Костные эффекты альфакальцидола и нативного витамина D в терапии остеопороза

Повышенный интерес к молекулярной биологии и физиологии витамина D в настоящее время обусловлен появлением новых знаний о его ключевой роли как контролера гомеостаза кальция (Са²⁺) и уровня паратиреоидного гормона (ПТГ), а также о плейотропных эффектах, связанных с интракринными и паракринными действиями его метаболитов [1].

Термин «витамин D» объединяет группу тесно взаимосвязанных гормональных соединений, обуславливающих уникальность его эффектов: витамин D₁ (вещество, выделенное из жира печени трески и представляющее собой соединение эргокальциферола и люмистерола в соотношении 1:1); витамин D

₂ (эргокальциферол, образующийся из эргостерола под действием солнечного света, главным образом, в растениях и грибах); витамин D₃ (холекальциферол, образующийся в организме животных и человека под действием солнечного света из 7-дегидрохолестерина); витамин D₄ (дигидротахистерол); витамин D₅ (ситокальциферол). В качестве «истинного» витамина D рассматривается именно D₃, в то время как другие представители этой группы считаются модифицированными производными витамина D [2]. Примечательно, что сам по себе витамин D₃ не отличается какой-либо биологической активностью, однако он интересен последовательным двухступенчатым метаболизмом, в результате которого преобразуется в биологически активную гормональную форму, именуемую D-гормоном или кальцитриолом, оказывающую массу биологических эффектов посредством взаимодействия со специфическими рецепторами, локализованными в ядрах клеток и на плазматических клеточных мембранах (РВD). Весь кластер метаболитов витамина D в совокупности со специфическими тканевыми ядерными рецепторами к D-гормону объединяют в эндокринную систему витамина D. Основное функциональное назначение этой системы заключается в реализации биологических эффектов в тканях-мишенях за счет регуляции транскрипции РВD генов (геномный механизм) и скорых негеномных реакций РВD на поверхности цитоплазматических клеточных мембран [3].

Последовательные этапы метаболизма витамина D из биологически неактивного вещества до D-гормона четко представлены в генезе отдельных форм остеопороза (ОП).

Основная часть витамина D синтезируется в коже человека после фотоизомеризации, определяемой действием УФ-излучения спектра В (длина волны 280–315 нм) в виде 7-дегидрохолестерола — «провитамина D₃». Соответственно, в качестве основных факторов, оказывающих влияние на этот процесс, могут выступать либо факторы окружающей среды (широта, сезон, время суток, содержание озона и облаков), либо персональные факторы (тип и цвет кожи, возраст, характер одежды, использование солнцезащитных кремов, генетика). Значимо меньшая (не более 10%) часть витамина D₃ поступает с пищей.

Из кожи провитамин D₃ попадает в общий кровоток и, затем, метаболизируется (90%) в печени до 25-гидроксивитамина D3 (25(ОН)D). На этом этапе реакция гидроксилирования витамина D₃ в печени представляет собой полностью субстрат-зависимый процесс, который протекает чрезвычайно быстро и ведет к повышению 25(ОН)D в сыворотке крови. В клинической практике именно уровень 25(ОН)D вполне может использоваться как маркер статуса витамина D, поскольку его концентрация в сыворотке является отражением адекватности механизмов образования провитамина D в коже или достаточности поступления витамина D₃ с пищей. Некоторое количество 25(ОН)D депонируется в жировые и мышечные клетки с неясным сроком существования в них.

