Неалкогольная жировая болезнь печени: лечение с позиций доказательной медицины

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — одно из наиболее распространенных хронических заболеваний печени в мире. Данная нозологическая группа объединяет в себя спектр патологических состояний, включая жировой стеатоз (гепатоз), который в большинстве случаев имеет доброкачественное течение, а также неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), характеризующийся потенциалом к прогрессированию в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному [1].

Согласно последнему метаанализу мировая распространенность НАЖБП составляет 25,24% (95% ДИ: 22,10–28,65) [2]. Недавние исследования, проведенные в США, демонстрируют, что НАЖБП страдают от 20% до 46% асимптоматичных пациентов [3, 4]. В Европе НАЖБП выявляется у 20–30% лиц [5]. Популяционные когортные исследования в странах Азии также выявили высокую распространенность НАЖБП среди населения этого региона, варьирующую от 12% до 27,3% [6–9]. Распространенность НАЖБП среди детей и подростков также неуклонно растет в силу увеличения количества детей, страдающих ожирением. В настоящий момент распространенность НАЖБП у детей достигла 10%, включая 17% у подростков и 40–70% у детей с ожирением [10]. Общемировые тенденции характерны и для Российской Федерации. Так, прирост частоты НАЖБП в период с 2007 по 2014 г. составил более 10% (2007 г. — 27%, 2014 г. — 37,1%). Максимальная распространенность стеатоза отмечена в возрастной группе 70–80 лет (34,26%), НАСГ — у пациентов 50–59 лет (10,95%) [11].

С учетом того, что НАЖБП сопряжена с целым рядом метаболических нарушений, современная терапия должна быть комплексной, направленной на коррекцию всех звеньев, вовлеченных в патологический процесс. Тем не менее, на настоящий момент оптимальная терапия НАЖБП до сих пор не разработана. Большинство клинических исследований, завершенных к настоящему времени, оценивающих эффективность различных лечебных протоколов, к сожалению, имеют небольшую выборку пациентов, гетероген��ые критерии включения и конечные точки, что затрудняет их сравнительный анализ и последующую систематизацию.

Диетотерапия и модификация образа жизни

Согласно современным рекомендациям диетотерапия и коррекция образа жизни являются базисной лечебной тактикой для пациентов с НАЖБП. Во многих исследованиях доказана способность гипокалорийной диеты и физических упражнений уменьшать выраженность стеатоза и процессов некровоспаления при НАЖБП [1].

У пациентов с избыточной массой тела или ожирением снижение массы тела на 7–10% является облигатным условием для клинически значимого регресса некровоспалительных изменений в печени. Предпочтительно снижение калоража пищи на 500–1000 ккал для достижения динамики снижения веса в 0,5–1 кг/нед [12]. Пациентам с НАЖБП подходит средиземноморский тип питания: потребление большого количества фруктов (с учетом их калорийности), овощей, рыбы, ограничение потребления жирного «красного» мяса. Учитывая негативную роль фруктозы и насыщенных жиров рекомендуется ограничение их потребления у пациентов с НАЖБП [13].

Пациентам с НАЖБП необходимо увеличение физической активности. Показаны умеренные аэробные нагрузки длительностью 150–200 минут в неделю (ходьба в среднем темпе, плавание, езда на велосипеде). Регулярная физическая активность позволяет добиться редукции висцерального ожирения, уменьшения уровня триглицеридов и концентрации свободных жирных кислот в плазме крови, а также уменьшения инсулинорезистентности [14, 15]. Помимо аэробных, силовые тренировки также успешно позволяют добиться регресса массы тела и улучшения гистологической картины печени [15, 16].

Наилучший эффект при терапии НАЖБП достигается при комбинировании гипокалорийной диеты с физическими упражнениями. Согласно результатам небольшого рандомизированного исследования, включившего в себя 31 пациента с НАСГ, при соблюдении в течение 4 недель гипокалорийной диеты, систематических аэробных физических упражнениях (тренировки 3 раза в неделю, длительностью 45–60 минут каждая) у пациентов через год было выявлено значительное улучшение гистологической картины, а также снижение степени висцерального ожирения (на 12%), уменьшение уровня триглицеридов в печени (на 21%) и свободных жирных кислот в плазме крови [17].

Актуальность включения в диетотерапию пациентов с НАЖБП омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) остается дискутабельной. На сегодняшний день еще не проведено проспективных работ в этом направлении, однако метаанализ 9 ретроспективных исследований (335 пациентов) показал, что добавление в рацион омега-3 ПНЖК способствует регрессии стеатоза печени, хотя гистологически подтвержденных данных к настоящему моменту получено не было [18]. Тем не менее, в другом метаанализе, включившем 11 РКИ (39 044 пациента), было продемонстрировано, что включение омега-3 ПНЖК в рацион приводит к снижению общей смертности, в том числе и от неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [19]. Таким образом, в условиях отсутствия идеальной терапии включение в рацион омега-3 ПНЖК представляется значимым в рамках диетотерапии пациентов с НАЖБП.

