Применение генно-инженерного препарата деносумаб у женщин с постменопаузальным остеопорозом: двухлетнее наблюдение в клинической практике

Остеопоротические переломы являются основной причиной нарушения функциональных возможностей пациентов с остеопорозом (ОП) и высокой стоимости лечения данного заболевания. Так, по данным нашего исследования усредненная стоимость лечения при осложненном течении ОП в течение одного года после перелома достигала 61 151 рубля, при этом 44% приходилось на госпитальные затраты, 12% — на социальные выплаты и всего 7% — на противоостеопоротические препараты, что связано с их редким назначением врачами первичного звена здравоохранения и низкой приверженностью больных медикаментозной терапии [1]. Одними из важнейших показателей приверженности лечению являются настойчивость в лечении (прием препарата в течение всего назначенного периода) и соблюдение режима дозирования. Несоблюдение рекомендаций по длительности лечения и режима дозирования приводит к снижению эффективности лечения любым противоостеопоротическим препаратом и увеличивает риск переломов у пациентов с ОП на 17–39% [2–4]. На приверженность лечению у больных хроническими заболеваниями влияют не только его эффективность и безопасность, но и способ введения, а также частота приема препарата.

В настоящее время для лечения ОП применяется генно-инженерный препарат для подкожного введения с режимом дозирования 1 раз в 6 месяцев — деносумаб, представляющий из себя полное человеческое моноклональное антитело. Он уменьшает костную резорбцию за счет снижения созревания, функционирования и выживания остеокластов — клеток, ответственных за разрушение старой кости в организме.

Цель работы: оценить эффективность, переносимость и приверженность лечению у женщин с постменопаузальным остеопорозом, начавших лечение деносумабом в ходе проспективного наблюдения в клинической практике.

Материал и методы исследования

В наблюдение включены 48 женщин в постменопаузе (средний возраст 65,2 ± 9,1 года), у которых диагностирован ОП по критериям ВОЗ хотя бы в одном из отделов осевого скелета (Т-критерий ≤ –2,5 стандартных отклонения (СО) или остеопения (–1 СО < Т-критерий < –2,5 СО) при наличии в анамнезе перелома при низком уровне травмы в возрасте после 40 лет и которым в ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой (Центр остеопороза МЗ РФ) было рекомендовано лечение деносумабом. Набор пациентов осуществлялся с апреля 2013 по март 2014 г. В исследование вошли 16 (33,3%) женщин с впервые диагностированным ОП и 32 (66,7%) — у которых диагноз был поставлен ранее (средняя длительность заболевания 4,9 ± 1,7 года). Всем пациенткам в начале исследования и каждые последующие полгода делался анализ крови на кальций, креатинин и щелочную фосфатазу. Кроме того, всем женщинам проведено исследование уровня витамина D, при выявлении его дефицита всем пациенткам рекомендовался прием 50 000 МЕ колекальциферола, а в последующем доза его составляла 2000 МЕ. Все женщины дополнительно получали препараты кальция (500–1000 мг/день) и витамина D (800–2000 МЕ).

Подкожное введение препарата в течение первого года 1 раз в 6 месяцев проводилось в процедурном кабинете консультативного отделения ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой. Остальные инъекции могли быть сделаны как в Институте, так и самостоятельно или по месту жительства. При последующем приходе в клинику пациентка приносила упаковку препарата с датой его введения.

Эффективность оценивалась по динамике минимальной плотности кости (МПК) в трех отделах скелета (поясничный отдел позвоночника, проксимальный отдел бедра и дистальный отдел предплечья не доминантной руки). Переломы регистрировались как нежелательное явление. Характеристика женщин представлена в табл. 1.

Приверженность терапии оценивалась по двум параметрам: настойчивость пациента, которая считалась приемлемой, если вторая инъекция делалась в пределах 6 месяцев + 8 недель после предыдущего введения; и соблюдение режима дозирования, если последующая инъекция делалась в пределах 6 месяцев ± 4 недели после предыдущего введения.