Несмотря на то, что 25(ОН)D метаболически инертен, ценность его заключается в том, что это вещество является непосредственным предшественником следующего метаболита — активной формы витамина D₃ — 1α,25-дигидроксивитамина D₃ (1α,25(ОН)2D₃ или кальцитриола, или D-гормона), — продукта повторной реакции 1 α-гидроксилирования, которое протекает при участии ключевого фермента 1α-гидроксилазы (митохондриальной CYP27B1-гидроксилазы), в эпителиальных клетках проксимальных ��очечных канальцев и иных экстраренальных тканях, также содержащих как 25(ОН)D, так и 1α-гидроксилазу [4–6]. При этом образование в почках 1α,25(OH)2D₃ строго контролируется ПТГ, на концентрацию которого, в свою очередь, влияет как уровень самого активного метаболита витамина 1α,25(OH)2D₃, так и плазменный уровень кальция и фосфора. Наряду с этим активно в процессах стимуляции синтеза 1α-гидроксилазы и 1α-гидроксилирования участвуют половые гормоны (эстрогены, андрогены), кальцитонин, пролактин, гормон роста. Продуцируемый остеоцитами фактор роста фибробластов 23(FGF23), напротив, тормозит 1a-гидроксилирование в клетках почек и толстого кишечника.

D-эндокринная система, поэтапно реализующая геномные и негеномные эффекты, обеспечивает результативность реакций по оси «витамин D — ПТГ — Са²⁺» в виде основного контролера кальций-фосфорного обмена. Однако, наряду с этим, она является непосредственным участником процессов, обеспечивающих поддержание оптимальной минеральной плотности костной ткани (МПК), обмена липидов, регуляции уровня артериального давления, стимуляции дифференцировки клеток, ингибирования клеточной пролиферации, реализации самых разнообразных иммунологических реакций [7, 8]. Таким образом, активными компонентами D-эндокринной системы являются лишь сам D-гормон и гидроксилирующие его ферменты. Соответственно, все биологические реакции, приписываемые витамину D, по факту осуществляются его активным метаболитом — D-гормоном [2]. Примечательно, что активная форма витамина D — 1α,25(OH)2D

₃ не может рассматриваться в качестве маркера запасов витамина D в организме, поскольку быстро связывается со специфическими PBD и активно участвует в самых разнообразных реакциях в качестве D-гормона.

Исходя из представлений о метаболизме витамина D, становится очевидным, что концентрация витамина D далеко не всегда сопоставима с концентрацией D-гормона. Данный вывод подтверждают и исследования, выполненные среди пациентов с ОП [9]. В частности, в когорте пожилых пациентов с ОП доля лиц с дефицитом D-гормона, но нормальным уровнем 25(ОН)D₃, составила соответственно 89,1% среди мужчин и 96,6% среди женщин [10]. В отдельных когортах обнаруживается ряд предпосылок к формированию дефицита D-гормона без предшествующего снижения уровня витамина D. Нарушение, например, превращения нативного витамина D в D-гормон при тяжелых заболеваниях почек [11], сахарном диабете с прогрессирующей диабетической нефропатией [8]. Депонирование 25(ОН)D₃ в жировой ткани с формированием относительного дефицита циркулирующего D-гормона у лиц с ожирением [12, 13]. Снижение экспрессии рецептора к D-гормону у людей пожилого возраста [14].

Хотя, конечно, значительная доля (40–100%) лиц старше 65 лет все-таки имеют дефицит витамина D. В зоне недостаточности витамина D находятся более 60% постменопаузальных женщин [9, 14]. Развитию дефицита способствуют возрастные изменения характера питания с преобладанием низкокалорийной пищи и исключением из рациона жиров животного происхождения, связанного с профилактикой атеросклероза; низкое содержание витамина D в продуктах питания; нарушение всывания витамина D в кишечнике. Усугубляют дефицит витамина D недостаточное пребывание на солнце, ношение закрывающей тело одежды, использование солнцезащитных кремов. Безусловно, возрастные изменения затрагивают кожу. Известно, что у людей в возрасте старше 65 лет наблюдается 4-кратное снижение способности синтеза 7-дегидрохолестерола.

Дефицит D-гормона лежит в основе патогенеза ОП, падений и переломов. Ведущим патогенетическим механизмом постменопаузального ОП является дефицит эстрогенов и, связанное с этим, снижение активности почечной 1α-гидроксилазы, сопровождающееся уменьшением синтеза кальцитриола [15]. Это приводит к вымыванию Са²⁺ из костной ткани, сопутствующей супрессии ПТГ, мальабсорбции Са²⁺. Принципиально, что при постменопаузальном ОП снижение активности кальцитриола всегда вторично по отношению к эстрогенной недостаточности [16, 17].