В крупных ретроспективных исследованиях было показано, что регулярное употребление кофе ведет к снижению риска развития фиброза печени у лиц с алкогольной болезнью печени и хроническим гепатитом С [20, 21]. Недавнее проспективное кросс-секционное исследование свидетельствует об аналогичном положительном эффекте у пациентов с НАЖБП [22]. Более того, в последнем метаанализе было показано, что риск развития НАЖБП значительно ниже у лиц, регулярно употребляющих кофе (ОШ 0,71; 95% ДИ, 0,60–0,85) [23]. При употреблении других кофеинсодержащих продуктов и декофеинизированного кофе подобных закономерностей обнаружено не было.

Фармакотерапия

В настоящее время ни один из исследованных при НАЖБП лекарственных препаратов не показал достаточной эффективности и/или безопасности, что объясняет отсутствие каких-либо лекарственных средств в международных рекомендациях. Применяемые на сегодняшний день препараты в рамках терапии НАЖБП чаще всего назначаются с целью снижения массы тела, редукции инсулинорезистентности и уменьшения степени повреждения печени.

Согласно рекомендациям Европей­ской ассоциации по изучению заболеваний печени (European Association for the Study of the Liver, EASL), Европейской ассоциации по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes, EASD), Европейской ассоциации по изучению ожирения (European Association for the Study of Obesity, EASO), фармакотерапия должна назначаться пациентам с НАСГ, особенно лицам с выраженным фиброзом печени (≥ F2). Пациентам с менее выраженной формой НАЖБП, однако с наличием маркеров, способствующих прогрессии заболевания (сахарный диабет, метаболический синдром, устойчивое повышение АЛТ), также может потребоваться назначение фармакотерапии [12].

Препараты, снижающие массу тела

В настоящее время наиболее изученным препаратом для снижения массы тела у пациентов с НАЖБП является орлистат. Препарат ингибирует желудочную и панкреатическую липазы, что способствует уменьшению всасывания жиров в тонкой кишке примерно на 30%. Показанием к его применению является индекс массы тела (ИМТ) не менее 30 кг/м², отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний. Пилотные исследования на когорте пациентов с НАЖБП продемонстрировали обнадеживающие результаты, однако крупные РКИ орлистата показали сопоставимую эффективность препарата с плацебо в рамках снижения массы тела [24, 25]. Эффективность других препаратов, направленных на снижение массы тела, в популяции пациентов с НАЖБП еще не исследована.

Препараты с антиоксидантной активностью

Одним из звеньев патогенеза НАЖБП является оксидативный стресс и перекисное окисление липидов. В связи с этим логичным представляется назначение пациентам препаратов с антиоксидантной активностью. Наиболее изученными в рамках терапии НАЖБП являются витамины Е и С.

Однако проведенные к настоящему времени РКИ в этом направлении продемонстрировали достаточно гетерогенные результаты. Терапия витамином Е (800–1000 мг/сутки) приводит к положительной динамике печеночных трансаминаз, однако совершенно не влияет на гистологическую картину [26]. В небольших пилотных исследованиях была показана эффективность комбинированной терапии витамином Е и витамином С в регрессе фиброза печени. Однако крупное РКИ не продемонстрировало регресса фиброза печени, несмотря на достигнутое улучшение гистологической картины: снижение стеатоза, регрессии баллонной дегенерации гепатоцитов и признаков воспаления по сравнению с группой плацебо [27]. Однако следует отметить, что длительное применение витамина Е в высоких терапевтических дозах сопряжено с повышением риска развития геморрагического инсульта, рака простаты и общей летальности в популяции [28–30]. По мнению ряда специалистов, с учетом риска развития потенциальных побочных эффектов не целесообразно широкое назначение витамина Е пациентам с НАЖБП.

Препараты, направленные на коррекцию инсулинорезистентности

Прямая взаимосвязь между гипер­инсулинемией и развитием НАЖБП обуславливает целесообразность использования ряда гипогликемических средств, влияющих на инсулинорезистентность: бигуанидов (метформин) и тиазолидиндионов (пиоглитазон). Все вышеперечисленные классы препаратов в ряде клинических исследований оправдали свое назначение в комплексной терапии НАЖБП. Однако, безусловно, каждая группа лекарственных средств имеет как свои положительные, так и отрицательные стороны.

В пилотных исследованиях было показано, что метформин снижает инсулинорезистентность, выраженность стеатоза печени и гепатомегалию у пациентов с НАЖБП. Однако отдаленные результаты терапии метформином при НАСГ оказались неудовлетворительными в отношении воспалительных и фибротических изменений в печени и в настоящее время применение этого препарата в рамках лечения НАЖБП не рассматривается [31, 32]. Тем не менее применение этого препарата оправдано у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа, который в 50% случаев выявляется у пациентов с НАЖБП. Более того, в метаанализе было показано, что применение метформина у пациентов с СД ассоциировано со статистически значимой регрессией риска развития гепатоцеллюлярной карциномы (ОШ 0,38; 95% ДИ: 24–0,59, p < 0,0010) [33].

