Особенности ферментозаместительной терапии алкогольного панкреатита

Хронический панкреатит (ХП), связанный с употреблением алкоголя, является серьезной медико-социальной проблемой. Злоупотребление алкоголем крайне негативно влияет на поджелудочную железу (ПЖ): ее клетки гораздо более чувствительны к спиртным напиткам, чем клетки печени [1]. Более чем в 80% случаев обострение ХП спровоцировано действием алкоголя [2]. В настоящее время частота ХП составляет 1,6–23,0 на 100 000 населения, распространенность — 27,4 на 100 000 населения. Риск развития ХП после острого панкреатита и кальцификации ПЖ уменьшается при отказе от алкоголя [3]. В мультицентровом исследовании, посвященном эпидемиологии ХП и опубликованном в 2016 г., ведущими факторами риска развития ХП оказались табакокурение и употребление алкоголя (63,8% и 66,7% соответственно). Кальциноз ПЖ был выявлен в 34,7% [4].

При ХП алкогольной этиологии больные имеют низкую мотивацию на обследование, лечение, соблюдение режима питания. С точки зрения развития патологического процесса ХП является болезнью, естественное течение которой условно можно разделить на три фазы, перекрывающие друг друга.

Ранняя фаза: приблизительно 5 лет болезни. Характеризуется эпизодами острого панкреатита, что влечет за собой частые госпитализации, нередко сопровождаемые хирургическими вмешательствами ввиду развития ранних осложнений.

Средняя фаза: 5–10 лет. В течение этого периода острые проявления уменьшаются, но развиваются поздние осложнения: стриктуры главного панкреатического протока и общего желчного протока, псевдокисты, кальцинаты. Постепенно развивается функциональная недостаточность ПЖ.

Поздняя фаза: 10 лет и более. Острые проявления становятся редкими, но развивается функциональная недостаточность поджелудочной железы, что требует назначения ферментозаместительной терапии и лечения сахарного диабета, который развивается у 30% больных [5].

Известно, что алкогольный панкреатит имеет особенности течения и характеризуется развитием осложнений в 70% случаев. Средний период от момента манифестации симптомов панкреатита до появления признаков мальдигестии составляет приблизительно 8–9 лет у больных алкогольным панкреатитом (АП) и превышает 15 лет при идиопатическом панкреатите (ИП) [6, 7]. Морфологические изменения представлены фиброзом, липоматозом, атрофическими изменениями ацинусов [1]. Эти проявления свидетельствуют об уменьшении объема функционирующей ткани ПЖ и объясняют формирование функциональной недостаточности органа.

Материалы и методы исследования

В период 2013–2014 гг. в отделении патологии поджелудочной железы ГБУЗ МКНЦ ДЗМ было обследовано 149 больных ХП, из них 95 мужчин и 54 женщины. Средний возраст составил 46 ± 12,9 года. По результатам опроса все больные изначально были разделены на три основные группы по этиологическому признаку: 22 больных (15%) хроническим билиарным панкреатитом (БП) с холецистэктомией в анамнезе по поводу желчнокаменной болезни, 52 больных (35%) — АП, 75 больных (50%) — ИП. Группу контроля составили 20 практически здоровых лиц в возрасте от 20 до 65 лет (средний возраст 47 ± 5,3 года), 11 мужчин и 9 женщин.

Учитывая многочисленность группы больных с ИП, был проведен анализ этой группы. В ряде случаев регулярное употребление алкоголя эти больные отрицали, но обострения ХП провоцировались алкогольными эксцессами.

В связи с этим возникла проблема верификации алкогольной зависимости. Для выявления склонности к употреблению алкоголя больным были предложены тесты, разработанные J. Chik и соавт. (2007) [8], в виде опросника для быстрого (в течение одной минуты) скрининга связи ХП со злоупотреблением алкоголем. В результате проведенного тестирования группа больных АП расширилась и составила 102 человека: 80 мужчин и 22 женщины, а группа больных ИП уменьшилась до 25 человек. В группу больных БП не включались пациенты, имеющие одновременно два этиологических признака ХП, а именно алкоголь и билиарную патологию. Для удобства сопоставления группы больных с БП и ИП были объединены в единую группу неалкогольных панкреатитов (НАП).

