Возможности терапии остеопороза бисфосфонатом алендронатом в практике врача первичного звена

Остеопороз (ОП) — системное заболевание скелета, для которого характерно снижение прочности костной ткани и повышение риска развития переломов при незначительной травме. ОП выявляется у 21% жительниц Европы в возрасте 50–84 лет [1] и у 33,8% городских российских женщин в возрасте 50 лет и старше [2]. Переломы при минимальной травме являются осложнениями этого заболевания и определяют его медико-социальное и экономическое значение. В Западной Европе у женщин в постменопаузе частота переломов только типичной для ОП локализации — проксимального отдела бедренной кости, дистального отдела предплечья и тел позвонков — составляет 40%, превышает заболеваемость раком молочной железы и близка к распространенности сердечно-сосудистой патологии [1]. Вследствие высокой частоты и тяжести осложнений — низкоэнергетических переломов, ОП по праву считается одной из важнейших проблем здравоохранения XXI века.

ОП — классическая мультидисциплинарная патология. Тем не менее в большинстве стран наблюдение основной массы больных ОП осуществляют врачи общей практики, которые при этом достаточно неплохо разбираются в проблеме. В Германии 82,7% семейных врачей хорошо ориентируются в вопросах диагностики и лечения ОП, 51,7% — знакомы с национальными клиническими рекомендациями по ОП, а 43% — постоянно используют их в своей клинической практике [3]. В Италии практически все семейные врачи занимаются ведением больных ОП, 83% — рутинно используют костную денситометрию в своей клинической практике, 53% — оценивают биохимические маркеры костного метаболизма [4]. В России также прослеживается тенденция к расширению сферы деятельности терапевтов и семейных врачей в оказании медицинской помощи больным ОП. В частности, врачам первичного звена рекомендуется реализовывать долгосрочное лечение ОП, назначенное врачом-специалистом (Приказ МЗ и СР РФ от 4 мая 2010 г. № 315 н). Однако пока терапевты и врачи общей практики не столь активно принимают участие в ведении больных ОП: анкетный опрос 503 врачей 17 специальностей, работающих в Московском регионе, показал, что лечением больных ОП по-прежнему занимаются преимущественно узкие специалисты: эндокринологи (89,3%), ревматологи (85,7%) и неврологи (60%) [5].

Одной из причин недостаточной активности врачей первичного звена в ведении больных ОП является низкий уровень знаний о методах диагностики и лечения этого заболевания [6]. Поэтому важное значение имеет информирование терапевтов и врачей общей практики о простых и эффективных методах лечения ОП и профилактики переломов, применимых на базе медицинских организаций первого уровня оказания медицинской помощи.

Патогенетическое обоснование применения бисфосфонатов в качестве препаратов первой линии лечения остеопороза

Для лечения ОП используется широкий арсенал современных лекарственных средств, основной целью назначения которых является снижение риска переломов: бисфосфонаты (алендронат, золедронат, ибандронат и ризедронат), деносумаб, терипаратид и стронция ранелат (вторая линия). Обязательным дополнением к патогенетической терапии ОП является нативный витамин D или его активные метаболиты, а также препараты кальция в случае недостаточного его потребления с пищей.

Бисфосфонаты — типичные представители класса антирезорбтивных средств лечения ОП, замедляющие активность резорбции костной ткани с помощью двух отдельных механизмов: физико-химического и клеточного. Физико-химический механизм реализуется посредствам связывания бисфосфонатов непосредственно с костным гидроксиапатитом, в результате чего замедляется перфорация трабекулярных пластин [7]. Благодаря действию бисфосфонатов уменьшается порозность кортикального вещества, распределение минералов в нем становится более равномерным, что сопровождается увеличением плотности кортикального костного слоя [8, 9]. Захват и распределение бисфосфонатов в компартментах костной ткани зависят от скорости костного обмена и особенностей ее аффинности. После того как пространство ремоделирования насыщается бисфосфонатами, их захват начинает зависеть от высвобождения бисфосфонатов из единиц ремоделирования, а также от образования новых базовых единиц ремоделирования. Удержанные в организме бисфосфонаты могут рециклироваться, то есть возвращаться в системный кровоток из резорбированной остеокластами поверхности кости. Такие молекулы бисфосфоната, высвобожденные из костной ткани, либо удаляются из организма через почки, либо присоединяются к другому участку кости. Непрерывное применение бисфосфонатов увеличивает «бисфосфонатную нагрузку» на кость, что объясняет уникальную особенность этого класса препаратов — сохранение клинического эффекта даже после отмены терапии [10].