Применение тиазолидиндионов ассоциировано с целым спектром метаболических изменений, включая повышение чувствительности жировой, мышечной и печеночной тканей к инсулину, уменьшение уровня триглицеридов, повышение экспрессии транспортеров глюкозы. По данным нескольких РКИ, проведенных к настоящему времени, терапия пиоглитазоном у пациентов с НАЖБП в дозе 30–45 мг/сут приводила к регрессу синдрома цитолиза, стеатоза и инсулинорезистентности, а также к нормализации гистологической картины по сравнению с плацебо [27, 34–36]. Недавно завершенное РКИ с периодом проспективного наблюдения 18 месяцев подтвердило стабильные отдаленные результаты терапии пиоглитазоном в дозе 45 мг/сут у пациентов с НАСГ, выражающиеся в нормализации гистологических маркеров заболевания [37].

Антигипертензивные препараты

Около 70% пациентов с НАЖБП страдают артериальной гипертензией (АГ) [38]. Предполагается, что фармакологическое влияние на ренин-ангиотензиновую систему (РАС) может оказывать благоприятное воздействие на состояние печени у пациентов с НАЖБП. Звездчатые клетки печени (клетки Ито), участвующие в процессе фиброгенеза, обладают РАС для предотвращения апоптоза, поэтому препараты, индуцирующие апоптоз клеток Ито, могут оказывать антифибротический эффект. Блокировка РАС приводит к регрессии процесса фиброгенеза в экспериментальных моделях [39, 40]. Блокаторы рецепторов ангиотензина II — телмисартан и валсартан снижают уровень печеночных трансаминаз и повышают уровень чувствительности тканей к инсулину у пациентов с НАСГ. Кроме того, терапия телмисартаном существенно снижает гистологическую активность НАСГ и проявления фиброза [41]. Крупных РКИ с применением этих препаратов в популяции пациентов с НАЖБП в настоящий момент нет.

Гиполипидемические препараты

Коррекция липидного профиля у пациентов с НАЖБП является важным звеном терапии, так как снижает риск развития сердечно-сосудистой патологии и ассоциированную с ней смертность. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации по изучению заболеваний печени, Европейской ассоциации по изучению диабета, Европейской ассоциации по изучению ожирения, статины могут быть использованы в рамках терапии НАЖБП для коррекции ассоциированной дислипидемии и снижения риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. При этом статины не оказывают положительного или отрицательного влияния на состояние печени [12].

Другое гиполипидемическое средство — эзетимиб — продемонстрировало обнадеживающие результаты в экспериментальных моделях, а также в пилотном клиническом исследовании с участием 24 пациентов с НАЖБП [42, 43]. Однако в недавно завершенном РКИ эффективность эзетимиба в регрессе синдрома цитолиза и стеатоза оказалась сопоставимой с плацебо [44].

Цитопротективные препараты

С целью уменьшения степени повреждения печени и регресса иммуновоспалительного компонента в рамках терапии НАЖБП используются цитопротекторы различного действия.

Пентоксифиллин — цитопротектор, ингибирующий синтез провоспалительных цитокинов, включая ФНО-α, тем самым уменьшая синтез активных форм кислорода. Помимо этого, препарат in vitro снижает активность звездчатых клеток печени, что может свидетельствовать о его антифибротическом эффекте [45]. В проведенных клинических исследованиях на небольших когортах пациентов с НАЖБП было показано, что терапия пентоксифиллином приводит к уменьшению уровней АСТ и АЛТ, а также к регрессу стеатоза и баллонной дистрофии гепатоцитов [46, 47].

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) является эффективным цито- и гепатопротектором. На сегодняшний день расшифрованы различные эффекты УДХК, являющиеся базисом для применения данного препарата у пациентов с различными формами НАЖБП. УДХК обладает цитопротективным, антиапоптическим, иммуномодулирующим и антифибротическим эффектами [48–50].

Цитопротективный эффект определяется способностью УДХК встраиваться в фосфолипидный слой плазмолеммы, делая ее устойчивей по отношению к повреждающим факторам (гидрофобные желчные кислоты, токсические продукты метаболизма этанола). Антиапоптический эффект УДХК связан с угнетением митохондриального пути апоптоза, за счет блокировки высвобождения митохондиального цитохрома С в цитозоль клетки и последующего образования апоптосомы [51]. Иммуномодулирующее действие УДХК основано на снижении синтеза ряда провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6; ФНО-α, ИФН-γ). В ряде экспериментальных моделей были также установлены антиоксидантный и антифибротический эффект УДХК, однако более точные механизмы данных процессов продолжают обсуждаться [48, 52].

На текущий момент УДХК обладает самой широкой доказательной базой при терапии НАСГ среди других гепатопротекторных препаратов (табл. 1) [49]. Систематический обзор 12 РКИ (7 исследований — монотерапия УДХК, 5 — комбинация с другими препаратами; всего 1160 пациентов) продемонстрировал, что монотерапия УДХК вела к улучшению функции печени в 5 исследованиях и уменьшала выраженность стеатоза и фиброза в двух. В свою очередь все 5 исследований, в которых оценивалась эффективность комбинации УДХК с другими препаратами, продемонстрировали существенное улучшение функциональных печеночных показателей, при этом в двух из них констатировано уменьшение стеатоза и некровоспаления по данным гистологии [53]. Важно отметить, что применение высоких доз УДХК (28–30 мг/кг) при НАСГ способствует уменьшению прогрессирования фиброза печени в динамике (рис.) [54].