Для верификации диагноза ХП использовали лабораторные методы: клинический и биохимический анализы крови, данные визуализации ПЖ: УЗИ, эндоУЗИ, мультиспиральную томографию (МСКТ) [9]. Помимо стандартных инструментальных и лабораторных методов исследования использовали коммерческие наборы для количественного определения содержания фекальной эластазы-1 (BioservDiagnostics, Германия), С-пептида (Monobind, США) и гастрина-17 (Biohit, Финляндия) в сыворотке крови методом ИФА.

Методы статистической обработки результатов включали в себя статистический анализ независимых малых выборок и ANOVA-тест.

Результаты

Изучение антропометрических данных у больных показало, что значения индекса массы тела (ИМТ) в группе больных АП не имели выраженных гендерных различий: женщины имели среднее значение ИМТ 21,8 ± 3,2 кг/м² (16,0–28,0 кг/м²), а мужчины — 21,28 ± 3,0 кг/м² (16,4–28,0 кг/м²). В группе больных НАП ИМТ был несколько выше и колебался в пределах 21,6–36,0 кг/м² у женщин (в среднем 27,1 ± 3,4 кг/м²) и 17,5–26,5 кг/м² — у мужчин (в среднем 23,7 ± 3,6 кг/м²). При сравнении средних значений ИМТ между группами было установлено, что ИМТ группы больных с АП достоверно отличается в меньшую сторону от показателей группы больных с НАП (Kruskal-Wallis ANOVA by Ranks — Kruskal-Wallistest), H = 8,5565, p = 0,0034.

Для оценки функционального состояния ПЖ у обследованных больных были проанализированы показатели сывороточного уровня С-пептида как маркера углеводного обмена и фекальной эластазы (далее Е-1) как одного из маркеров внешнесекреторой функции ПЖ. Установлено, что уровень С-пептида имел широкий диапазон колебаний. В сыворотке крови группы больных АП он составил 0,9 ± 1,0 (0,001–0,9) нг/мл, а в группе НАП — 1,6 ± 0,7 (0,05–2,79) нг/мл. Уровень Е-1 в группе АП составил 140,0 ± 110,8 (12,2–495,0) мкг/г, в группе НАП — 250,0 ± 137,5 (12,0–485,0) мкг/г. При этом было отмечено, что в группе больных АП нарушения экзокринной функции поджелудочной железы встречались у 70,6% пациентов, тогда как в группе больных НАП нарушение экзокринной функции было выявлено у 40,4% (табл.).

При дальнейшей статистической оценке достоверности различий в группах, разделенных по признаку употребления алкоголя, были показаны значимые различия для уровня ИМТ, С-пептида (р = 0,008, р = 0,001 соответственно).

Учитывая тот факт, что гастрин потенцирует действие холецистокинина, стимулирующего секрецию панкреатических ферментов [10], была определена концентрация гастрина-17 в сыворотке крови больных ХП. В группе больных АП уровень гастрина-17 колебался в широких пределах: 2,9 ± 18,2 пмоль/л. В группе больных НАП этот показатель также имел широкий диапазон, но был выше и составил 11,2 ± 19,9 пмоль/л. При статистическом сравнении значений концентраций гастрина-17 было получено значимое различие (Chi-Square = 7,9365, df = 1, p = 0,0048).

Проведенные исследования показали, что у больных с АП выявлено снижение ИМТ, С-пептида и гастрина-17 в крови, панкреатической эластазы-1 в кале в большей степени, чем в группе больных НАП.

Учитывая данные о более выраженном снижении секреторной функции ПЖ в группе больных АП, возникает необходимость назначения ферментозаместительной терапии больным ХП. При этом больные АП, как правило, нуждаются в постоянном приеме больших доз получаемых полиферментных препаратов, тогда как больным НАП полиферментные препараты могут назначаться курсами.

Все больные в исследуемой группе принимали полиферментные препараты. Доза определялась в зависимости от тяжести нарушения внешнесекреторной функции ПЖ.

В качестве ферментозаместительной терапии больным был назначен препарат Пангрол®.

Пангрол® — современный капсулированный панкреатин, произведенный по инновационной запатентованной технологии, позволяющей обеспечить высокую эффективность лечения ферментной недостаточности при заболеваниях ПЖ. Капсулы содержат мини-таблетки одного размера, покрытые кишечнорастворимой и функциональной мембраной, обеспечивающей контролируемое высвобождение липазы, равномерность перемешивания с пищей и оптимальную активацию ферментов. Наличие функциональной мембраны обеспечивает более полное (≥ 95%) и пролонгированное высвобождение ферментов из мини-таблеток [11]. Показано, что через 3 часа 45 минут остается 73% активности липазы. Кислотоустойчивая оболочка мини-таблеток способствует защите от агрессивных факторов в желудке и началу активации ферментов в кишечнике.

