи: заболеваемость, ошибки диагностики, организация раннего выявления, профилактика. Курган: Изд-во «Зауралье», 2010. 232 с.
- Малишевская Н. П., Кохан М. М., Соколова А. В., Куклин И. А. и соавт. Дерматоонкология (злокачественные новообразования кожи, первичные лимфомы кожи): Атлас / Под общ. ред. Н. В. Кунгурова. Екатеринбург: Изд-во Урал. ун-та, 2016. 168 с.
- Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем. 5-е изд., перераб. и доп. М.: Деловой экспресс, 2016. 768 с.
И. А. Куклин1, кандидат медицинских наук
М. М. Кохан, доктор медицинских наук, профессор
Г. Д. Сафонова, кандидат биологических наук
О. Г. Римар
ГБУ СО УрНИИДВиИ, Екатеринбург
1 Контактная информация: kuklin71@mail.ru
Купить номер с этой статьей в pdf