Коморбидная патология как палитра причин для болевого синдрома: рекомендации терапевта и клинического фармаколога

Проблема болевого синдрома не требует актуализации. Ежедневно каждый практикующий врач неоднократно сталкивается с явлением боли в своей практике. Наиболее частыми ситуациями являются головная боль (мигрень, пучковые или кластерные головные боли, головные боли мышечного напряжения и как следствие перенесенной черепно-мозговой травмы, сосудистой патологии мозга, инфекции, опухоли); боль, связанная с воспалением элементов опорно-двигательного аппарата (суставные боли, дискогенные радикулиты, миофасциальные боли, миалгии); абдоминальные и тазовые боли; лицевые боли; боль при травме (ушибы, вывихи, переломы); боль при пневмонии; боль при повреждениях кожи (ссадины, ожоги); зубная боль; послеоперационная боль; боль при стенокардии; менструальная боль; фантомная боль; боль у онкологических больных и прочие соматические и висцеральные, проецируемые и отраженные, острые и хронические алгии.

В ходе сбора анамнеза и по завершении анализа архивной медицинской документации 638 амбулаторных больных терапевтического профиля (средний возраст 62,1 ± 8,6 года, среднее число заболеваний 4,3 ± 2,1 нозологических единицы) в клинико-диагностическом центрах крупных многопрофильных стационаров г. Москвы нами была выявлена высокая распространенность хронического болевого синдрома (рис. 1), склонного к частым рецидивам и являющегося поводом для обращения за медицинской помощью к терапевтам (36%), неврологам (30%), хирургам (25%) и ревматологам (9%) данного лечебно-профилактического учреждения (ЛПУ).

При столь частом (88%) присутствии болевых ощущений, способных не только ухудшить качество жизни пациентов, но и привести к декомпенсации коморбидной патологии, существующей у больного, частота отражения наличия болевого синдрома в диагнозе широкого круга пациентов по нашим данным не превышает 24–25%. Соответственно, у 3/4 коморбидных больных проблема боли не воспринимается врачом в качестве одной из ведущих.

Тем не менее, науке и практике известны прямые и опосредованные респираторные, гастроинтестинальные, мочеполовые, вегетативные, кардиоваскулярные и прочие эффекты боли, когда болевой синдром, приводящий пациента к вынужденному ограничению подвижности и к симпатической активации, тем самым способствуя усугублению коронарной вазоконстрикции, уменьшению дыхательных объемов, замедлению периферического кровотока, затруднению венозного оттока, снижению моторики кишечника, повышению активности сфинктеров, а следовательно, повышению артериального давления (АД), прогрессированию стенокардии, провоцированию аритмий, развитию кишечной непроходимости и формированию острой задержки мочеиспускания, появлению гипостатических пневмоний, а также возникновению кардио- и цереброваскулярных катастроф на фоне многократно увеличенных тромботических и геморрагических рисков [1–4].

В этой связи, по данным авторов, болевой синдром является непосредственной причиной для госпитализации лишь 8–10% терапевтических больных сочетанной патологией, при этом основными причинами для вызова скорой медицинской помощи (СМП) у них являются неотложные состояния и их осложнения в рамках артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета (СД), ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН), фибрилляции предсердий (ФП), хронической болезни почек (ХБП), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), хронической алкогольной интоксикации (ХАИ) и острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), спровоцированных либо усугубленных болью.

По нашим данным, у 67% больных (n = 376), предъявляющих жалобы на болевой синдром, его возникновение ассоциировано прежде всего с поражением опорно-двигательного аппарата (рис. 2), при котором каждый пятый пациент в числе прочих локализаций предъявляет жалобы на боль в поясничном отделе позвоночника (боль в нижней части спины, БНЧС, low back pain) — 20% (рис. 3).

Давая характеристику хроническому болевому синдрому, протекающему у больных, прогноз которых утяжелен сопутствующей патологией и высокими рисками, можно подчеркнуть следующее: болит давно, болит часто, болит подолгу, болит сильно, болит вопреки.