К настоящему времени на фармацевтическом рынке УДХК представлена большим разнообразием коммерческих препаратов. Оптимальным лекарственным препаратом УДХК является Урсофальк®, который производится в Германии с 1979 г. Другие лекарственные средства, содержащие УДХК, являются аналогами и могут иметь различия как в профиле эффективности, так и безопасности [49]. Схема приема препарата Урсофальк при НАСГ: 13–15 мг на 1 кг массы тела в сутки, на три приема. Длительность лечения 6–12 месяцев и более. При хорошей переносимости дозу можно увеличить до 25–30 мг на кг массы тела в сутки.

В единичных исследованиях, преимущественно неконтролируемых, была показана умеренная эффективность других цитопротекторных препаратов (эссенциальные фосфолипиды, адеметионин, силибинин, цинарин), однако убедительных данных о долгосрочном положительном влиянии этих веществ на течение и гистологическую картину НАЖБП и НАСГ в настоящее время не получено [55–59].

Пребиотики

В свете признания важной роли синдрома избыточного бактериального роста (СИБР) в развитии НАЖБП значимым компонентом лечения должны выступать препараты, потенциально способные профилактировать развитие СИБР и корректировать развивающуюся эндотоксемию. В качестве таких препаратов, способных положительно влиять на состояние микробиоценоза кишечника, традиционно выступают пребиотики. Положительное влияние пребиотиков на течение НАСГ показано в клинических исследованиях, в том числе и на фиброгенез печени [50, 60]. На животных моделях продемонстрировано выраженное положительное влияние пищевых волокон на состав кишечной микрофлоры и метаболические показатели (уровень глюкозы, липидов крови) при НАСГ [61, 62].

Известно, что нерастворимые пищевые волокна, помимо пробиотической активности, своих сорбционных свойств, также обладают цитопротекторной активностью и способны нормализовывать пассаж кишечного содержимого, что потенциально способно снижать проницаемость кишечной стенки и, как следствие, корректировать эндотоксемию [63]. Из всех существующих на сегодняшний день пищевых волокон только псиллиум, имеющий в своей основе оболочку семян подорожника, обладает всем необходимым комплексом свойств [64, 65]. Официально зарегистрированным лекарственным средством на основе псиллиума сегодня является Мукофальк. Благодаря разнородности входящих в его состав фракций возникает возможность разнонаправленного действия: улучшение транзита пищевого химуса (фракция А), сорбция токсинов и цитопротекция (гель-фракция В), стимуляция развития нормофлоры кишечника (фракция С), что удовлетворяет задачам лечения НАСГ с учетом наличия СИБР [66]. Немаловажно, что для этого препарата отечественными учеными возможность энтеросорбции токсинов и микроорганизмов подтверждена и экспериментально [67].

Обзор перечисленных методов лечения НАЖБП представлен в табл. 2.

Хирургическое лечение ожирения

При неэффективности консервативных методов лечения ожирения (диетотерапия и физические нагрузки) следует рассмотреть актуальность применения бариатрических хирургических вмешательств (резекция желудка с формированием анастомоза по Ру, бандажирование желудка, рукавная гастропластика, желудочное шунтирование (Sleeve), билиопанкреатическое шунтирование). В современной клинической практике данные методы уже достаточно изучены и продемонстрировали свою эффективность, однако остаются альтернативными и главным образом используются у лиц с морбидным ожирением (ИМТ > 40 кг/м2). В рамках лечения НАЖБП применение бариатрических хирургических вмешательств положительно влияет на морфоструктурные компоненты заболевания, приводя к регрессу гистологических признаков НАСГ у 85% пациентов и фиброза печени у 34% [68].

Трансплантация печени

Согласно прогнозам, к 2020 г. НАЖБП будет занимать первое место в структуре причинных факторов развития цирроза печени, опередив вирусный гепатит С и алкогольную болезнь печени [69]. Соответственно, эти лица будут кандидатами для проведения трансплантации печени. С учетом коморбидного фона у пациентов с НАЖБП уровень смертности в первый месяц после операции значительно превышает данный показатель при циррозах печени другой этиологии. Более того, у лиц с циррозом печени в исходе НАЖБП отмечается повышенный риск других осложнений трансплантации печени, таких как сепсис, отторжение трансплантата и развитие патологии со стороны сердечно-сосудистой системы [70].

В 2014 г. был проведен большой систематический обзор и метаанализ результатов и исходов трансплантации печени при НАСГ, в котором было продемонстрировано, что у пациентов с НАСГ достаточно высокий риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (ОШ 1,65; 95% ДИ 1,01–2,70; p = 0,05) и сепсиса (ОШ 1,71; 95% ДИ 1,17–2,50; p = 0,006). Напротив, риск отторжения трансплантата у таких пациентов по сравнению с группой пациентов без НАСГ минимален (ОШ 0,21; 95% ДИ 0,05–0,89; p = 0,03) [71]. Следует отметить, что на приживаемость трансплантата влияет степень стеатоза печени донора. Установлено, что степень стеатоза должна составлять < 30%, в противном случае риск развития отторжения трансплантата уже на первом году достаточно высок [72, 73]. Вследствие этого обязательным условием является биопсия донорского материала.