Сенильный (инволютивный) ОП также характеризуется снижением синтеза кальцитриола, но как следствие дефицита почечной и тканевой 1α-гидроксилазы, а также снижения аффинности рецепторов к кальцитриолу в органах-мишенях [16–20]. Усиление мальабсорбции Са²⁺ и, соответственно, вымывание его из кости, а также снижение экспрессии генов, ответственных за синтез матриксных белков, продуцируемых остеобластами, в конечном итоге оказывают отрицательное влияние на массу и качество костной ткани.

Соматопауза, сопровождающаяся снижением синтеза инсулиноподобных факторов роста (ИФРs) и их связывающих белков (ИФРBP-4↑, ИФРBP-3/5↓), при сенильном ОП оказывает дополнительное влияние на уменьшение кофакторов 1α-гидроксилазы. В результате снижения синтеза, рецепции и активности D-гормона стимулируется синтез ПТГ [17–21], регулярное повышение уровня которого у пациентов старше 70 лет с остеопорозом сопровождается увеличением эндокортикальной резорбции в области проксимального отдела бедренной кости, внутрикортикальной пористости и лежит в основе склонности пациентов к переломам. Причем индуцируемая посредством ПТГ костная резорбция не сопровождается адекватным повышением костеобразования.

Очевидно, что ключевым элементом патогенеза различных форм ОП является снижение активности 1α-гидроксилазы и нарушение образования D-гормона из витамина D. В этой связи, восстановление уровня кальцитриола — ключевое направление профилактики и лечения ОП, предусматривающее обязательное применение витамина D или его активных форм (кальцитриола и альфакальцидола).

И нативный витамин D₃, и пролекарство D-гормона — альфакальцидол (1α,25(ОН)D₃) действуют через общий биологически активный метаболит — кальцитриол (1α,25(ОН)2D₃; D-гормон). Причем в организме альфакальцидол (Альфа Д3-Тева®) превращается в кальцитриол в обход эндогенной регуляции и без участия почечного фермента 1α-гидроксилазы.

Как уже отмечалось, действие альфакальцидола (через активный метаболит кальцитриол) в поддержании кальциевого и костного гомеостаза осуществляется через взаимодействие с ядерным PBD в органах-мишенях, прежде всего в кишечнике, костях, почках и паращитовидных железах [10]. Основными эффектами физиологических и фармакологических концентраций кальцитриола (1α,25(OH)2D₃) являются: повышение уровня Са²⁺ в плазме крови за счет стимуляции его абсорбции в кишечнике и реабсорбции в дистальных почечных канальцах; снижение содержания ПТГ в плазме крови за счет прямого ингибирования генной транскрипции ПТГ и связывания с PBD паращитовидных желез [10, 22]; уменьшение резорбции и увеличение образования костной ткани за счет снижения содержания ПТГ и влияния на кальциевый и фосфатный гомеостаз [22].

Несомненным достоинством препаратов витамина D является их хорошая переносимость. Прием добавок нативного витамина D пациентами с недостаточностью витамина D и сопутствующими низкими уровнями субстрата 25(OH)D в большинстве случаев может оказаться достаточным. По данным некоторых исследований, у пациентов с дефицитом природного витамина D и низким потреблением Са²⁺ добавки витамина уменьшают выраженность ОП и частоту невертебральных переломов [22, 23]. Между тем применение нативного витамина D у лиц пожилого возраста может оказаться неэффективным вследствие нарушения метаболизации до D-гормона в почках и снижения чувствительности рецепторов кишечника к D-гормону.

В исследованиях с применением предшественника D-гормона — альфакальцидола, по сравнению с природным витамином D₃, выявлено увеличение минеральной плотности костной ткани (МПК) и уменьшение частоты переломов позвонков [3, 14, 24–26].