Так, среди пациентов с мышечно-скелетной болью давность болевого синдрома менее одного года встречается лишь у 12% больных, при этом давность от одного до пяти лет встречается в 51% случаев, а от 5 до 10 лет и более — в 37% наблюдений (рис. 4).

В целом подобная ситуация прослеживается и в отношении частоты рецидивирования боли, которая ежедневно возникала в 87% случаев при ходьбе по ровной поверхности, в 83% — при подъеме или спуске по лестнице, в 47% — в покое, в 65% случаев — в положении лежа, в 65% случаев — в положении сидя, в 68% случаев — в положении стоя. При возникновении очередного рецидива боль длилась менее получаса в 5% случаев, в течение 30–60 минут — в 14% случаев, а в течение 1–6 часов — в 25% случаев.

При этом у 34% пациентов болевой синдром, несмотря на медикаментозные воздействия, сохранялся в том или ином виде в течение суток, а в 22% случаев — от одного до трех дней и более. И наконец, средняя интенсивность последнего болевого эпизода по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) у данных пациентов составила 84,7 балла из 100.

Столь изматывающие характеристики болевого синдрома, безусловно, способствуют формированию среди пациентов определенных стереотипов поведения, в которых 51% больных ощущает чувство страха ожидания очередного болевого приступа, 34% пациентов страдают нарушениями сна, 25% больных испытывают раздражение и нервное напряжение, 37% пациентов ощущают собственную беспомощность в противостоянии с болью, а 69% больных говорят об усталости и бессмысленности бороться с ней. Дело в том, что в неравной борьбе с хроническим болевым синдромом на протяжении одного календарного года лишь 14% больных «празднуют» свое временное превосходство, в то время как 46% пациентов не могут отметить значимых изменений в данной грани своего самочувствия, а 40% больных субъективно, но уверенно констатируют ухудшение ситуации, ассоциированной со своей болью (рис. 5).

Таким образом, у коморбидных больных высокого риска предпосылки для дальнейшего прогрессирования осложненной «сосудистой» коморбидности и присоединения к ней психосоматического компонента налицо.

Следующий момент, связанный с проблемой боли и требующий отдельного обсуждения, непосредственно заключается в способах ее симптоматического купирования (невралгия, почечная колика, зубная боль, пневмония) и патогенетического лечения (остеоартрит, миозит, подагрический артрит, тендовагинит). На эту роль уже много лет подходят нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (НПВП), обладающие рядом полезных эффектов (рис. 6) и лишенные многих практических недостатков гормональных и наркотических медикаментозных средств.

Как известно, основной механизм действия НПВП связан с ингибированием циклооксигеназ (ЦОГ) — ферментов, участвующих в синтезе простагландинов (ПГ), простациклинов (ПЦ) и тромбоксанов (ТА), содержащихся в различных тканях и проявляющих различный спектр чувствительности к НПВП, что позволило сделать предположение о наличии изоформ этих ферментов (ЦОГ-1, ЦОГ-2, ЦОГ-3) в различных тканях. Однако способность НПВП влиять на воспаление связана не только с ингибированием ЦОГ, но и с простагландиновой, простациклиновой и метаболической активностью.

В перечне данных механизмов: подавление воспалительного процесса в тканях за счет воздействия на центральные механизмы развития периферического воспаления, а также пирогенные реакции (ацетилсалициловая кислота и салициловый натрий), центральный обезболивающий эффект (ацетаминофен), усиление Т-клеточной пролиферации и синтеза интерлейкина-2 (ИЛ-2) лимфоцитами, повышение уровня внутриклеточного кальция, подавление активации ядерного фактора транскрипции (NF-kB) в Т-лимфоцитах, подавление хемотаксиса и агрегации нейтрофилов, угнетение образования супероксидных радикалов лейкоцитами, снижение фагоцитарной активности нейтрофилов и макрофагов, торможение миграции нейтрофилов в очаг воспаления, изменение вязкости клеточных мембран, подавление активности фосфолипазы А и синтеза интерлейкина-1 (ИЛ-1) моноцитами и т. д. [5].

Большинство НПВП не влияют на фазу альтерации, но обладают мощным антиэкссудативным и антипролиферативным эффектами.