Для включения в программу наблюдения все пациентки подписали информированное согласие на обработку обезличенных данных их медицинской документации.

Статистическую обработку проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica for Windows 8.0 StatSoft с использованием параметрических и непараметрических методов сравнения. Статистически значимыми считались различия при р < 0,05.

Результаты и обсуждение

Динамика МПК на фоне лечения через 6, 12 и 24 месяца наблюдения представлена в табл. 2. Нами был отмечен достоверный прирост МПК в осевом скелете (позвоночнике и проксимальном отделе бедра), который наблюдался уже через 6 месяцев наблюдения. В дистальном отделе предплечья статистически значимое увеличение МПК наблюдалось через 2 года после начала терапии деносумабом.

При анализе динамики показателей МПК у женщин, получавших какую-либо противоостеопоротическую терапию до назначения деносумаба, и в группе «наивных» пациентов (без предшествующего лечения ОП) не было получено достоверных различий между этими пациентами ни по одной области измерения МПК. Также нами не выявлены различия в динамике МПК при статистической обработке отдельно по каждой группе препаратов, которые они принимали в течение последнего года до включения в проспективное наблюдение, по сравнению с «наивными» больными. В то же время следует отметить, что в течение первого года лечения наиболее низкой в среднем динамика МПК была у лиц, принимавших бисфосфонаты 3 и более лет до перевода их на деносумаб, однако достоверные различия получены были только для прироста МПК поясничного отдела позвоночника (р = 0,05), что согласуется с данными D. L. Kendler и соавт., которые показали, что увеличение МПК у женщин с постменопаузальным ОП зависело от длительности предшествующего лечения бисфосфонатами [5]. В то же время через 2 года лечения эти различия практически нивелировались (рис. 1).

Не было получено различий в динамике МПК в зависимости от исходного уровня витамина D в сыворотке крови.

За время наблюдения случаев гипокальциемии зафиксировано не было, средний уровень кальция в крови во всей группе статистически значимо не изменился.

На фоне лечения во всей группе выявлено достоверное снижение уровня общей щелочной фосфатазы уже через 6 месяцев, при этом наиболее выражено, хотя и статистически недостоверно, оно было у «наивных» пациенток по сравнению с женщинами, получавшими бисфосфонаты до начала терапии деносумабом (на 23% и 9% соответственно, p > 0,05). Уровень щелочной фосфатазы оставался более низким по сравнению с его значениями на момент включения больных в исследование и при контроле через 12 и 24 месяца терапии, что косвенно может служить доказательством снижения костного обмена на фоне проводимого лечения, при этом оно наиболее выражено было у лиц, впервые начавших терапию деносумабом.

Показатели креатинина за весь период наблюдения достоверно не изменялись (табл. 3).

За двухлетний период не было случаев периферических переломов или переломов позвоночника, манифестирующих выраженным острым болевым синдромом, при низком уровне травмы. Показатели роста у пациентов оставались стабильными, не было зафиксировано снижения роста на 2 см и более ни у одной из участниц данного исследования. Одна больная сообщила о высыпаниях на коже через месяц после первой инъекции, однако связь с подкожным введением деносумаба врач отметил как сомнительную. При повторном введении препарата кожных высыпаний не было.

В первый год наблюдения 44 (92%) больных получили вторую подкожную инъекцию деносумаба в течение 6 месяцев + 8 недель после первого введения и были отнесены к настойчивым пациентам. Режим дозирования выполнили 43 (90%) женщины. Четыре женщины сделали только по одному введению препарата, а затем отказались продолжить лечение, что было связано с высокой его стоимостью.