Перспективы лечения

В настоящее время большое количество новых молекул, направленных на терапию НАЖБП, проходит клинические исследования. Преимущественно это препараты с противовоспалительным и антифибротическим эффектом, а также молекулы, снижающие инсулинорезистентность. На ранних этапах изучения многие из перспективных препаратов показали весьма обнадеживающие результаты, однако к настоящему времени ни один из них не дошел до III фазы клинических исследований [74, 75].

Агонисты фарнезоидного Х-рецептора (фаза IIb)

Обетихолевая кислота является агонистом фарнезоидного Х-рецептора и обладает антихолестатическими и гепатопротективными свойствами. В мультицентровом РКИ применение обетихолевой кислоты у больных с НАСГ приводило к значительному регрессу воспалительных явлений в печени по данным биопсии [76]. Тем не менее, терапия обетихолевой кислотой была ассоциирована со значительным увеличением уровней триглицеридов и холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в крови, а также снижением концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Учитывая, что большинство пациентов с НАСГ находятся в группе риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, данные побочные явления являются клинически релевантными. В настоящее время препарат и его аналоги проходят дальнейшие исследования [74, 77].

Агонисты PPAR-α/δ (фаза IIb)

Первый агонист PPAR-α/δ — GFT505 — в доклинических исследованиях продемонстрировал способность к регрессу стеатоза, компенсации инсулинорезистентности и улучшению функции митохондрий [78]. В крупном РКИ (274 пациента с НАСГ) терапия препаратом у части пациентов приводила к значительному улучшению гистологической картины [79]. Дальнейшие исследования препарата у пациентов с НАЖБП продолжаются.

Ингибиторы C-C рецептора хемокина 2 (CCR2) и 5 (CCR5) (фаза IIb)

C-C рецепторы экспрессируются на различных иммунокомпетентных клетках, включая моноциты, макрофаги и клетки Купфера. Препарат сенекривирок

* — двойной ингибитор CCR2 и CCR5, разработанный для лечения ВИЧ, в экспериментальных моделях продемонстрировал способность к индукции гистологического улучшения стеатоза и фиброза печени. Первые клинические исследования препарата у пациентов с НАСГ уже инициированы [80, 81].

Ингибиторы НАДФH-оксидазы (доклинические исследования)

НАДФH-оксидазы экпрессируются в звездчатых клетках печени и играют значимую роль в индукции воспаления и фиброгенеза. Гиперэкспрессия данного ферментного комплекса (преимущественно 1-го и 4-го типа) наблюдается у пациентов с НАСГ и циррозом печени. В доклинических исследованиях GKT137831 — селективный ингибиторы НАДФH-оксидазы 1-го и 4-го типа — продемонстрировал свою эффективность в регрессии некровоспаления и фиброза у животных [82]. В ближайшее время ожидается инициация первых этапов клинического исследования этого препарата у пациентов с патологий печени [83].