Клеточный механизм действия бисфосфонатов основан на замедлении ремоделирования костной ткани и подавлении резорбтивной активности остеокластов. Зрелые активные остеокласты в зоне базовой единицы ремоделирования захватывают бисфосфонаты, которые, в свою очередь, ингибируют ключевой фермент синтеза мевалоновой кислоты — фарнезил пирофосфат-синтетазу. Нарушение этого метаболического пути вызывает в итоге подавление пренилирования специфических белков, необходимых для резорбционной активности остеокластов [11]. Ионы водорода и ферменты, которые остеокласты секретируют в пространство между собой и поверхностью кости, индуцируют резорбцию костной ткани. Бисфосфонаты блокируют эту секрецию, замедляя костную резорбцию, что в свою очередь находит отражение в уменьшении уровня маркеров костного ремоделирования [12].

Согласно рекомендациям Национальной группы по изучению остеопороза Великобритании (National Osteoporosis Guideline Group, NOGG) (2013), за счет оптимального соотношения эффективность/стоимость препаратами первой линии лечения ОП являются дженерические производные перорального бисфосфоната — алендроната [13, 14].

Краткосрочная и долгосрочная эффективность терапии алендронатом при первичном и вторичном остеопорозе

Эффективность применения алендроната для снижения риска переломов при ОП доказана в ряде крупных исследований. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании FIT принимали участие 2027 женщин в периоде постменопаузы, получавшие алендронат в суточной дозе 5 мг и 10 мг или плацебо в течение трех лет. Результаты исследования показали, что терапия алендронатом приводит к существенному снижению риска переломов как у пациенток с неосложненным ОП, так и у имеющих переломы в анамнезе. У пациенток с переломами позвонков, лечившихся алендронатом, в сравнении с получавшими плацебо, относительный риск (ОР) переломов проксимального отдела бедренной кости в среднем снизился на 51%, переломов позвоночника — на 55%, предплечья — на 48% [15]. ОР развития бессимптомных переломов позвонков, клинических переломов позвонков и непозвоночных переломов на фоне терапии алендронатом уменьшился соответственно на 48%, 30% и 27% в сравнении с плацебо. Уже в течение первых 12 месяцев лечения достоверно снижался риск переломов позвонков (на 59%), к 18-му месяцу лечения — риск клинических переломов (на 27%) и переломов бедренной кости (на 63%), к 24-му месяцу лечения — риск непозвоночных переломов (на 26%) [15].

Согласно данным исследования FIT, чтобы предотвратить один новый перелом, необходимо пролечить алендронатом 8 женщин в постменопаузе с остеопоротическим переломом в анамнезе или 29 пациенток с ОП без предшествующих переломов [15]. Для оценки влияния терапии алендронатом на риск первого перелома позвонка, пациентки с неосложненным ОП (без переломов позвонков в анамнезе) принимали препарат на протяжении еще одного года — общая длительность терапии, таким образом, составила 4 года. В итоге за это время снижение риска клинических переломов позвонков в сравнении с плацебо составило 36% (95% ДИ: 0,50–0,82), переломов позвонков, выявляемых только на рентгенограммах, — 44% (95% ДИ: 0,39–0,80) [16]. На фоне лечения алендронатом риск первого перелома позвонка существенно снижался даже у пациенток с остеопенией, однако для предотвращения одного перелома требуется пролечить 59 таких больных, против 35 пациенток с ОП [17]. Четырехлетний прием алендроната у пациенток с ОП ассоциировался также со снижением на 56% риска перелома бедренной кости [16, 18].

Продолжением исследования FIT стало исследование FLEX, целью которого была оценка степени прироста минеральной плотности кости (МПК) у больных, принимавших алендронат в течение 10 лет, в сравнении с пациентками, переведенными на плацебо спустя первые 5 лет активной терапии алендронатом [19]. Через 10 лет наблюдения у пациенток, принимавших последние 5 лет плацебо, отмечено снижение МПК в общем показателе бедра на 2,4% (95% ДИ: (–2,9)–(–1,8)%; р < 0,001) и поясничном отделе позвоночника на 3,7% (95% ДИ: (–4,5)–(–3,0)%; р < 0,001). Риск непозвоночных переломов между группами, получавшими плацебо и алендронат, статистически значимо не различался (ОР = 1,00; 95% ДИ: 0,76–1,32), однако риск клинических переломов был значительно ниже у больных, продолживших терапию алендронатом, — 2,4% против 5,3% для плацебо; ОР = 0,45; 95% ДИ: 0,24–0,85 [19].

