Эффективность применения комбинированного препарата масляной кислоты у пациентов с синдромом раздраженного кишечника

Среди функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта в последние годы наибольший интерес исследователей вызывает синдром раздраженного кишечника (СРК). Распространенность СРК в различных географических регионах значительно варьирует от 10% до 25%, составляя в среднем около 11% [1].

Пациенты с СРК составляют значимую долю на приеме у врача общей практики и гастроэнтеролога (от 30% до 50%) [1]. В основном обращаются к врачам тяжелые и средней степени тяжести пациенты с СРК, которые проходят многочисленные обследования для исключения органической патологии, характеризуются отчетливым снижением качества жизни и психоэмоциональными расстройствами.

Согласно критериям Римского консенсуса ΙΙΙ пересмотра (2006 г.) синдром раздраженного кишечника определялся как функциональное кишечное расстройство, при котором дискомфорт или боль в животе уменьшаются после дефекации, связаны с изменением частоты и консистенции стула, возникают не менее 3 дней в месяц на протяжении 3 месяцев при общей продолжительности жалоб не менее 6 месяцев [2].

На Американской гастроэнтерологической неделе, проходившей в Сан-Диего с 22 по 24 мая 2016 г., были озвучены новые критерии функциональных нарушений (Римские критерии ІV) [3, 4]. Из диагностических критериев СРК удалено такое понятие, как «дискомфорт». В новых критериях фраза «улучшение после дефекации» изменена на «абдоминальная боль, связанная с дефекацией». Кроме того, в определении СРК изменена частота абдоминальной боли — для постановки диагноза СРК пациент должен испытывать абдоминальную боль по меньшей мере 1 день в неделю в течение 3 последних месяцев [3, 4].

Истинная природа СРК остается до конца неясной. Целый ряд факторов самостоятельно или в сочетании друг с другом приводят к развитию СРК. Наибольшее число исследователей сходятся во мнении о важной роли психоэмоционального стресса в развитии СРК. В Римских критериях ІV предложен новый термин «нарушения цереброинтестинального взаимодействия» [3, 4].

В патогенезе СРК одним из ключевых звеньев является формирование висцеральной гиперчувствительности (ВГЧ). В развитии ВГЧ и восприятии боли участвуют многочисленные молекулярные медиаторы и рецепторы [5]. Недавно были описаны новые рецепторы, участвующие в формировании реакций ВГЧ — N-метил-D-аспартат-рецепторы (NMDA) в головном мозге, спинном мозге и энтеральной нервной системе. Показано значительное усиление активности NMDA слизистых оболочек кишечника у пациентов с СРК по сравнению с контролем, а также статистически значимая корреляция с выраженностью абдоминальной боли [6].

Результаты последних экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о роли слабовыраженного воспаления в патогенезе СРК.

Показано снижение плотности и активности энтероэндокринных клеток, выделяющих различные сигнальные вещества, такие как серотонин, мелатонин, а также цитокины, что может приводить к нарушению моторики кишечника и формированию повышенной висцеральной чувствительности [7].

Кроме того, у пациентов с СРК отмечается сдвиг в сторону повышения продукции провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α), интерлейкинов — ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-1β и снижение уровня противовоспалительного цитокина — ИЛ-10 в системном кровотоке [8].

В последнее время авторы придают значение окислительному стрессу в развитии СРК. При СРК показано снижение концентрации ферментов-антиоксидантов, в том числе ферментов системы глутатиона, и, напротив, повышение показателей перекисного окисления липидов [9].

Микробиоценоз кишечника играет важную роль в развитии СРК. Показана взаимосвязь микрофлоры, иммунной системы и ноцицептивной системы кишечника [10]. В связи с нарушением процессов кишечной ферментации дисбиоз кишечника рассматривается как потенциальный этиологический механизм при СРК [11].

��едикаментозная терапия СРК складывается из назначения препаратов, применяемых для купирования: болевого абдоминального синдрома, метеоризма, cиндрома диареи и запора, и назначается с учетом преобладания тех или иных синдромов. Патогенетически оправданным, необходимым условием купирования боли является назначение спазмолитических лекарственных средств [12]. В то же время удовлетворенность пациентов с СРК лечением недостаточна.

В последние годы появились принципиально новые группы лекарственных средств, активно воздействующие на ключевые звенья патогенеза СРК. В частности, экспериментально и клинически был показан эффект масляной кислоты.