Литература

1. Torres D. M., Harrison S. A. Nonalcoholic Fatty Liver Disease. In.: Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management / Edited by M. Feldman, L. S. Friedman, L. J. Brandt. 10 th ed. 2015.
2. Younossi Z. M., Koenig A. B., Abdelatif D., Fazel Y., Henry L., Wymer M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes // Hepatology. 2016; 64 (1): 73–84.
3. Vernon G., Baranova A., Younossi Z. M. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults // Aliment Pharmacol Ther. 2011; 34: 274–285.
4. Lazo M., Hernaez R., Eberhardt M. S., Bonekamp S., Kamel I., Guallar E., Koteish A., Brancati F. L., Clark J. M. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in the United States: the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988–1994 // Am J Epidemiol. 2013; 178: 38–45.
5. Blachier M., Leleu H., Peck-Radosavljevic M., Valla D. C., Roudot-Thoraval F. The burden of liver disease in Europe. A Review of available epidemiological data. European Association for the Study of the Liver 2013 // J Hepatol. 2013; 58: 593–608.
6. Park S., Jeon W. K., Kim S. H. et al. Prevalence and risk factors of nonalcoholic fatty liver disease among Korean adults // J Gastroenterol Hepatol. 2006; 21: 138–143.
7. Fan J. G., Farrell G. C. Epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease in China // J Hepatol. 2009; 50: 204–210.
8. Hashimoto E., Tokushigie K. Prevalence, gender, ethnic variation, and prognosis of NASH // J Gastroenterol. 2011; 46: 63–69.
9. Wong V. W., Chu W. C., Wong G. L. et al. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and advanced fibrosis in Hong Kong Chinese: a population study using proton-magnetic resonance spectroscopy and transient elastography // Gut. 2012 Mar; 61 (3): 409–415.
10. Clemente M. G., Mandato C., Poeta M., Vajro P. Pediatric non-alcoholic fatty liver disease: Recent solutions, unresolved issues, and future research directions // World J Gastroenterol. 2016; 22 (36): 8078–8093.
11. Ивашкин В. Т., Драпкина О. М., Маев И. В. и др. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2 // РЖГГК. 2015; 6: 31–41.
12. European Association for the Study of the Liver (EASL). European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease // J Hepatol. 2016 Jun; 64 (6): 1388–1402.
13. Ouyang X., Cirillo P., Sautin Y. et al. Fructose consumption as a risk factor for nonalcoholic fatty liver disease // J Hepatol. 2008; 48: 993–999.
14. Ismail I., Keating S. E., Baker M. K., Johnson N. A. A systematic review and meta-analysis of the effect of aerobic vs. resistance exercise training on visceral fat // Obes Rev. 2012; 13 (1): 68–91.
15. Houghton D., Thoma C., Hallsworth K. et al. Exercise Reduces Liver Lipids and Visceral Adiposity in Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis in a Randomized Controlled Trial // Clin Gastroenterol Hepatol. 2016 Aug 10. [Epub ahead of print].
16. Hallsworth K., Fattakova G., Hollingsworth K. G. et al. Resistance exercise reduces liver fat and its mediators in nonalcoholic fatty liver disease independent of weight loss // Gut. 2011; 60: 1278–1283.
17. Johnson N. A., Sachinwalla T., Walton D. W. et al. Aerobic exercise training reduces hepatic and visceral lipids in obese individuals without weight loss // Hepatology. 2009; 50: 1105–1112.
18. Parker H. M., Johnson N. A., Burdon C. A. et al. Omega-3 supplementation and nonalcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis // J Hepatol. 2012; 56: 944–951.
19. Marik P. E., Varon J. Omega-3 supplements and the risk of cardiovascular events: A systematic review // Clin Card. 2009; 32: 365–372.
20. Klatsky A. L., Armstrong M. A. Alcohol, smoking, coffee, and cirrhosis // Am J Epidemiol. 1992; 136: 1248–1257.
21. Freedman N. D., Everhart J. E. et al Coffee intake is associated with lower rates of liver disease progression in chronic hepatitis C // Hepatology. 2009; 50: 5, 1360–1369.
22. Zelber-Sagi S., Salomone F., Webb M. et al. Coffee consumption and nonalcoholic fatty liver onset: a prospective study in the general population // Transl Res. 2015; 165 (3): 428–436.
23. Wijarnpreecha K., Thongprayoon C., Ungprasert P. Coffee consumption and risk of nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2016, Nov 7. [Epub ahead of print].
24. Zelber-Sagi S., Kessler A., Brazoswky E. et al. A double-blind randomized placebo controlled trial of orlistat for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease // Clin Gastroenterol Hepatol. 2006; 4: 639–644.
25. Harrison S. A., Brunt E. M., Fecht W. J. et al. Orlistat for overweight subjects with nonalcoholic steatohepatitis: A randomized prospective trial // Hepatology. 2009; 49: 80–86.
26. Harrison S. A., Torgenson S., Hayashi P. et al. Vitamin E and vitamin C treatment improves fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis // Am J Gastroenterol. 2003; 98: 2485–2490.
27. Sanyal A. J., Chalasani N., Kowdley K. V. et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis // N Engl J Med. 2010; 362 (18): 1675–1685.
28. Miller E. R., Pastor-Barriuso R., Dalal D., Riemersma R. A., Appel L. J., Guallar E. Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality // Ann Intern Med. 2005; 142: 37–46.
29. Lippman S. M., Klein E. A., Goodman P. J., Lucia M. S., Thompson I. M., Ford L. G. et al. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT) // JAMA. 2009; 301: 39–51.