Угнетение экссудации связано со сбалансированным (в идеале) уменьшением синтеза простагландинов за счет блокады ЦОГ; замедлением синтеза гистамина, серотонина, брадикинина; снижением проницаемости сосудистой стенки (капилляров); уменьшением выброса биологически активных аминов из тучных клеток; снижением интенсивности процессов энергообразования в очаге воспаления; мембраностабилизирующим действием, за счет повышения вязкости биомембран; подавлением периферического воспаления за счет центральных механизмов; воздействием на синтез цитокинов и ядерный фактор транскрипции (NF-kB) в Т-лимфоцитах.

Подавление пролиферации обусловлено уменьшением синтеза белков соединительной ткани (нуклеиновые кислоты и коллаген), нарушением образования соединительной ткани, а также торможением образования рубцов и ревматических гранулем [6].

Таким образом, палитра причин для развития болевого синдрома в условиях коморбидности, значимое ухудшение показателей качества жизни на фоне боли, а также обилие эффектов и механизмов действия делают НПВП одним из наиболее часто назначаемых классов лекарственных средств (71% против 69% в группе гипотензивных средств или против 62% в группе антитромботических препаратов) в структуре вынужденной полипрагмазии при сочетанной патологии (рис. 7).

В сложившихся условиях заведомо снижена суммарная эффективность лекарственных препаратов, а также нарушена их безопасность и высока вероятность сочетания несочетаемого.

Так, по нашим данным из 267 больных (71%), получающих конкретные НПВП, около 19% принимают их в комбинации с другими представителями этой же фармакологической группы, около 8% — в сочетании с пероральными глюкокортикостероидными препаратами, а более 45% — вместе с антиагрегантами и/или антикоагулянтами, что всегда чревато увеличением риска развития НПВП-гастропатии, анальгетической нефропатии (полиурия при низкой относительной плотности мочи, снижение фильтрации и небольшая протеинурия, присоединение вторичной инфекции, почечная колика, гематурия, пиурия, возможно развитие вторичной подагры из-за задержки мочевой кислоты в условиях уменьшенной гломерулярной фильтрации и кальциноза сосочков почек) и повышением АД (повышение антидиуретического гормона, увеличение реабсорбции Na и хлоридов, уменьшение почечного кровотока, увеличение реабсорбции проксимальными канальцами, увеличение задержки солей и жидкости) с уменьшением эффекта ингибиторов АПФ, β-блокаторов и диуретиков.

При этом информированность пациентов о рисках, ассоциированных с приемом НПВП, не превышает 24–25%, а мониторинг нежелательных лекарственных реакций НПВП проводится лишь у каждого третьего больного. Таким образом, грамотный и обоснованный выбор нужного НПВП из их множества (табл. 1) — непраздный вопрос, требующий объединения знаний терапевта о болезнях в структуре сочетанной патологии и клинического фармаколога, об особенностях работы и взаимодействия медикаментов в условиях полифармации.

Терапевту важно понимать, что большинство НПВП более чем на 98% связываются с альбумином. Клиническое значение этого свойства НПВП заключается в необходимости назначения меньших доз препаратов при развитии гипоальбуминемии, печеночной или почечной недостаточности.

Также от клинического фармаколога не будет лишним получить знание о том, что синовиальная концентрация длительно живущих НПВП (дифлунизал, диклофенак, напроксен) коррелирует с уровнем в сыворотке, а при приеме короткоживущих НПВП (производные гетероарилуксусной кислоты, оксикамы, производные пропионовой кислоты) она сначала низкая, а затем существенно нарастает и может превышать сывороточную концентрацию. Поэтому короткоживущие препараты, пребывая в системном кровотоке лишь короткий отрезок времени, длительно сохраняют клиническую эффективность, как бы парадоксально это ни звучало.

Выбор конкретного НПВП является, как правило, эмпирическим и во многом основывается на личном опыте врача и прошлом опыте больного. Однако кроме фармакокинетических параметров, а также различий в путях элиминации и режимах дозирования большинство НПВП отличаются друг от друга и по ряду иных показателей, что лежит в основе поиска их уникальных клинико-фармакологических ниш, зависимых от клинической симптоматики, доминирующей в структуре коморбидного статуса больного (рис. 8–17).