В настоящее время применение масляной кислоты в качестве лекарственного средства для снижения висцеральной чувствительности запатентовано в Евросоюзе. В России зарегистрирован препарат Закофальк, содержащий 250 мг бутирата с таргетной доставкой в толстую кишку путем использования специальной технологии замедленного высвобождения (мультиматриксная основа), а также 250 мг инулина — водорастворимого пищевого волокна, подвергающегося бактериальному гидролизу толстокишечной микрофлорой с высвобождением дополнительного количества бутирата [13].

Масляная кислота в норме образуется в толстой кишке в результате расщепления нормальной микрофлорой кишки неперевариваемых углеводов, поступающих вместе с пищей. Основная функция масляной кислоты — снабжение энергией клеток слизистой оболочки толстой кишки и поддержание их в здоровом функциональном состоянии. Масляная, уксусная и пропионовая кислоты составляют приблизительно 83% от короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) в толстой кишке [14]. Концентрация этих кислот в просвете кишечника колеблется от 60 ммоль/кг до 150 ммоль/кг [15]. Предпочтительным источником бутирата является хорошо сбалансированная диета, богатая пробиотиками, пребиотиками и клетчаткой. В производстве бутирата участвуют следующие виды бактерий:

Нами проведено проспективное интервенционное исследование с целью оценки клинической эффективности препарата Закофальк в составе комплексной терапии различных вариантов СРК.

Задачами исследования были оценка эффективности препарата Закофальк по влиянию на основные синдромы (болевой, синдром диареи/запора, синдром метеоризма), а также переносимости и безопасности препарата.

Материалы и методы исследования

Проспективное интервенционное исследование проведено в двух медицинских центрах г. Иркутска: поликлиническое отделение Клиник ГБОУ ВПО Иркутский Государственный медицинский университет Минздрава России и ООО Медицинский центр «Виктория». В исследование было включено 63 амбулаторных пациента с СРК.

Диагноз СРК ставили согласно Римским критериям ІІІ (2006 г.) при исключении органической патологии органов желудочно-кишечного тракта. Кроме того, критериями исключения являлись тяжелая соматическая патология (сердечно-сосудистая патология, дыхательная недостаточность и др.); онкологическая патология любой локализации.

Все пациенты с СРК были разделены на две основные группы в зависимости от проводимой терапии: 1-я группа — 31 пациент с различными вариантами СРК на фоне стандартной терапии в комбинации с приемом препарата Закофальк и 2-я группа — 32 пациента с различными вариантами СРК на фоне стандартной терапии (рис. 1). Стандартная терапия включала: при CРК с преобладанием запора — миотропные спазмолитики в терапевтических дозах, препарат Мукофальк 2–6 пакетиков в сутки (в зависимости от тяжести запора); при CРК с преобладанием диареи — миотропные спазмолитики и лоперамид в терапевтических дозах. По данным Кохрановсого обзора наиболее эффективными спазмолитическими препаратами для купирования боли являются пинаверия бромид и тримебутин [17].

Из спазмолитических препаратов пациенты получали пинаверия бромид 200 мг в сутки или тримебутин 600 мг в сутки. Пациенты с СРК в первой группе в дополнение к стандартной терапии получали препарат Закофальк по 1 таблетке 3 раза в сутки. Длительность курса терапии составила 1 месяц. Больные дважды посещали врача — до начала лечения и после его окончания. До начала лечения и в конце лечения оценивали выраженность клинических проявлений (выраженность болевого синдрома в брюшной полости и метеоризма оценивали по шкале ВАШ, консистенцию стула по Бристольской шкале кала). Статистическую обработку проводили, используя программу Statistica 8 for Windows. Достоверность различий определяли по критерию Манна–Уитни. Качественные показатели сравнивались с помощью критерия χ

Результаты исследования

Из исследования выбыли 3 пациента: 2 из 1-й группы (прекратили прием препаратов) и 1 пациент из 2-й (не явился на второй визит). Таким образом, оценка эффективности препарата Закофальк в составе комплексной терапии проведена у 29 пациентов с СРК 1-й группы (из них у 14 диагностирован вариант СРК с запором, у 15 — СРК с диареей) в сравнительном аспекте с 31 пациентом 2-й группы на фоне стандартной терапии (из них у 16 — вариант СРК с запором, у 15 — СРК с диареей) (рис. 1).

После проведенного лечения в обеих группах пациентов с СРК с диареей отмечено уменьшение болевого синдрома, урежение стула, уменьшение метеоризма и чувства неполного опорожнения. В 1-й группе болевой синдром был полностью купирован у 12 пациентов (80%), в то время как во второй группе полное исчезновение болевого синдрома отметили 6 пациентов (40%) (p < 0,05), что свидетельствует об эффективности комбинации спазмолитиков и препарата Закофальк в купировании болевого синдрома у пациентов с СРК с преобладанием диареи, p < 0,05 (рис. 2).