30. Schurks M., Glynn R. J., Rist P. M., Tzourio C., Kurth T. Effects of vitamin E on stroke subtypes: meta-analysis of randomised controlled trials // BMJ. 2010; 341: c5702.
31. Nair S., Diehl A. M., Wiseman M., Farr G. H., Perrillo R. P. Metformin in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a pilot open label trial // Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20: 23–28.
32. Haukeland J. W., Konopski Z., Eggesbo H. B. et al. Metformin in patients with nonalcoholic fatty liver disease: A randomized, controlled trial // Scand J Gastroenterol. 2009; 44: 853–860.
33. Zhang Z. J., Zheng Z. J., Shi R., Su Q., Jiang Q., Kip K. E. Metformin for liver cancer prevention in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis // J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 (7): 2347–2353.
34. Belfort R., Harrison S. A., Brown K., Darland C., Finch J. et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis // N Engl J Med. 2006; 355: 2297–2307.
35. Ratziu V., Giral P., Jacqueminet S., Charlotte F., Hartemann et al. Rosiglitazone for nonalcoholic steatohepatitis: one-year results of the randomized placebo-controlled Fatty Liver Improvement with Rosiglitazone Therapy (FLIRT) Trial // Gastroenterology. 2008; 135: 100–110.
36. Aithal G. P., Thomas J. A., Kaye P. V. et al. Randomized, placebo controlled trial of pioglitazone in nondiabetic subjects with nonalcoholic steatohepatitis // Gastroenterology. 2008; 135: 1176–1184.
37. Cusi K., Orsak B., Bril F. et al. Long-Term Pioglitazone Treatment for Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis and Prediabetes or Type 2 Diabetes Mellitus: A Randomized Trial // Ann Intern Med. 2016; 165 (5): 305–315.
38. Marchesini G., Bugianesi E, Forlani G. et al. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome // Hepatology. 2003; 37: 917–923.
39. Bataller R., Sancho-Bru P., Gines P., Lora J. M., Al-Garawi A., Sole M. et al. Activated human hepatic stellate cells express the renin-angiotensin system and synthesize angiotensin II // Gastroenterology. 2003; 125: 117–125.
40. Paschos P., Tziomalos K. Nonalcoholic fatty liver disease and the renin-angiotensin system: implications for treatment // World J Hepatol. 2012; 4: 327–331.
41. Georgescu E. F., Ionescu R., Niculescu M., Mogoanta L., Vancica L. Angiotensin-receptor blockers as therapy for mild-to-moderate hypertension-associated non-alcoholic steatohepatitis // World J Gastroenterol. 2009; 15: 942–954.
42. Nozaki Y., Fujita K., Yoneda M. et al. Long-term combination therapy of ezetimibe and acarbose for nonalcoholic fatty liver disease // J Hepatol. 2009; 51: 548–556.
43. Park H., Shima T., Yamaguchi K. et al. Efficacy of long-term ezetimibe therapy in patients with nonalcoholic fatty liver disease // J Gastroenterol. 2011; 46: 101–107.
44. Loomba R., Sirlin C. B., Ang B. et al. Ezetimibe for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: assessment by novel magnetic resonance imaging and magnetic resonance elastography in a randomized trial (MOZART trial) // Hepatology. 2015, Apr; 61 (4): 1239–1250.
45. Romanelli R. G., Caligiuri A., Carloni V. et al. Effect of pentoxifylline on the degradation of procollagen type I produced by human hepatic stellate cells in response to transforming growth factor-beta 1 // Br J Pharmacol. 1997 Nov; 122 (6): 1047–1054.
46. Zein C. O., Yerian L. M., Gogate P. et al. Pentoxyfylline improves nonalcoholic steatohepatitis: A randomized placebo-controlled trial // Hepatology. 2011; 54: 1610–1619.
47. Van Wagner L. B., Koppe S. W., Brunt E. M. et al. Pentoxyfylline for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: A randomized controlled trial // Ann Hepatol. 2011; 10: 277–286.
48. Mas N., Tasci I., Comert B., Ocal R., Mas M. R. Ursodeoxycholic acid treatment improves hepatocyte ultrastructure in rat liver fibrosis // World J Gastroenterol. 2008 21; 14 (7): 1108–1111.
49. Морозов С. В., Кучерявый Ю. А. Гепатопротекторы в клинической практике: рациональные аспекты использования. Пособие для врачей. М.: 4 ТЕ Арт, 2011.
50. Маев И. В., Кучерявый Ю. А., Морозов С. В. и соавт. Эффективность и переносимость урсодезоксихолиевой кислоты в качестве монотерапии и в комбинации с лактулозой у больных неалкогольным стеатогепатитом // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатологии. 2012; 2: 3–12.
51. Amaral J. D., Viana R. J., Ramalho R. M. et al. Bile acids: regulation of apoptosis by ursodeoxycholic acid // Journal of Lipid Research. 2009; 50 (9): 1721–1734.
52. Lukivskaya O., Zavodnik L., Knas M., Buko V. Antioxidant mechanism of hepatoprotection by ursodeoxycholic acid in experimental alcoholic steatohepatitis // Advances in Medical Sciences. 2006; 51: 54–59
53. Xiang Z., Chen Y. P., Ma K. F. et al. The role of ursodeoxycholic acid in non-alcoholic steatohepatitis: a systematic review // BMC Gastroenterol. 2013; 13: 140.
54. Ratziu V., de Ledinghen V., Oberti F. et al. A randomized controlled trial of high-dose ursodesoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitis // J Hepatol. 2011; 54 (5): 1011–1019.
55. Gonciarz Z., Besser P., Lelek E., Gundermann K.-J., Johannes K.-J. Randomised placebo-controlled doubleblind trial on essential phospholipids in the treatment of fatty liver associated with diabetes // Med Chir Dig. 1988; 17 (1): 61–65.
56. Барановский А. Ю., Райхельсон К. Л., Марченко Н. В. Применение S-аденозилметионина в терапии больных неалкогольным стеатогепатитом // КПГГ. 2010; 1: 3–10.