Представители салицилатов обычно применяются для лечения воспалительных заболеваний (в т. ч. опорно-двигательного аппарата), ревматоидного артрита (в т. ч. ювенильного), лихорадочных состояний, болевого синдрома различной локализации (суставные, мышечные, головная, менструальные, зубная боль), а также с целью профилактики тромбозов у «сосудистых» больных.

Показаниями для назначения производных антраниловой кислоты зачастую являются болезни опорно-двигательного аппарата, такие как остеоартрит, анкилозирующий спондилит и ревматоидный артрит, а также болевые синдромы при переломах и воспалительные заболевания ЛОР-органов.

Клиническая ниша производных арилуксусной кислоты сводится к анкилозирующему спондилоартриту, реактивным артритам, дегенеративным заболеваниям суставов и позвоночника, поражению внесуставных мягких тканей, купированию острой боли (почечная или печеночная колика, послеоперационные боли, боли при травме).

Производные гетероарилуксусной кислоты являются препаратами выбора для купирования интенсивной боли (травмы, почечная колика, метастазы в кости, в послеоперационном периоде), а также при обострении хронической боли у пациентов с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями позвоночника, ревматоидным артритом и остеоартрозом.

Назначение производных пропионовой кислоты, как правило, ассоциировано с ревматоидным артритом, деформирующим остеоартрозом, анкилозирующим спондилитом, подагрой, а также инфекционно-воспалительными заболеваниями с очерченным очагом воспаления (как вспомогательное средство).

Пирозолидиндионы назначаются для симптоматической терапии слабой и умеренной боли, а также с целью купирования болевого синдрома при почечной колике (парентеральное введение) и в качестве жаропонижающего средства в стационаре.

Анилиды с учетом механизма их центрального действия целесообразно назначать как антипиретики для широкого применения, в т. ч. при наличии противопоказаний к АСК у больных бронхиальной астмой, у лиц с язвенным анамнезом, у детей с вирусными инфекциями при отсутствии локального очерченного очага воспаления и преобладании явлений интоксикации, а также для симптоматического купирования легкой и умеренной боли.

Клинико-фармакологическая ниша производных индолуксусной кислоты связана с их мощнейшей противовоспалительной активностью и лежит в плоскости купирования острого приступа подагры и лечения серонегативных спондилоартропатий (болезнь Рейтера, псориатическая артропатия), остеоартрита (особенно тазобедренного сустава) у лиц молодого возраста без факторов риска. Данные препараты также применяются в качестве противовоспалительного и обезболивающего средства после ортопедических операций.

Оксикамы как одни из наиболее современных, изученных и универсальных НПВП используются при широком круге клинических ситуаций, в основе которых лежит выраженный острый и хронический болевой синдром: онкологические боли, ревматоидный артрит, БНЧС, псориатический артрит, деформирующий остеоартроз и т. д.

Некислотные производные включают в себя коксибы — селективные ингибиторы ЦОГ-2, а также нимесулид, на основе которого в настоящее время идет дальнейшая эволюция новых селективных ингибиторов ЦОГ-2 (NS-398, CGP-28238 или флусулид, FK-3311, L-745337, MK-966 и Т-614). Клиническими нишами для их применения являются БНЧС, послеоперационное обезболивание, энтезиты, бурситы и тендиниты, симптоматическая терапия при хронических ревматических заболеваниях (прежде всего, остеоартроз) и многие другие ситуации, сопровождающиеся выраженным болевым синдромом и воспалением.

Таким образом, все НПВП объединяет достоверный обез­боливающий и противовоспалительный эффект, рейтинг и выраженность которого схематично представлены на рис. 18.

Как следует из данных иллюстраций, нимесулид является препаратом с достаточными для большинства больных обезболивающим и противовоспалительным эффектами, а также одним их самых безопасных НПВП в отношении гастроинтестинальных поражений [7] и угнетения синтеза хрящевой ткани, свойственных большинству представителей класса [8, 9].