В результате лечения у пациентов с СРК, вариант с преобладанием запоров, как в 1-й, так и во 2-й группах отмечено уменьшение интенсивности болевого синдрома, нормализация консистенции и частоты стула. В 1-й группе болевой синдром был полностью купирован у 12 пациентов (86%), во 2-й лишь 5 пациентов (31%) отметили отсутствие абдоминальных болей после проведенного лечения, p < 0,05 (рис. 3).

У 2 пациентов в 1-й группе болевой синдром в животе сохранялся, но был слабой степени интенсивности и возникал 1 раз в 5–6 дней.

После проведенного лечения в 1-й группе с преобладанием диареи у всех пациентов частота стула нормализовалась: стул был в среднем 1 раз в сутки (у 10 пациентов 1 раз в сутки, у 5 — 2 раза), причем преобладал 3–4 тип стула по Бристольской шкале кала; во 2-й же группе пациенты отмечали частоту стула 3 раза (у 12 пациентов стул был 3 раза в сутки, у 3 — 4 раза) (p < 0,05), сохранялся 5-й тип по шкале.

У большинства пациентов с СРК с запором в обеих группах частота стула нормализовалась (в то время как различия не были статистически достоверны, p > 0,05), стул после проведенного лечения соответствовал 3–4 типу по Бристольской шкале кала.

На первом приеме вздутие живота отмечено у 10 пациентов (67%) с СРК 1-й группы с преобладанием диареи, из них после лечения метеоризм прошел у 8 (80%). Во 2-й группе симптом вздутия живота отмечали 9 (60%) пациентов с СРК с преобладанием диареи, из них метеоризм купирован у 7 (78%), что статистически незначимо.

После лечения вздутие живота прошло у пациентов с СРК с запором: в 1-й группе — у 8 из 14 пациентов (57%), во 2-й группе — у 8 из 16 (50%) (p > 0,05). В обеих группах у пациентов с СРК с запором чувство неполного опорожнения прошло после лечения: в 1-й группе — у 11 пациентов (79%), во 2-й группе — у 12 (75%) (p > 0,05).

Побочных действий препарата Закофальк не было отмечено ни у одного пациента.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что препарат Закофальк является эффективным препаратом в комплексной терапии пациентов с СРК: эффективно купирует болевой синдром при различных вариантах СРК; при СРК с диареей нормализует стул (уменьшает частоту и нормализует консистенцию); побочные действия при применении препарата Закофальк отсутствовали.

Обсуждение результатов исследования

Эффективное купирование абдоминального болевого синдрома при применении в комплексной терапии препарата Закофальк у пациентов с СРК, очевидно, связано со снижением ВГЧ под влиянием масляной кислоты и ее противовоспалительными свойствами. Основными механизмами снижения ВГЧ на фоне терапии масляной кислотой являются увеличение высвобождения 5-гидрокситриптамина, инактивация масляной кислотой активности TRPV1-рецепторов в слизистой оболочке толстой кишки, а также ингибирование гистондезацетилазы (НDaС) [17–19].

Исследование S. A. Vanhouten и соавт. с участием здоровых добровольцев продемонстрировало дозозависимый эффект влияния бутирата на ВГЧ [20].

Снижение ВГЧ непосредственно связано с противовоспалительными свойствами бутирата. Так, было показано, что масляная кислота оказывает прямое противовоспалительное действие как in vitro, так и in vivo, местно ингибируя медиаторы воспаления в эпителии кишечника. Была зарегистрирована способность бутирата уменьшать концентрацию провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-8 и ФНО-α, а также оксида азота, интерферона-гамма, ИЛ-2, ИЛ-12, в то же время повышается активность противовоспалительного цитокина ИЛ-10 [21, 22].

В ряде исследований продемонстрировано антиоксидантное свойство масляной кислоты. Было показано, что локальное введение масляной кислоты в физиологических концентрациях здоровым добровольцам увеличивает уровень ключевого фермента, подавляющего оксидативный стресс, — восстановленного глутатиона [23].

В эксперименте на животных был уточнен механизм антиоксидантного действия масляной кислоты: снижение активности миелопероксидазы, восстановление концентрации антиоксиданта глутатиона в колоноцитах и усиление активности глутатион-S-трансферазы [24].

Снижая ВГЧ, бутират уменьшает внутрикишечное давление. Он улучшает перистальтику кишечника и усиливает сократимость циркулярного мышечного слоя [25].