52 больных из общего количества обследованных получали Пангрол. В эту группу вошел 41 больной с тяжелой степенью внешнесекреторной недостаточности ПЖ и 11 больных с умеренной степенью экзокринных нарушений, уровень фекальной эластазы у которых составлял 100–110 мкг/г. Больные с тяжелой степенью внешнесекреторной недостаточности получали Пангрол в суточной дозе 150000 Ед/сут, больные с умеренной степенью — 100 000 Ед/сут. Препарат переносился больными хорошо. Только у одной больной (1,9%), несмотря на проводимое лечение, сохранялась диарея, не носившая дозозависимый эффект, что было расценено как индивидуальная непереносимость препарата, что потребовало его замены.

Критерием адекватно подобранной дозы полиферментного препарата служило уменьшение таких клинических проявлений внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, как диарея, стеаторея, метеоризм.

В результате двухнедельного лечения препаратом Пангрол® у 39 больных (75%) отмечена нормализация стула и у 12 больных (23,1%) — урежение его частоты до двух раз в сутки с уплотнением консистенции. Все больные отмечали значительное уменьшение метеоризма. При дальнейшем наблюдении отмечался прирост ИМТ.

Таким образом, препарат Пангрол®, используемый в качестве ферментозаместительной терапии, уже в течение двух недель применения способствовал уменьшению или ликвидации клинических проявлений внешнесекреторной недостаточности ПЖ в виде диареи и, соответственно, способствовал улучшению качества жизни больных.

Заключение

Результаты проведенного исследования показали, что секреторная функция поджелудочной железы у больных алкогольным панкреатитом страдает в большей степени по сравнению с больными панкреатитами неалкогольной этиологии. В связи с этим больные алкогольным панкреатитом нуждаются в своевременном выявлении как экзокринных, так и эндокринных нарушений и их коррекции.

Литература

1. Алкогольная болезнь. Поражение внутренних органов / Под ред. акад. РАМН В. С. Моисеева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 268 с.
2. Greenberger N., Cjnwell D., Banks P. Approach to the patient with pancreatic disease. In: Harrisons principles of internal medicine. 2012. P. 2629–2633.
3. Губергриц Н. Б., Беляева Н. Новости европейской панкреатологии (по материалам 47-й встречи Европейского клуба панкреатологов) // Вестник клуба панкреатологов. 2015. № 4 (29), 21–29.
4. Domínguez M. J. E. et al. Spanish multicenter study to estimate the incidence of chronic pancreatitis / Revista espanola de enfermedades digestivas: organo oficial de la Sociedad Espanola de Patologia Digestiva. 2016. Т. 108.
5. Levi P., Domigez-Munoz E., Lohr M., Masionneuve P. Эпидемиология хронического панкреатита // Вестник Клуба панкреатологов. 2015. № 3 (28). Р. 7–15.
6. Садоков В. А. Клиническое течение алкогольного панкреатита // Тер. архив. 2003. № 3. С. 45–48.
7. Маев И. В., Кучерявый Ю. А., Андреев Д. Н., Бидеева Т. В. Статус питания больных хроническим панкреатитом // Тер. архив. 2016. Т. 88, № 2. С. 81–89.
8. Kemppainen E. Estimating alcohol consumption // Pancreatology. 2007. Vol.7, № 2–3. P. 157–161.
9. Бордин Д. С. Рекомендации Научного общества гастроэнтерологов России по диагностике и лечению хронического панкреатита (приняты 11 съездом НОГР 2 марта 2011 г. на заседании Российского панкреатического клуба) // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011; 7: 122–129.
10. Коротько Г. Ф. Секреция поджелудочной железы. М.: Триада-Х, 2002. 223 с.
11. Ивашкин В. Т., Ивашкин К. В., Охлобыстин А. В. Хронический панкреатит: вопросы остаются // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонпроктологии. 2015. Т. 25, № 4. С. 6–14.

Л. В. Винокурова¹, доктор медицинских наук
Г. Г. Варванина, доктор медицинских наук
Е. А. Дубцова, доктор медицинских наук
А. В. Смирнова
М. А. Агафонов

ГБУЗ МКНЦ ДЗМ, Москва

¹ Контактная информация: vinokurova1952@mail.ru