Эффективность и безопасность применения 1 мкг/сут альфакальцидола и комбинации витамина D 880 МЕ/сут с Са²⁺ 1000 мг/сут в терапии пациенток белой расы с постменопаузальным ОП и отсутствием дефицита витамина D оценены в многоцентровом рандомизированном сравнительном исследовании. Через 12 месяцев от начала лечения в группе пациенток, принимавших 1 мкг/сут альфакальцидола, произошло увеличение МПК поясничного отдела позвоночника на 2,33% (от исход­ного уровня), а через 18 месяцев — на 2,87% (р < 0,001); в группе, принимавшей витамин D и Са

²⁺, — только на 0,7%. Причем межгрупповые различия были статистические значимы (р = 0,018; 0,005) [27].

Таким образом, основные костные эффекты витамина D реализуются за счет действия D-гормона, а не его промежуточного метаболита 25(ОН)D₃. Поэтому, назначая нативный витамин D, крайне важно быть уверенным в том, что его метаболизация пройдет без «потерь», а пациент в итоге получит именно то количество D-гормона, которое обеспечит надежную терапию ОП [28].

Одним из основных механизмов действия альфакальцидола при ОП являются нормализация сниженного синтеза кальцитриола и, соответственно, коррекция мальабсорбции Са²⁺ путем стимуляции экспрессии рецепторов эстрогенов в костных клетках, опосредованной кальцитриолом. Хотя синтезируемый из альфакальцидола кальцитриол не участвует в регуляции минерализации непосредственно, а скорее увеличивает уровни Са²⁺, это не исключает воздействия его на органический матрикс кости или на факторы роста кости. Напротив, к эффектам альфакальцидола можно отнести также повышение секреции кальцитонина и нормализацию разобщенных процессов ремоделирования костной ткани посредством увеличения ИФР-β и остеопротегерина (OPG), что, в свою очередь, определяет ингибирование постменопаузальной продукции цитокинов, резорбирующих костную ткань, особенно ФНО-α, и увеличение выделения ИФР-β, что обеспечивает восстановление ослабленного апоптоза остеокластов и замедление процессов резорбции [29–30].

Помимо этого, к настоящему времени накоплены данные, которые могут быть использованы в качестве обоснования дополнительных преимуществ применения при ОП альфакальцидола перед нативным витамином D, в контексте костных эффектов, но при этом не связанных только лишь со стимулированной абсорбцией Са²⁺ и сниженным содержанием эндогенного ПТГ как единственно необходимого условия анаболического действия этих препаратов. По крайней мере, в экспериментальной модели ОП, вызванного дефицитом эстрогенов вследствие овариоэктомии у крыс, была установлена взаимосвязь между способностью альфакальцидола и витамина D3 повышать содержание Са²⁺ и оказывать протективное влияние на кости. В данном исследовании оба препарата увеличивали МПК. Причем прирост МПК сопровождался небольшим (в пределах нормального диапазона) увеличением содержания Са²⁺ в плазме крови и напрямую зависел от дозы препаратов. Однако при фиксированной концентрации Са²⁺ в плазме крови альфакальцидол более эффективно увеличивал МПК по сравнению с витамином D₃, а для того чтобы достичь сопоставимого уровня МПК, требовались более высокие дозы витамина D₃ [31]. Близкие результаты получены в части увеличения прочности костей на фоне приема обоих препаратов. Разумеется, эффект зависел от темпов роста концентрации Са²⁺ в крови. Однако при одном и том же уровне Са²⁺ в плазме альфакальцидол был более эффективен, чем витамин D

₃, в отношении увеличения прочности костей, сниженной при дефиците эстрогенов. Причем на этой животной модели показано, что влияние витамина D₃ на прочность кости достигало плато при дозе 200 мкг/кг, а доза 400 мкг/кг вообще не приводила к соответствующему увеличению МПК [31].

В этом же исследовании были сопоставлены эффекты препаратов на экскрецию Са²⁺ с мочой. Также были обнаружены однонаправленные тенденции: при одном и том же уровне Са²⁺ в моче альфакальцидол показывал большую эффективность, чем витамин D₃ в отношении увеличения массы и прочности костей, сниженных при дефиците эстрогенов.