Масляная кислота непосредственно влияет на желудочно-кишечную микрофлору. Присутствие бутират-синтезирующих видов бактерий в кишечнике подавляет рост кишечной палочки, Campylobacter spp., Salmonella spp. и Shigella spp. [26]. Бутират является мощным индуктором человеческого кателицидина LL-37, одного из антимикробных белков, которые являются частью защиты хозяина [27].

Продемонстрированную эффективность применения препарата Закофальк при СРК с диареей можно объяснить антисекреторным действием масляной кислоты [14].

Применение препаратов масляной кислоты является обоснованным еще в связи с тем, что у пациентов с СРК, как показано в недавно проведенных исследованиях, относительное содержание бутират-продуцирующих бактерий значительно ниже по сравнению со здоровыми лицами контрольной группы, в частности, у пациентов с СРК с преобладанием диареи и СРК со смешанным вариантом, не получавших какого-либо лечения [28].

Описаны также другие многочисленные механизмы, обусловливающие как противовоспалительный эффект действия масляной кислоты, регенераторный (трофический) эффект на пролиферацию клеток кишечника, так и влияющие на ВГЧ, иммунную систему, усиливающие апоптоз [14, 24, 25, 29, 30].

Заключение

Таким образом, препарат Закофальк является патогенетически обоснованным средством лечения пациентов с СРК в связи с воздействием на основные патофизиологические звенья, участвующие в развитии СРК. Полученные данные свидетельствуют об эффективности применения комплексного препарата масляной кислоты Закофальк у пациентов с СРК наряду со стандартной терапией для купирования болевого синдрома и нормализации стула при СРК с диареей. Продолжительность настоящего исследования относительно коротка (1 месяц), учитывая, что СРК — хроническое заболевание, в дальнейшем необходимы исследования, более продолжительные по времени, что является целью наших будущих исследований. В перспективе подтверждение эффективности и безопасности препарата Закофальк требует широкомасштабных многоцентровых исследований.

Выводы

1. Препарат Закофальк, применяемый в комбинации со стандартной терапией пациентов с СРК, эффективнее (в 3 раза) купирует болевой синдром при вариантах СРК как с преобладанием диареи, так и запоров в сравнении с только стандартной терапией.
2. При СРК с диареей препарат Закофальк, применяемый в комплексной терапии, нормализует стул (уменьшает частоту и нормализует консистенцию), по сравнению с контрольной группой пациентов, получающих стандартную терапию.
3. Препарат Закофальк хорошо переносится, побочные действия при применении препарата отсутствовали.
4. Рекомендуется включение препарата Закофальк как патогенетически обоснованного средства в комплексную схему лечения пациентов с СРК с целью купирования болевого синдрома (при всех вариантах СРК) и нормализации стула (при варианте СРК с преобладанием диареи).