Суммируя данные предрегистрационных клинических исследований, можно заключить, что у женщин в постменопаузе алендронат повышает МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра, снижает риск переломов позвонков и периферических переломов (уровень доказательности А). У женщин в постменопаузе алендронат снижает риск переломов бедра и переломов предплечья (уровень доказательности А). У женщин в ранней постменопаузе с риском развития ОП алендронат увеличивает или поддерживает МПК в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра (уровень доказательности А) [20]. Согласно современным рекомендациям, продолжение терапии алендронатом более пяти лет следует рассматривать для пациенток с T-критерием в шейке бедренной кости ниже –2,5 или для женщин с более высокими значениями Т-критерия в шейке бедра — менее –2,0, но имеющих в анамнезе как минимум один перелом позвонка [21].

Алендронат доказал свою эффективность в качестве препарата первой линии лечения ОП у мужчин [22]. В исследовании E. Orwoll с соавт. (2000) применение терапии алендронатом в течение двух лет у мужчин с ОП способствовало повышению МПК во всех отделах скелета: на 7,1 ± 0,3% в поясничном отделе позвоночника, на 2,5 ± 0,4% в шейке бедренной кости и на 2,0 ± 0,2% во всем скелете (p < 0,001 во всех случаях в сравнении с плацебо) [23]. На этом фоне в группе алендроната достоверно снизился риск переломов позвонков — на 0,8% против 7,1% в группе плацебо, p = 0,02 [23]. Сходные результаты получены и в ряде других исследований [24–26]. Целесообразность использования алендроната у мужчин с первичным ОП и высоким риском переломов подтверждается по данным анализа эффективности затрат [27]. Алендронат продемонстрировал свою эффективность и у пациентов с вторичным ОП — глюкокортикоидным или развившимся в результате проведения антиандрогенной терапии [28–30].

Применение алендроната в составе комбинированной терапии при лечении остеопороза

Весьма перспективным выглядит использование алендроната в качестве компонента комбинированной терапии ОП. Комбинированная терапия — это одновременное или последовательное назначение нескольких лекарственных препаратов с одинаковым или различным механизмом действия [31]. Так, совместное назначение алендроната и менопаузальной гормональной терапии способствует приросту МПК у пациенток с постменопаузальным ОП в большей степени, чем гормональная терапия препаратами эстрогенов в качестве единственного метода лечения [32, 33]. Эффективность доказала комбинация ралоксифена и алендроната, использование которой приводит к более выраженному увеличению МПК, по сравнению с монотерапией каждым из препаратов [34, 35]. В ряде исследований продемонстрирована эффективность комбинации бисфосфонатов и активных форм витамина D у женщин в постменопаузе с остеопенией или ОП. Установлено, что комбинация бисфосфонатов с активными метаболитами витамина D значительно снижает риск падений и эффективна в профилактике как переломов позвонков, так и непозвоночных переломов [36–38]. Последовательное назначение алендроната в течение года после завершения терапии терипаратидом позволяет сохранить и значимо увеличить МПК поясничного отдела позвоночника и бедра [39–41]. Перспективным также представляется совместное назначение терипаратида и алендроната [42].

Влияние терапии алендронатом на качество жизни пациентов с остеопорозом

Наряду со снижением риска переломов костей и повышением МПК, важной задачей лечения ОП является уменьшение болевого синдрома в спине, расширение двигательной активности и улучшение качества жизни пациентов.