Сравнение костных эффектов альфакальцидола и витамина D3 при четко заданной концентрации Са²⁺ в плазме крови у крыс — менее 10 мг/дл (то есть при таких дозировках, которые не вызывают гиперкальциемии) показало, что прочность костной ткани увеличивается на альфакальцидоле, но не меняется на витамине D₃. Очевидно, чтобы вызвать сопоставимый с альфакальцидолом прирост МПК могут потребоваться большие дозы витамина D₃, а это уже чревато развитием гиперкальциемии. Кроме того, и альфакальцидол, и витамин D₃ дозозависимо снижали содержание дезоксипиридинолина (маркера костной резорбции) в моче, однако альфакальцидол ингибировал резорбцию костей более эффективно, чем витамин D. Сопоставление этих же эффектов препаратов, но при заданном низком содержании Са

²⁺ в плазме, показало, что назначение альфакальцидола приводит к снижению экскреции дезоксипиридинолина с мочой, в то время как назначение витамина D₃ в дозах, поддерживающих концентрацию Са²⁺ в плазме крови ниже 10 мг/дл, не сопровождается достоверным подавлением экскреции дезоксипиридинолина [31].

Таким образом, в исследовании на модели крыс, и альфакальцидол, и витамин D₃ увеличивали МПК и прочность кости, одновременно повышая содержание Са²⁺ в плазме крови и моче. Резонно напрашивается вывод, что костные эффекты этих препаратов напрямую зависят от их кальциевых эффектов. Между тем, соотнесение костных и кальциевых эффектов обоих препаратов, полученных при заданном уровне Са²⁺, свидетельствовало о том, что альфакальцидол увеличивает костную массу и улучшает качество костей более эффективно, чем витамин D₃. Очевидно, что реализация протективного действия альфакальцидола на кости отчасти происходила независимо от его нормализующего влияния на кальциевый баланс.

Безусловно, механизмы протективного эффекта альфакальцидола на кости остаются не до конца изученными, тем не менее, накапливаются убедительные доказательства подавления им костной резорбции, обусловленной дефицитом эстрогенов. Не исключено, что супрессия эндогенного ПТГ также не является единственно необходимым условием развития костных эффектов препарата. Подтверждением этому служат результаты исследования, в котором оценка влияния альфакальцидола на кости и кальциевый обмен проводилась в эксперименте, на животных, перенесших паратиреоидэктомию [31]. Послеоперационная гипокальциемия и гиперфосфтемия у них нивелировались непрерывной инфузией человеческого паратиреоидного гормона (чПТГ) (1–34 — аминокислотные последовательности, ответственные за кальциемические эффекты ПТГ). Таким образом, на фоне фиксированного уровня ПТГ и относительной нормокальциемии, доза альфакальцидола титровалась в сторону увеличения, но, и это было главным условием, не сопровождалась развитием гиперкальциемии. Далее, по окончании исследования, животных умерщвляли, а кости подвергали изучению. Исследование показало, что в течение 2-недельного периода альфакальцидол дозозависимо увеличивал МПК проксимальных отделов большеберцовой кости, объем трабекулярной кости. Поверхность кости у животных, получавших альфакальцидол, была выстлана большими кубовидными клетками, напоминающими активные остеобласты [21]. Основной вывод, который позволило сделать исследование, что протективное влияние альфакальцидола на кости в экспериментальной модели исследования на животных не зависит от уровня ПТГ и отчасти осуществляется независимо от его влияния на абсорбцию Са

²⁺ и результирующей супрессии секреции ПТГ.