Литература

1. Canavan C., West J., Card T. The epidemiology of irritable bowel syndrome // Clin Epidemiol. 2014; 6: 71–80.
2. Drossman D. A. The functional gastrointestinal disorders and the Rome III process // Gastroenterology. 2006; 130 (5): 1377–1390.
3. Drossman D. A. The functional Gastrointestinal Disorders: History, Pathophysiology, Clinical Features and Rome IV // Gastroenterology. 2016; 150 (6): 1262–1279.
4. Drossman D. A., Hasler W. L. Rome IV — Functional GI Disorders of Gut-Brain Interaction // Gastroenterology. 2016; 150 (6): 1257–1261.
5. Farzaei M. H., Bahramsoltani R., Abdollahi M., Rahimi R. The role of visceral hypersensitivity in irritable bowel syndrome: pharmacological targets and novel treatments // Neurogastroenterol Motil. 2016; 22 (4): 558–574.
6. Qi Q., Chen F., Zhang W., Wang P. et al. Colonic N-methyl-D-aspartate receptor contributes to visceral hypersensitivity in irritable bowel syndrome // Gastroenterol Hepatol 2016, Aug 30. Epub 2016 Aug 30.
7. El-Salhy M., Hausken T., Gilja O. H. et al. The possible role of gastrointestinal endocrine cells in the pathophysiology of irritable bowel syndrome // Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016, Dec 14: 1–10.
8. Martin-Viñas J. J., Quigley E. M. Immune response in irritable bowel syndrome: A systematic review of systemic and mucosal inflammatory mediators // Dig Dis. 2016 Sep; 17 (9): 572–581.
9. Mete R., Tulubas F., Oran M., Yilmaz A. The role of oxidants and reactive nitrogen species in irritable bowel syndrome: a potential etiological explanation // Med Sci Monit. 2013, Sep 13; 19: 762–766.
10. Raskov H., Burcharth J., Pommergaard H. C., Rosenberg J. Irritable bowel syndrome, the microbiota and the gut-brain axis // Gut Microbes. 2016; Jul 29: 1–19.
11. Ringel-Kulka T., Choi C. H., Temas D. et al. Altered colonic bacterial fermentation as a potential pathophysiological factor in irritable bowel syndrome // Am. J. Gastroenterol. 2015 Sep; 110 (9): 1339–1346.
12. Ивашкин В. Т., Шелыгин Ю. А., Баранская Е. К. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации, Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению больных синдромом раздраженного кишечника // Российский ЖГГК. 2014; 2: 92–101.
13. Маев И. В., Кучерявый Ю. А., Черёмушкин С. В. Эволюция представлений о синдроме разражённого кишечника. Метод. рекомендации для врачей. М., 2013, 80 с.
14. Zaleski A., Banaszkiewicz A., Walkowiak J. Butyric acid in irritable bowel syndrome // Prz Gastroenterol. 2013; 8 (6): 350–353.
15. Topping D. L., Clifton P. M. Short-chain fatty acids and human colonic function: roles of resistant starch and nonstarch polysaccharides // Physiol Rev. 2001; 81: 31–64.
16. Hold G. L., Schwiertz A., Aminov R. I. et al. Oligonucleotide probes that detect quantitatively significant groups of butyrate-producing bacteria in human feces // Appl Environ Microbiol. 2003; 69: 4320–4324.
17. Ruepert T., Quartero А., de Wit N. et al. Bulking agents, antispasmodics and antidepressants for the treatment of irritаblе bowel syndrome // Cochrane Database Syst Rev. 2011; 8: CD 003460.
18. Kannampalli P., Shaker R., Sengupta J. N. Colonic Butyrate- algesic or analgesic? // Neurogastroenterol Motil. 2011; 23 (11): 975–979.
19. Felice C., Lewis A., Armuzzi A. et al. Review article: selective histone deacetylase isoforms as potential therapeutic targets in inflammatory bowel diseases // Aliment Pharmacol Ther. 2015; 41 (1): 26–38.
20. Vanhoutvin S. A., Troost F. J., Kilkens T. O. et al. The effects of butyrate enemas on visceral perception in healthy volunteers // Neurogastroenterol. Motil. 2009; 21 (9): 952–976.
21. Hamer Н., Jonkers D., Venema K. et al. Review article: the role of butyrate on colonic function // Aliment. Pharmacol. Ther. 2008; 27: 104–119.
22. Säemann M. D., Böhmig G. A., Zlabinger G. J. Short-chain fatty acids: bacterial mediators of a balanced host-microbial relationship in the human gut // Wien Klin Wochenschr. 2002; 114 (8–9): 289–300.
23. Hamer H. M., Jonkers D. M., Bast A. et al. Butyrate modulates oxidative stress in the colonic mucosa of healthy humans // Clin Nutr. 2009; 28: 88–93.
24. Toden S., Bird A. R., Topping D. L. et al. Dose-dependent reduction of dietary protein-induced colonocyte DNA damage by resistant starch in rats correlates more highly with caecal butyrate than with other short chain fatty acids // Cancer Biol Ther. 2007; 6: 253–258.
25. Banasiewicz T., Kaczmarek E., Maik J. et al. Quality of life and the clinical symptoms at the patients with irritable bowel syndrome treated complementary with protected sodium butyrate // Gastroenterol Prakt. 2011; 5: 45–53.
26. Chen C. C., Walker W. A. Probiotics and prebiotics: role in clinical disease states // Adv Pediatr. 2005; 52: 77–113.
27. Van der Does A. M., Bergman P., Agerberth B. et al. Induction of the human cathelicidin LL-37 as a novel treatment against bacterial infections // Leukoc Biol. 2012 Oct; 92 (4): 735–742.
28. Pozuelo M., Panda S., Santiago A. et al. Reduction of butyrate- and methane-producing microorganisms in patients with Irritable Bowel Syndrome // Sci Rep. 2015 Aug 4; 5: 12693.
29. Deiteren A., de Wit A., van der Linden L. et al. Irritable bowel syndrome and visceral hypersensitivity: risk factors and pathophysiological mechanisms // Acta Gastroenterol Belg. 2016; 79 (1): 29–38.
30. Canani R. B., Costanzo M. D., Leone L. еt al. Potential beneficial effects of butyrate in intestinal and extraintestinal diseases // World J. Gastroenterol. 2011, 17 (12): 1519–1528.

Н. М. Козлова¹, доктор медицинских наук, профессор
Н. И. Меринова, кандидат медицинских наук

ФГБОУ ВО ИГМУ МЗ РФ, Иркутск

¹ Контактная информация: natkova@yandex.ru