Три инъекции получили 42 (87,5%) пациентки, а четыре — 39 (81,25%). Все пациентки сделали инъекции также в период 6 месяцев ± 4 недели после предыдущего введения, таким образом, они были настойчивыми и соблюли режим дозирования. В течение второго года от продолжения терапии деносумабом отказались 4 женщины, что также было связано с невозможностью приобретения препарата по экономическим причинам (3 человека) или улучшением показателей МПК до уровня остеопении и отсутствием переломов в анамнезе (1 пациентка). Таким образом, 92% больных были привержены терапии ОП в течение года, а чуть более 81% — в течение двух лет терапии деносумабом. Наши данные согласуются с результатами, полученными в четырех странах Европы (Германия, Австрия, Греция и Бельгия), в которых приверженность составила 87–95,3% в течение года после выданных больному рекомендаций [6]. В то же время на более большой когорте больных из Германии данный показатель был ниже и составил через год 55,9% и 39,8% соответственно через 1 и 2 года лечения для деносумаба и 33,8% и 20,9% для золедроновой кислоты [7]. Возможно, более высокий показатель приверженности у наших больных связан с тем, что пациентки наблюдались в специализированном Центре остеопороза, что могло повлиять на полученные нами результаты.

Нами проведен одновариантный анализ факторов, которые потенциально могли воздействовать на приверженность лечению в течение 24 месяцев, однако мы не получили связи ни с одним из них (возраст, семейное положение, уровень образования, время на дорогу до клиники, наличие переломов бедра у родителей, переломы в анамнезе и их локализация, длительность ОП и предшествующая его терапия, значение Т-критерия в любой из измеренных областей скелета не выявили их влияния на приверженность лечению в течение 12 месяцев).

Таким образом, деносумаб эффективное и безопасное средство для лечения больных с постменопаузальным ОП с хорошей приверженностью пациентов в течение двухлетнего периода.

Клинический случай

Больная М. М. Ю., 1940 года рождения, впервые обратилась в Центр остеопороза НИИР им. В. А. Насоновой в 2004 г. с жалобами на выраженные боли в грудном и поясничном отделах позвоночника, усиливающие при статической нагрузке. Менопауза в 50 лет. Переломов не было. В анамнезе узловой зоб и аутоиммунный тиреоидит (эутирео­идное состояние). Наследственность: у отца — перелом лодыжки в возрасте после 50 лет, переломов бедра у родственников I степени родства не было. Проведено денситометрическое обследование аксиальных отделов скелета, МПК (по Т-критерию): Л1-Л4 = –5,4 СО, ш. б. = –2,9 СО, общ. б. = –3,4 СО, — выявлен ОП. По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) грудного отдела позвоночника: правосторонний сколиоз, усиление кифоза, межпозвонковый остеохондроз, узелки Шморля замыкательных пластинок тел Т5-8, Л1 позвонков, спондилез, мелкие гемангиомы тел Т6 и Т9 позвонков. Начато лечение альфакальцидолом в дозе 1,0 мкг/сутки, которое чередовалось с препаратами кальция и витамина D.

В 2005 г. при падении с высоты роста у больной произошел перелом дистального отдела правого предплечья, что послужило поводом для визита к врачу для коррекции терапии ОП. В течение 9 месяцев 2005–2006 гг. она принимала ибандроновую кислоту в дозе 150 мг 1 раз в месяц. В последующем — не регулярно препараты кальция и витамина D.

В связи с усилением болей в позвоночнике пациентка вновь обратилась в Центр остеопороза в 2011 г. При контроле денситометрии показатели МПК (Т-критерий): Л1-Л4 = –4,9 СО, ш. б.= –3,5 СО, общ. б. = –3,7 СО. Рентгенографическое исследование грудного и поясничного отделов позвоночника не выявило значимых изменений по сравнению с исследованием МРТ, проведенного в 2004 г. Больной были даны рекомендации, в соответствии с которыми она в течение трех лет принимала, но нерегулярно, алендроновую кислоту в дозе 70 мг 1 раз в неделю в сочетании с препаратами кальция и витамина D.