В предрегистрационных клинических испытаниях влияние терапии алендронатом на качество жизни пациентов с ОП не изучалось. Однако этому аспекту было посвящено несколько постмаркетинговых исследований. В работе H. Kawate с соавт. (2010) оценивалось влияние терапии алендронатом по сравнению с терапией альфакальцидолом на качество жизни пациенток с постменопаузальным ОП. С помощью использования опросника JOQOL и визуально-аналоговой шкалы выявлено, что терапия алендронатом более эффективно уменьшает интенсивность болевого синдрома в спине и повышает показатели качества жизни, чем лечение альфакальцидолом [43]. Сходные данные получены при сравнении влияния на качество жизни терапии алендронатом и синтетическим кальцитонином угря [44]. Наш клинический опыт показал, что лечение алендронатом пациенток с постменопаузальным ОП в течение одного года способствует значимому уменьшению болей в спине и расширению физических возможностей при работе по дому через 3 месяца, ассоциируется с повышением общей оценки собственного здоровья через 6 месяцев, увеличением повседневной физической активности и подвижности через 9 месяцев [45]. Алендронат, его дженерики и другие бисфосфонаты, например золедроновая кислота, обладают сходным влиянием на качество жизни, что было продемонстрировано в исследовании P. Hadji с соавт. (2012) [46].

Приверженность пациентов терапии алендронатом

Высокая приверженность пациентов с ОП назначенной терапии является определяющим фактором для реализации антиостеопоротическим препаратом своей эффективности по снижению риска переломов. Ведущими факторами, влияющими на приверженность антиостеопоротической терапии, являются тип и стоимость лекарственного препарата, способ и кратность его приема, мотивированность пациента [47], а также побочные явления, возникающие в ходе терапии [48].

Доказано, что минимальный статистически значимый эффект антирезорбтивного препарата в отношении риска переломов можно получить при комплаентности его приема пациентом выше 50%, а высокий ожидаемый эффект — выше 75% [49]. Комплаентность терапии бисфосфонатами около 45% ассоциируется с двукратным снижением их антипереломного эффекта по сравнению с данными, полученными в клинических испытаниях [50]. В то же время уровень комплаенса около 80% обеспечивает эффективность терапии, сравнимую с данными предрегистрационных исследований [50]. В 2-годичном многоцентровом исследовании Л. А. Марченковой с соавт. (2014) было показано, что неудовлетворительная комплаентность терапии алендронатом ассоциируется с замедлением прироста МПК в шейке бедра и ухудшением динамики показателей качества жизни, связанных с выполнением повседневной физической работы и социальной активностью [51].

Таким образом, регулярность и соблюдение правил приема существенно повышают эффективность терапии алендронатом [49–50]. В связи с этим для повышения приверженности пациентов лечению была разработана форма алендроната с редкой кратностью дозирования — таблетки 70 мг для приема 1 раз в неделю взамен таблеток 10 мг для ежедневного приема [52]. Однако более редкий прием перорального бисфосфоната (например, один раз в месяц) не всегда ассоциируется с повышением приверженности лечению. Так, в исследовании P. Piscitelli с соавт. (2011) пероральный прием ибандроната с кратностью 1 раз в месяц продемонстрировал более низкие показатели приверженности терапии, чем лечение алендронатом с частотой приема таблеток 1 раз в неделю [53].

Еще одним значимым фактором, влияющим на приверженность пациента терапии, является стоимость лечения, которая нередко бывает одной из основных причин прекращения приема антиостеопоротического препарата [47, 54]. В ранее цитируемом исследовании Л. А. Марченковой с соавт. (2014) выявлено, что основными причинами преждевременного прекращения терапии оригинальным комбинированным препаратом алендроната натрия и колекальциферола были переход на более дешевый препарат (у 19,1% пациенток) или отсутствие средств на покупку препарата (8,8%). Cреди причин низкой комплаентности терапии при длительном лечении 52% пациенток указали высокую стоимость препарата [51].

Дженерические производные пероральных бисфосфонатов обычно недороги [55], поэтому их рекомендуют использовать в качестве терапии первой линии лечения ОП [10]. Есть данные, что после перевода пациентов с оригинального алендроната на его дженерики увеличивается частота нежелательных явлений, отказов пациентов от лечения, вследствие чего уменьшается эффективность терапии [56, 57]. Однако в других работах не обнаружено каких-либо отличий в терапевтической эффективности и частоте побочных эффектов у оригинальных бисфосфонатов и их дженериков [58, 59].