Благодаря активной форме, альфакальцидол демонстрирует большую клиническую эффективность по сравнению с нативным витамином D в аспекте увеличения мышечной силы и, соответственно, снижения риска падений. Так, метаанализ 14 РКИ (с общим количеством пациентов 21268) показал статистически значимое снижение абсолютного риска падений в 3,5 раза у пациентов с ОП при терапии активными метаболитами по сравнению с препаратами нативного витамина D 0,79 (95% ДИ 0,64–0,96) против 0,94 (95% ДИ 0,87–1,01) (р = 0,049) [28]. Терапия альфакальцидолом в дозе 1 мгк/сут в течение 12–24 недель сопровождалась относительным увеличением числа мышечных волокон типа А и их поперечного сечения на фоне незначительного уменьшения доли волокон типа В [32]. Кроме того, у пациенток пожилого возраста с дефицитом витамина D терапия альфакальцидолом продолжительностью 24 недели способствовала статистически значимому улучшению мышечной силы (изометрической силы разгибания колена) и функциональных возможностей (расстояние, пройденное за две минуты) [33]. Вероятно некоторые патогенетические факторы возрастной саркопении у пациентов с остеопорозом могут быть уравновешены терапией альфакальцидолом.

Таким образом, альфакальцидол (Альфа Д3–Тева®) — оптимальный препарат витамина D для лечения остеопороза, который не только эффективно повышает МПК, улучшает качество костной ткани, но и оптимизирует нервно-мышечную проводимость и сократимость двигательных мышц, а также координацию движений, что в итоге снижает риск развития падений и переломов.