В 2014 г. на очередном визите в Центр остеопороза при контроле денситометрии выявлена положительная динамика показателей МПК как в позвоночнике, так и в проксимальном отделе бедра: Л1-Л4 = –4,5 СО, ш. б. = –3,1 СО, общ. б. = –3,5 СО. Однако, учитывая сохраняющиеся боли в позвоночнике, была сделана компьютерная томография (КТ) грудного и поясничного отделов позвоночника, на КТ-снимках обнаружена деформация Т12 позвонка. Уровень 25ОН витамина D в сыворотке крови 32,8 нмоль/л, кальций общий — 2,29 ммоль/л, щелочная фосфатаза — 148 ед/л, креатинин — 86 мкмоль/л.

В связи с недостаточной комплаентностью и возникновением перелома позвонка пациентка переведена на подкожное введение деносумаба в дозе 60 мг 1 раз в 6 месяцев в сочетании с 800 МЕ нативного витамина D и 1000 мг кальция в сутки.

С марта 2014 г. по апрель 2016 г. больная получила 4 инъекции деносумаба. Переносимость препарата была хорошей: нежелательных явлений, связанных с его использованием, не было, уровень кальция в сыворотке крови оставался в пределах нормальных значений. Через 2 года лечения отмечена дальнейшая положительная динамика МПК как в позвоночнике, так и проксимальном отделе бедра (рис. 2). Новых переломов за указанный период выявлено не было. Больная продолжила лечение деносумабом.

Литература

1. Добровольская О. В., Торопцова Н. В., Лесняк О. М. Экономические аспекты осложненного остеопороза: стоимость лечения в течение первого года после перелома // Современная ревматология. 2016. Т. 10, № 3. С. 29–34.
2. Huybrechts K. F., Ishak K. J., Caro J. J. Assessment of compliance with osteoporosis treatment and its consequences in a managed care population // Bone. 2006; 38 (6): 922–928.
3. Höer A., Seidlitz C., Gothe H., Schiffhorst G., Olson M., Hadji P., Häussler B. Influence on persistence and adherence with oral bisphosphonates on fracture rates in osteoporosis // Patient Prefer Adherence. 2009; 3: 25–30.
4. Van den Boogaard C. H., Breekveldt-Postma N. S., Borggreve S. E., Goettsch W. G., Herings R. M. Persistent bisphosphonate use and the risk of osteoporotic fractures in clinical practice: a database analysis study // Curr Med Res Opin. 2006, 22: 1757–1764.
5. Kendler D. L., Roux C., Benhamou C. L., Brown J. P., Lillestol M., Siddhanti S., Man H.-S., San Martin J., Bone H. G. Effects of Denosumab on Bone Mineral Density and Bone Turnover in Postmenopausal Women Transitioning From Alendronate Therapy // J Bone Miner Res. 2010; 25 (1): 72–81.
6. Hadji P., Papaioannou N., Gielen E., Feudjo Tepie M., Zhang E., Frieling I., Geusens P., Makras P., Resch H., Möller G., Kalouche-Khalil L., Fahrleitner-Pammer A. Persistence, adherence, and medication-taking behavior in women with postmenopausal osteoporosis receiving denosumab in routine practice in Germany, Austria, Greece, and Belgium: 12-month results from a European non-interventional study // Osteoporos Int. 2015; 26 (10): 2479–289. DOI: 10.1007/s00198–015–3164–4.
7. Hadji P., Kyvernitakis I., Kann P. H., Niedhart C., Hofbauer L. C., Schwarz H., Kurth A. A., Thomasius F., Schulte M., Intorcia M., Psachoulia E., Schmid T. GRAND-4: the German retrospective analysis of long-term persistence in women with osteoporosis treated with bisphosphonates or denosumab // Osteoporos Int. 2016, Oct; 27 (10): 2967–2978. DOI: 10.1007/s00198–016–3623–6. Epub 2016, May 12.

Н. В. Торопцова¹, доктор медицинских наук
О. А. Никитинская, кандидат медицинских наук
Т. А. Короткова, кандидат медицинских наук
Н. В. Демин

ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой, Москва

¹ Контактная информация: torop@irramn.ru