Говоря о приверженности больных ОП назначенной терапии, нельзя не учитывать фактор переносимости лечения и частоту развития побочных реакций, которые могут быть причиной преждевременного прекращения лечения. Наиболее частые неблагоприятные явления при приеме алендроната возникают со стороны желудка и пищевода: боли в животе, диспепсические расстройства (запор или диарея, метеоризм), дисфагия, изжога. Хотя, по данным исследования FIT, количество побочных эффектов в целом, в том числе гастроинтестинальных, не различалось статистически значимо между группами алендроната и плацебо [18, 21], риск осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта следует всегда принимать во внимание. Наличие специальной запатентованной оболочки алендроната позволяет предотвратить преждевременное высвобождение алендроновой кислоты, снизить ее раздражающее действие на слизистую желудка и, таким образом, минимизировать вероятность развития побочных эффектов.

Заключение

Современный препарат для лечения ОП в арсенале врача первичного звена должен обладать высокой эффективностью за счет снижения риска развития новых переломов, позитивного влияния на процессы костного ремоделирования и прироста МПК. При этом для обеспечения высокой приверженности лечению важны хороший профиль безопасности, простота и удобство в применении и экономическая доступность для пациента. Бисфосфонат алендронат обладает всеми вышеперечисленными свойствами, что позволяет широко использовать его терапевтами и врачами общей практики в качестве препарата первой линии лечения постменопаузального, глюкокортикоидного и мужского ОП.