Продолжаются исследования, связанные с изучением сердечно-сосудистой безопасности нимесулида. Проведенное сравнительное (с диклофенаком) изучение нимесулида у больных остеоартрозом и артериальной гипертензией показало отсутствие у нимесулида негативного влияния на среднесуточный уровень артериального давления на потребность в усилении антигипертензивной терапии [10]. Аналогичные результаты продемонстрированы в исследовании больных ревматоидным артритом, которые получали нимесулид в течение 6 месяцев.

По результатам суточного мониторинга не отмечено негативного влияния на АД, а также отсутствовала иная отрицательная динамика со стороны сердечно-сосудистой системы, что было подтверждено ЭКГ-мониторингом по Холтеру и эхокардиографией [11]. По зарубежным данным значение относительного риска инфаркта миокарда для нимесулида составляет 1,69, что сопоставимо с аналогичным показателем для мелоксикама, набуметона и неселективных НПВП [12].

При своих вышеописанных достоинствах нимесулид обладает доступной ценой, которая, по нашим данным, в РФ является одним из основных критериев выбора любого лекарственного препарата, в т. ч. НПВП (рис. 19).

Таким образом, учитывая доказательную базу и свойства нимесулида, а также удовлетворение требованиям больных о приемлемости месячных затрат на НПВП (30% хотят получать препарат бесплатно по льготе, 21% — готовы потратить на обезболивание в месяц не более 500 рублей, 26% — не более 1000 рублей, 23% — не более 2000 рублей), можно заключить, что его назначение в большинстве случаев выигрышно для пациента и врача.

Литература

1. Bonica J. J. editor. The Management of Pain. 2 a ed. Vol. 1. Philadelphia: Lea and Febiger; 1990.
2. Camu F., Van Lersberghe C., Lauwers M. Cardiovascular risks and benefits of perioperative nonsteroidal anti-inflammatory drug treatment // Drugs. 1992; 44 (Suppl 5): 42–51.
3. Cousins M., Power I. In: Textbook of Pain. 4 th ed. Wall P. D., Melzack R., editors. 1999. P. 447–491.
4. Имаметдинова Г. Р., Чичасова Н. В., Иголкина Е. В. Подходы к лечению боли с учетом механизмов ее развития // Современная ревматология. 2013; (1): 59–65.
5. Насонов Е. Л. Нестероидные противовоспалительные препараты. М., 2000.
6. Katz W. A. Pain management in rheumatologic disorders. A guide for Clinicians // Drugsmart Publ. 2000; 1.
7. Rainsford K. D. Nimesulid: overview of properties and application // Drugs of Today. 2001; 37 (Suppl B): 3–7.
8. Каратеев А. Е., Барскова В. Г. Безопасность нимесулида: эмоции или взвешенная оценка // Consilium medicum. 2007; 2: 60, Р4.
9. Rashad S., Revell P., Hemingway A. et al. Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on the course of osteoarthritis // Lancet. 1989, i519–522.
10. Чичасова Н. В., Имаметдинова Г. Р., Насонов Е. Л. Возможности применения селективных ингибиторов ЦОГ-2 у больных с заболеваниями суставов и артериальной гипертензией // Научно-практическая ревматология. 2004; 2: 37–40.
11. Немцов Б. Ф., Шишкина И. А. Влияние нимесулида (Найза) на концентрацию простагландина Е2 в сыворотке крови и функцию сердечно-сосудистой системы у больных ревматоидным артритом // Научно-практическая ревматология. 2009; 5: 18–23.
12. Helin-Salmivaara A., Virtanen A., Veslainen R. et al. NSAID use and the risk of hospitalization for first myocardial infarction in the general population: a national casecontrol study from Finland // Eur Heart. 2006; 27: 1657–1663.

А. С. Скотников*^{, 1}, кандидат медицинских наук
О. Г. Рожнова**
Е. А. Алгиян***

* ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва
** Институт клинических исследований и фармацевтической экспертизы НАКФФ, Москва
*** ГБУЗ ГКБ № 68 ДЗМ, Москва

¹ Контактная информация: skotnikov.as@mail.ru