Литература

1. Hewison M. Vitamin D and innate immunity // Curr. Opin. Invest. Drugs. 2008; 9: 485–490.
2. Шварц Г. Я. Витамин D и D -гормон. М.: Анахарсис, 2005. 152 с.
3. Holick M. F. Vitamin D deficiency // N Engl J Med. 2007; 357 (3): 266–281.
4. Zehnder D., Bland R., Williams M. C., McNinch R. W., Howie A. J., Stewart P. M., Hewison M. Extrarenal expression of the 25-hydroxyvitamin D3–1 alpha-hydroxylase // J. Clin. Endocrino. Metab. 2001; 86: 888–894.
5. Turner A. G., Dwivedi P. P., Anderson P. H., May B. K., Morris H. A. Regulation of the 5′-flanking region of the human CYP27 B1 gene in osteoblast cells // Mol. Cell. Endocrinol. 2009; 311: 55–61.
6. Zhou S., LeBoff M. S., Glowacki J. Vitamin D metabolism and action in human bone marrow stromal cells // Endocrinology. 2010; 151: 14–22.
7. Heaney R. P. Vitamin D in Health and Disease. Clin J Am Sac Nephro. 2008. 13: 1535–1541.
8. Castro L. C. The vitamin D endocrine system // Arq Bras Endocrinol Metabol. 2011; 55 (8): 566–575.
9. Lips P., Hosking D., Lippuner K. et al. The prevalence of vitamin D inadequacy amongst women with osteoporosis: an international epidemiological investigation // J. Intern. Med. 2006; 260 (3): 245–254.
10. Dukas L., Shacht E., Bischoff H. A. Better functional mobility in community dwelling elderly is related to D-hormone serum levels and to a daily calcium intake // J. Nutrition Health and Aging, 2005, Vol. 9, pp. 347–351.
11. Jagtap V. R., Ganu J. V., Nagane N. S. BMD and serum intact osteocalcin in postmenopausal osteoporosis women // Indian J. Clin. Biochem. 2011; 26 (1): 70–73.
12. Wortsman J., Matsuoka L. Y., Chen T. C., Lu Z., Holick M. F. Decreased bioavailability of vitamin D in obesity // Amer J Clin Nutr. 2000; 72: 690–693.
13. Compston J. E., Vedi S., Ledger J. E., Webb A., Gazet J. C., Pilkington T. R. Vitamin D status and bone histomorphometry in gross obesity // Amer J Clinical Nutr. 1981; 34: 2359–2363.
14. Ivaska K. K., Gerdhem P., Vaananen H. K. et al. Bone Turnover markers and prediction of fracture: a prospective follow-up study of 1040 elderly women for a mean of 9 years // JBMR. 2010; 25: 393–403.
15. Bouillon R., Okamura W. H., Norman A. W. Structure-function relationships in the vitamin D endocrine system // Endocr Rev. 1995; 16: 200–257.
16. Cooper C. Osteoporosis // Lancet. 2006. Vol. 367. P. 2010–2018.
17. Kuchuk N. O., van Schoor N. M., Pluijm S. M., Chines A., Lips P. Vitamin D status, parathyroid function, bone turnover, and BMD in postmenopausal women with osteoporosis: global perspective // J Bone Miner Res. 2009; 24: 693–701.
18. Lips P. Epidemiology and predictors of fractures associated with osteoporosis // Am. J. Med. 1997; 103 (2 A): 3–11.
19. Lips P. Vitamin D deficiency and osteoporosis: the role of vitamin D deficiency and treatment with vitamin D and analogues in the prevention of osteoporosis — related fractures // Eur. J. Clin. Ivest. 1996. Vol. 26. P. 436–442.
20. Massart F., Reginster J. Y., Brandi M. L. Genetics of menopause-associated diseases // Maturitas. 2001; 40 (2): 103–116.
21. Yasuda H., Shima N., Nakagawa N., Yamaguchi K., Kinosaki M., Mochizuki S. et al. Osteoclast differentiation factor is a ligand for osteoprotegerin/osteoclastogenesis-inhibitory factor and is identical to TRANCE/RANKL. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 3597–3602.
22. Runge M., Schacht E. Multifactorial pathogenesis of falls as a basis for multifactorial interventions // J Musculoskel Neuronal Interact. 2005.
23. Rodan G. A., Martin T. J. Role of osteoblasts in hormonal control of bone resorption — a hypothesis // Calcif Tissue Int. 1981; 33: 349–351.
24. Papadimitropoulos E., Wells G., Shea B. et al. Osteoporosis Methodology Group and The Osteoporosis Research Advisory Group Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. VIII: Meta-analysis of the efficacy of vitamin D treatment in preventing osteoporosis in postmenopausal women // Endocr Rev. 2002; 23 (4): 560–569.
25. Haussler M. R., Whitfield G. K., Kaneko I. et al. Molecular mechanisms of vitamin D action // Calcif Tissue Int. 2013; 92 (2): 77–98.
26. Adams J. S., Hewison M. Update in vitamin D // J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95 (2): 471–478.
27. Larsen E. R., Mosekilde L., Foldspang A. Vitamin D and calcium supplementation prevents osteoporotic fractures in elderly community dwelling residents: A pragmatic population–based 3–year intervention study // J. Bone Miner Res 2004; 19: 270–278.
28. Richy F., Dukas L., Schacht E. Differential effects of D-Hormone analogs and native vitamin D on the risk of falls: a comparative meta–analysis // Calcific Tissue International. 2008; 82: 102–107.
29. Pike J. W., Lee S. M., Meyer M. B. Regulation of gene expression by 1,25-dihydroxyvitamin D3 in bone cells: exploiting new approaches and defining new mechanisms // Bone KEy Reports 2014., 3, Article number: 482.
30. Calvo M. S., Whiting S. J., Barton C. N. Vitamin D intake: A global perspective of current status // J Nutr. 2005; 135: 310–316.
31. Uchiyama Y., Higuchi Y., Takeda S. et al. A vitamin D analog, is a more potent inhibitor of bone resorption than alfacalcidol in an estrogen-deficient rat model of osteoporosis // Bone. 2002; 30 (4): 582–588.
32. Sørensen O. H., Lund B., Saltin B. et al. Myopathy in bone loss of ageing: improvement by treatment with 1 alpha-hydroxycholecalciferol and calcium // Clin. Sci. 1979; 56 (2): 157–161.
33. Verhaar H. J., Samson M. M., Jansen P. A. et al. Muscle strength, functional mobility and vitamin D in older women // Aging (Milano). 2000; 12 (6): 455–460.

---

М. И. Шупина*^{, 1}, кандидат медицинских наук
Г. И. Нечаева*, доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Надей*, кандидат медицинских наук
Ю. В. Терещенко*, кандидат медицинских наук
Е. Н. Вохмякова*
Ю. В. Арбузова**

* ФГБОУ ВО ОмГМУ МЗ РФ, Омск
** БУЗОО ОКБ, Омск

¹ Контактная информация: mshupina@mail.ru