Литература

1. Kanis J. A., McCloskey E. V., Johansson H., Cooper C., Rizzoli R., Reginster J. Y. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women // Osteoporos Int. 2013. Vol. 24. P. 23–57.
2. Mихайлов Е. Е., Беневоленская Л. И. Эпидемиология остеопороза и переломов. В кн.: Руководство по остеопорозу. Под ред. Л. И. Беневоленской. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. 524 с.
3. Chenot R., Scheidt-Nave C., Gabler S., Kochen M. M., Himmel W. German Primary Care Doctors’ Awareness of Osteoporosis and Knowledge of National Guidelines // Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2007. Vol. 115. P. 584–589.
4. Romagnoli Е., Colangeli I., Minisola S. Awareness, attitudes and opinions on osteoporosis of primary care physicians working in the metropolitan area of Rome: a brief report // Aging (Milano). 2000. Vol. 12. P. 240–244.
5. Марченкова Л. А., Древаль А. В., Крюкова И. В., Добрицына М. А., Саркисова А. A. Оценка медицинской помощи больным остеопорозом по результатам анкетирования врачей Московской области // Врач. 2009. № 11. С. 95–102.
6. Марченкова Л. А., Древаль А. В., Крюкова И. В. Информированность врачей различных специальностей в области остеопороза в Московском регионе // Остеопороз и остеопатии. 2012. № 1. С. 11–14.
7. Chavassieux P. M., Arlot M. E., Reda C., Wei L., Yates A. J., Meunier P. J. Histomorphometric assessment of the long-term effects of alendronate on bone quality and remodeling in patients with osteoporosis // J Clin Invest. 1997; 100 (6): 1475–1480. DOI: 10.1172/JCI119668.
8. Roschger P., Rinnerthaler S., Yates J., Rodan G. A., Fratzl P., Klaushofer K. Alendronate increases degree and uniformity of mineralization in cancellous bone and decreases the porosity in cortical bone of osteoporotic women // Bone. 2001; 29 (2): 185–191. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11502482.
9. Seeman E., Delmas P. D., Hanley D. A. et al. Microarchitectural deterioration of cortical and trabecular bone: differing effects of denosumab and alendronate // J Bone Miner Res. 2010; 25 (8): 1886–1894. DOI: 10.002/jbmr.81.
10. Остеопороз. Диагностика и лечение / Под ред. Дейла В. Стоувэлла; пер. с англ. под ред. О. М. Лесняк. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. http://my-shop.ru/shop/books/2038295.html.
11. Russell R. G. G., Watts N. B., Ebetino F. H., Rogers M. J. Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy // Osteoporos Int. 2008; 19 (6): 733–759. DOI: 10.1007/s00198–007–0540–8.
12. Civitelli R., Armamento-Villareal R., Napoli N. Bone turnover markers: understanding their value in clinical trials and clinical practice // Osteoporos Int. 2009; 20 (6): 843–851. DOI: 10.1007/s00198–009–0838–9.
13. Compston J., Bowring C., Cooper A. et al. Diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women and older men in the UK: National Osteoporosis Guideline Group (NOGG) update 2013 // Maturitas. 2013; 75 (4): 392–396. DOI: 10.1016/j. maturitas.2013.05.013.
14. Alendronate, etidronate, risedronate, raloxifene, strontium ranelate and teriparatide for the secondary prevention of osteoporotic fragility fractures in postmenopausal women/Guidance and guidelines. NICE. https://www.nice.org.uk/guidance/ta161.
15. Levis S., Quandt S. A., Thompson D. et al. Alendronate reduces the risk of multiple symptomatic fractures: results from the fracture intervention trial // J Am Geriatr Soc. 2002; 50 (3): 409–415. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11943033.
16. Cummings S. R., Black D. M., Thompson D. E. et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial // JAMA. 280 (24): 2077–2082. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9875874.
17. Piscitelli P., Auriemma R., Neglia C., Migliore A. Alendronate: new formulations of an old and effective drug to improve adherence avoiding upper gastrointestinal side effects // Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014; 18 (24): 3788–3796. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25555868.
18. Black D. M., Cummings S. R., Karpf D. B. et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group. Lancet (London, England). 1996; 348 (9041): 1535–1541. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8950879.
19. Black D. M., Schwartz A. V., Ensrud K. E. et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial // JAMA. 2006; 296 (24): 2927–2938. DOI: 10.1001/jama.296.24.2927.
20. Остеопороз: диагностика, профилактика и лечение (клинические рекомендации) / Под ред. Лесняк О. М., Беневоленской Л. И. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 272 с.
21. Black D. M., Bauer D. C., Schwartz A. V., Cummings S. R., Rosen C. J. Continuing bisphosphonate treatment for osteoporosis — for whom and for how long? // N Engl J Med. 2012; 366 (22): 2051–2053. DOI: 10.1056/NEJMp1202623.
22. Sim I.-W., Ebeling P. R. Treatment of osteoporosis in men with bisphosphonates: rationale and latest evidence // Ther Adv Musculoskelet Dis. 2013; 5 (5): 259–267. DOI: 10.1177/1759720 X13500861.