57. Андреев Д. Н. Новые походы к лечению неалкогольного стеатогепатита // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011; 8: 102–104.
58. Cacciapuoti F., Scognamiglio A., Palumbo R., Forte R., Cacciapuoti F. Silymarin in non alcoholic fatty liver disease // World J Hepatol. 2013; 5: 109–113.
59. Solhi H., Ghahremani R., Kazemifar A. M., Hoseini Yazdi Z. Silymarin in treatment of non-alcoholic steatohepatitis: A randomized clinical trial // Caspian J Intern Med. 2014; 5: 9–12.
60. Маев И. В., Кучерявый Ю. А., Морозов С. В. и соавт. Влияние урсодезокси холевой кислоты в качестве монотерапии и в комбинации с лактулозой на биохимические показатели крови больных неалкогольным стеатогепатитом // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2013; 1: 37–51.
61. Solga S. F., Diehl A. Non-alcoholic fatty liver disease: lumen-liver interactions and possible role for probiotics // J. Hepatol. 2003; 38: 681–687.
62. Parnell J. A., Raman M., Rioux K. P., Reimer R. A. The potential role of prebiotic fibre for treatment and management of non-alcoholic fatty liver disease and associated obesity and insulin resistance // Liver Int. 2012; 32: 701–711.
63. Ардатская М. Д. Клиническое применение пищевых волокон: Методическое пособие. М.: 4 ТЕ Арт, 2010.
64. Marlett J. A., Fischer M. H. The active fraction of psyllium seed husk // Proc. Nutr. Soc. 2003; 62 (1): 207–209.
65. Полевая Е. В., Вахитов Т. Я., Ситкин С. И. Энтеросорбционные свойства псиллиума (Мукофалька) и возможные механизмы его действия при кишечных инфекциях // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2011; 2: 35–39.
66. Fischer M. H., Yu N., Gray G. R. et al. The gel-forming polysaccharide of psyllium husk (Plantago ovata Forsk) // Carbohydr. Res. 2004; 339 (11): 2009–2017.
67. Giacosa A., Rondanelli M. The right fiber for the right disease: an update on the psyllium seed husk and the metabolic syndrome // J. Clin. Gastroenterol. 2010; 44 (Suppl 1): S58–60.
68. Lassailly G., Caiazzo R., Buob D. et al. Bariatric surgery reduces features of non-alcoholic steatohepatitis in morbidly obese patients // Gastroenterology. 2015; 149: 377–388.
69. Charlton M. R., Burns J. M., Pederson R. A. et al. Frequency and outcomes of liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis in the United States // Gastroenterology. 2011; 141: 1249–1253.
70. Yalamanchili K., Saadeh S., Klintman G. B. et al. Nonalcoholic fatty liver disease after liver transplantation for cryptogenic cirrhosis or nonalcoholic fatty liver disease // Liver Transplant. 2010; 16: 431–439.
71. Wang X., Li J., Riaz D. R. et al. Outcomes of liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review and meta-analysis // Clin Gastroenterol Hepatol. 2014; 12 (3): 394–402.
72. Spitzer A. L., Lao O. B., Dick A. A. et al. The biopsied donor liver: incorporating macrosteatosis into high-risk donor assessment // Liver Transpl. 2010; 16 (7): 874–884.
73. Dutkowski P., Schlegel A., Slankamenac K. et al. The use of fatty liver grafts in modern allocation systems: risk assessment by the balance of risk (BAR) // Score. 2012; 256 (5): 861–868.
74. Oh H., Jun D. W., Saeed W. K., Nguyen M. H. Non-alcoholic fatty liver diseases: update on the challenge of diagnosis and treatment // Clin Mol Hepatol. 2016; 22 (3): 327–335.
75. Dajani A., Abu Hammour A. Treatment of nonalcoholic fatty liver disease: Where do we stand? an overview // Saudi J Gastroenterol. 2016; 22 (2): 91–105.
76. Neuschwander-Tetri B. A., Loomba R., Sanyal A. J. et al. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial // Lancet. 2015; 385 (9972): 956–965.
77. Fang S., Suh J. M., Reilly S. M. et al. Intestinal FXR agonism promotes adipose tissue browning and reduces obesity and insulin resistance // Nat Med. 2015; 21 (2): 159–165.
78. Staels B., Rubenstrunk A., Noel B. et al. Hepatoprotective effects of the dual peroxisome proliferator-activated receptor alpha/delta agonist, GFT505, in rodent models of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. 2013; 58 (6): 1941–1952.
79. Ratziu V., Harrison S. A., Francque S. M., Bedossa P., Serfaty L., Romero-Gomez M. et al. An international, phase 2 randomized controlled trial of the dual PPAR α-δ agonist GFT505 in adult patients with NASH // Hepatology. 2015; 62 (Suppl 1): 262 A–263 A.
80. Lefebvre E., Gottwald M., Lasseter K. et al. Pharmacokinetics, Safety, and CCR2/CCR5 Antagonist Activity of Cenicriviroc in Participants With Mild or Moderate Hepatic Impairment // Clin Transl Sci. 2016; 9 (3): 139–148.
81. Friedman S., Sanyal A., Goodman Z. et al. Efficacy and safety study of cenicriviroc for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis in adult subjects with liver fibrosis: CENTAUR Phase 2 b study design // Contemp Clin Trials. 2016; 47: 356–365.
82. Aoyama T., Paik Y. H., Watanabe S. et al. Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase in experimental liver fibrosis: GKT137831 as a novel potential therapeutic agent // Hepatology. 2012; 56 (6): 2316–2327.
83. Teixeira G., Szyndralewiez C., Molango S. et al. Therapeutic potential of NADPH oxidase 1/4 inhibitors // Br J Pharmacol. 2016. [Epub ahead of print].

---

Д. Н. Андреев¹, кандидат медицинских наук
Д. Т. Дичева, кандидат медицинских наук
Е. И. Кузнецова
И. В. Маев, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН

ФГБОУ ВО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: dna-mit8@mail.ru

---

* Препарат в РФ не зарегистрирован