23. Orwoll E., Ettinger M., Weiss S. et al. Alendronate for the treatment of osteoporosis in men // N Engl J Med. 2000; 343 (9): 604–610. DOI: 10.1056/NEJM200008313430902.
24. Olszynski W. P., Davison K. S., Ioannidis G. et al. Effectiveness of alendronate and etidronate in the treatment of osteoporosis in men: a prospective observational study // Osteoporos Int. 2006; 17 (2): 217–224. DOI: 10.1007/s00198–005–1965–6.
25. Orwoll E. S., Miller P. D., Adachi J. D. et al. Efficacy and safety of a once-yearly i. v. Infusion of zoledronic acid 5 mg versus a once-weekly 70-mg oral alendronate in the treatment of male osteoporosis: a randomized, multicenter, double-blind, active-controlled study // J Bone Miner Res. 2010; 25 (10): 2239–2250. DOI: 10.1002/jbmr.119.
26. Sawka A. M., Papaioannou A., Adachi J. D., Gafni A., Hanley D. A., Thabane L. Does alendronate reduce the risk of fracture in men? A meta-analysis incorporating prior knowledge of anti-fracture efficacy in women. BMC Musculoskelet Disord. 2005; 6: 39. DOI: 10.1186/1471–2474–6-39.
27. Borgström F., Johnell O., Jönsson B., Zethraeus N., Sen S. S. Cost effectiveness of alendronate for the treatment of male osteoporosis in Sweden // Bone. 2004; 34 (6): 1064–1071. DOI: 10.1016/j.bone.2003.12.028.
28. Greenspan S. L., Nelson J. B., Trump D. L., Resnick N. M. Effect of once-weekly oral alendronate on bone loss in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer: a randomized trial // Ann Intern Med. 2007; 146 (6): 416–424. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17371886.
29. Stoch S. A., Saag K. G., Greenwald M. et al. Once-weekly oral alendronate 70 mg in patients with glucocorticoid-induced bone loss: a 12-month randomized, placebo-controlled clinical trial // J Rheumatol. 2009; 36 (8): 1705–1714. DOI: 10.3899/jrheum.081207.
30. Lespessailles E. Bisphosphonates and glucocorticoid-induced osteoporosis: efficacy and tolerability // Joint Bone Spine. 2013; 80 (3): 258–264. DOI: 10.1016/j.jbspin.2012.08.005.
31. Lecart M.-P., Bruyere O., Reginster J.-Y. Combination/sequential therapy in osteoporosis // Curr Osteoporos Rep. 2004; 2 (4): 123–130. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16036093.
32. Tseng L.-N., Sheu W. H.-H., Ho E. S.-C., Lan H. H.-C., Hu C.-.C, Kao C.-H. Effects of alendronate combined with hormone replacement therapy on osteoporotic postmenopausal Chinese women // Metabolism. 2006; 55 (6): 741–747. DOI: 10.1016/j.metabol.2006.01.008.
33. Bone H. G., Greenspan S. L., McKeever C. et al. Alendronate and estrogen effects in postmenopausal women with low bone mineral density. Alendronate/Estrogen Study Group // J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85 (2): 720–726. DOI: 10.1210/jcem.85.2.6393.
34. Johnell O., Scheele W. H., Lu Y., Reginster J.-.Y, Need A. G., Seeman E. Additive effects of raloxifene and alendronate on bone density and biochemical markers of bone remodeling in postmenopausal women with osteoporosis // J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87 (3): 985–992. DOI: 10.1210/jcem.87.3.8325.
35. Sanad Z., Ellakwa H., Desouky B. Comparison of alendronate and raloxifene in postmenopausal women with osteoporosis // Climacteric. 2011; 14 (3): 369–377. DOI: 10.3109/13697137.2010.537408.
36. Felsenberg D., Bock O., Börst H. et al. Additive impact of alfacalcidol on bone mineral density and bone strength in alendronate treated postmenopausal women with reduced bone mass // J Musculoskelet Neuronal Interact. 2011; 11 (1): 34–45. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21364273.
37. Orimo H., Nakamura T., Fukunaga M. et al. Effects of alendronate plus alfacalcidol in osteoporosis patients with a high risk of fracture: the Japanese Osteoporosis Intervention Trial (JOINT) — 02 // Curr Med Res Opin. 2011; 27 (6): 1273–1284. DOI: 10.1185/03007995.2011.580341.
38. Ringe J. D., Farahmand P., Schacht E., Rozehnal A. Superiority of a combined treatment of Alendronate and Alfacalcidol compared to the combination of Alendronate and plain vitamin D or Alfacalcidol alone in established postmenopausal or male osteoporosis (AAC-Trial) // Rheumatol Int. 2007; 27 (5): 425–434. DOI: 10.1007/s00296–006–0288-z.
39. Black D. M., Greenspan S. L., Ensrud K. E. et al. The effects of parathyroid hormone and alendronate alone or in combination in postmenopausal osteoporosis // N Engl J Med. 2003; 349 (13): 1207–1215. DOI: 10.1056/NEJMoa031975.
40. Body J.-J., Gaich G. A., Scheele W. H. et al. A randomized double-blind trial to compare the efficacy of teriparatide [recombinant human parathyroid hormone (1–34)] with alendronate in postmenopausal women with osteoporosis // J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87 (10): 4528–4535. DOI: 10.1210/jc.2002–020334.
41. Black D. M., Bilezikian J. P., Ensrud K. E. et al. One year of alendronate after one year of parathyroid hormone (1–84) for osteoporosis // N Engl J Med. 2005; 353 (6): 555–565. DOI: 10.1056/NEJMoa050336.
42. Keaveny T. M., Hoffmann P. F., Singh M. et al. Femoral bone strength and its relation to cortical and trabecular changes after treatment with PTH, alendronate, and their combination as assessed by finite element analysis of quantitative CT scans // J Bone Miner Res. 2008; 23 (12): 1974–1982. DOI: 10.1359/jbmr.080805.
43. Kawate H., Ohnaka K., Adachi M. et al. Alendronate improves QOL of postmenopausal women with osteoporosis // Clin Interv Aging. 2010; 5: 123–131. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi? artid=2861847&tool=pmcentrez&rendertype=abstract.
44. Iwamoto J., Makita K., Sato Y., Takeda T., Matsumoto H. Alendronate is more effective than elcatonin in improving pain and quality of life in postmenopausal women with osteoporosis // Osteoporos Int. 2011; 22 (10): 2735–2742. DOI: 10.1007/s00198–010–1495–8.
45. Древаль А. В., Марченкова Л. А., Крюкова И. В. и др. Эффективность, переносимость и комплаентность алендроната нария (70 мг 1 раз в неделю) при лечении постменопаузального остеопороза // Остеопороз и остеопатии. 2006; 2 (2).
46. Hadji P., Ziller V., Gamerdinger D. et al. Quality of life and health status with zoledronic acid and generic alendronate — a secondary analysis of the Rapid Onset and Sustained Efficacy (ROSE) study in postmenopausal women with low bone mass // Osteoporos Int. 2012; 23 (7): 2043–2051. DOI: 10.1007/s00198–011–1834–4.
47. Rossini M., Bianchi G., Di Munno O. et al. Determinants of adherence to osteoporosis treatment in clinical practice // Osteoporos Int. 2006; 17 (6): 914–921. DOI: 10.1007/s00198–006–00736.
48. Iolascon G., Gimigliano F., Orlando V., Capaldo A., Di Somma C., Menditto E. Osteoporosis drugs in real-world clinical practice: an analysis of persistence // Aging Clin Exp Res. 2013; 25 (S1): 137–141. DOI: 10.1007/s40520–013–0127–5.
49. Siris E. S., Selby P. L., Saag K. G., Borgström F., Herings R. M. C., Silverman S. L. Impact of osteoporosis treatment adherence on fracture rates in North America and Europe // Am J Med. 2009; 122 (2 Suppl): S3-S13. DOI: 10.1016/j.amjmed.2008.12.002.
50. Siris E. S., Harris S. T., Rosen C. J. et al. Adherence to bisphosphonate therapy and fracture rates in osteoporotic women: relationship to vertebral and nonvertebral fractures from 2 US claims databases // Mayo Clin Proc. 2006; 81 (8): 1013–1022. DOI: 10.4065/81.8.1013.
51. Марченкова Л. А., Древаль А. В., Прохорова Е. А., Лосева В. А. Приверженность больных постменопаузальным остеопорозом комбинированной терапии алендронатом натрия и колекальциферолом и ее влияние на эффективность лечения // Проблемы эндокринологии. 2014. № 4. С. 22–29.
52. Piscitelli P., Marcucci G., Parri S. et al. Compliance to antifracture treatments in Tuscany: a regional survey based on institutional pharmaceutical dataset // Clin Cases Miner Bone Metab. 2011; 8 (3): 62–65. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3279057&tool=pmcentrez&rendertype=abstract.
53. Piscitelli P., Marcucci G., Parri S. et al. Compliance to antifracture treatments in Tuscany: a regional survey based on institutional pharmaceutical dataset // Clin Cases Miner Bone Metab. 2011; 8 (3): 62–65. /pmc/articles/PMC3279057/? report=abstract.
54. Pickney C. S., Arnason J. A. Correlation between patient recall of bone densitometry results and subsequent treatment adherence // Osteoporos Int. 2005; 16 (9): 1156–1160. DOI: 10.1007/s00198–004–1818–8.
55. Рожинская Л. Я., Белая Ж. Е. Дженерики в терапии постменопаузального остеопороза // Русский медицинский журнал. http://www.rmj.ru/articles/endokrinologiya/Dgheneriki_v_terapii_postmenopauzalynogo_osteoporoza/.Published 2010.
56. Grima D. T., Papaioannou A., Airia P., Ioannidis G., Adachi J. D. Adverse events, bone mineral density and discontinuation associated with generic alendronate among postmenopausal women previously tolerant of brand alendronate: a retrospective cohort study // BMC Musculoskelet Disord. 2010; 11: 68. DOI: 10.1186/1471–2474–11–68.
57. Kanis J. A., Reginster J.-Y., Kaufman J.-M. et al. A reappraisal of generic bisphosphonates in osteoporosis // Osteoporos Int. 2012; 23 (1): 213–221. DOI: 10.1007/s00198–011–1796–6.
58. Halkin H., Dushenat M., Silverman B. et al. Brand versus generic alendronate: gastrointestinal effects measured by resource utilization // Ann Pharmacother. 2007; 41 (1): 29–34. DOI: 10.1345/aph.1 H218.
59. Van den Bergh J. P. W., Bouts M. E., van der Veer E. et al. Comparing tolerability and efficacy of generic versus brand alendronate: a randomized clinical study in postmenopausal women with a recent fracture // PLoS One. 2013; 8 (10): e78153. DOI: 10.1371/journal.pone.0078153.

Л. А. Марченкова, кандидат медицинских наук

ФГБУ РНЦ МРиК МЗ РФ, Москва

Контактная информация: MarchenkovaLA@rncmrik.com