Комбинированные бронхолитики в терапии ХОБЛ

Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (GOLD) рассматривает ингаляционные бронхолитики длительного действия в качестве основы длительной поддерживающей терапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). GOLD рекомендует применение как длительно действующих антихолинергических препаратов (ДДАХ), так и длительно действующих β₂-агонистов (ДДБА) у всех категорий больных, в том числе в качестве монотерапии первой линии у лиц с выраженными симптомами и низким риском обострений (группа В). При этом, по мнению экспертов, в настоящее время отсутствуют доказательства в пользу превосходства антихолинергических средств над β

₂-агонистами либо наоборот. Преимущество в каждом конкретном случае отдается тому классу медикаментов, при использовании которого больной испытывает большее симптоматическое улучшение [1].

Комбинация бронхолитиков разных классов в настоящее время предусмотрена в качестве альтернативной терапии (второй линии) в группах В, С и D. Однако эксперты GOLD признают, что сочетание бронхолитиков с разным механизмом действия может повысить эффективность бронходилатации при равном или даже меньшем количестве побочных эффектов [1]. Предложено несколько объяснений преимущества такой комбинации. Во-первых, ее отдельные компоненты имеют разные точки приложения: ДДАХ ингибируют воздействие ацетилхолина преимущественно на М1- и М3-мускариновые рецепторы, ДДБА стимулируют β₂-адренорецепторы, увеличивая содержание внутриклеточного цАМФ и вызывая бронходилатацию. Оба класса препаратов потенцируют активность друг друга, увеличивая релаксирующее действие на гладкую мускулатуру бронхов, возможно, вследствие синергизма на внутриклеточном уровне [2]. Во-вторых, эффект такой комбинации не зависит от циркадной активности симпатической и парасимпатической систем [3]. В-третьих, назначение антихолинергических препаратов позволяет предотвратить адренергическую стимуляцию выработки ацетилхолина на фоне применения β₂-агонистов [4].

Клинические подтверждения эффективности комбинированной бронходилатации появились еще в 2005 г. [5]. Накопленные данные свидетельствуют о том, что сочетание бронхолитиков разных фармакологических классов приводит к достоверно большему улучшению функции легких, а также других значимых параметров (спирометрическая емкость вдоха, одышка, симптомы, частота применения препаратов для купирования затрудненного дыхания, общее состояние здоровья) в сравнении с отдельными компонентами. Вместе с тем пока что остается недостаточной доказательная база, позволяющая судить о большей эффективности комбинаций в отношении предотвращения обострений ХОБЛ в сравнении с монотерапией ДДАХ [6].

В настоящее время Европейской медицинской ассоциацией (Euro­pean Medicines Agency, EMA) и Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) одобрены четыре фиксированные комбинации ДДБА/ДДАХ (табл. 1). Две из них (вилантерол/умеклидиний (ВИ/УМЕК) и тиотропий/олодатерол) разработаны для применения 1 раз в сутки. Аклидиний/формотерол имеет режим дозирования 2 раза в сутки. Фиксированная комбинация гликопирроний/индакатерол предназначена для использования 1 раз в сутки в Европе, но в США она одобрена для двукратного применения в течение суток. Еще одна комбинация — гликопирроний/формотерол — проходит клинические исследования [7]. Все четыре комбинации, одобренные для применения в Европе и США, зарегистрированы и в России [8].

Сравнение комбинированных бронхолитиков

В отсутствие опубликованных результатов прямых сравнительных исследований комбинированных бронхолитиков делать выводы относительно преимуществ той или иной комбинации можно лишь по данным метаанализов или руководствуясь индивидуальными характеристиками препарата (например, особенн��стями входящих в его состав молекул и устройства доставки).

Систематический обзор и мета­анализ данных об эффективности и безопасности различных комбинаций ДДБА/ДДАХ L. Calzetta и соавт. был опубликован в феврале 2016 г. в журнале Chest [6]. Он включал результаты 22 рандомизированных клинических исследований (РКИ), выполненных в период с 2013 по 2015 г., в которых приняли участие 23 168 больных ХОБЛ. Первичной конечной точкой являлось изменение конечного ОФВ₁ от исходного уровня на фоне лечения ДДБА/ДДАХ в сравнении с монокомпонентами или любым другим бронхолитиком, вторичными конечными точками — влияние ДДБА/ДДАХ в сравнении с монокомпонентами на транзиторный индекс одышки (TDI) и качество жизни больных ХОБЛ по данным вопросника госпиталя Святого Георгия (SGRQ). Оценивались также безопасность терапии в целом и частота нежелательных явлений (НЯ) со стороны сердечно-сосудистой системы.

Применение каждой из комбинаций приводило к значительно большему улучшению ОФВ₁ в сравнении с отдельными компонентами. Достоверных различий между препаратами выявлено не было. Авторы обзора установили свое­образный «градиент эффективности» — распределение препаратов от наиболее выраженного изменения ОФВ

₁ до наименее выраженного. Комбинации распределились следующим образом: ВИ/УМЕК 25/62,5 мкг (референтный препарат) ~ гликопирроний/индакатерол 15,6/27,5 мкг (-3 мл) > гликопирроний/индакатерол 50/110 мкг (-12 мл) > тиотропий/олодатерол 5/5 мкг (-30 мл) > аклидиний/формотерол 400/12 мкг (-49 мл).

Эффективность комбинаций в сравнении с монокомпонентами представлена на рис. 1.

Все исследованные комбинации приводили к небольшому, но статистически достоверному (p < 0,001) улучшению транзиторного индекса одышки в сравнении с монокомпонентами. Шансы достижения клинически значимого различия с исходным показателем оказались более чем на 30% выше в сравнении с монотерапией для ВИ/УМЕК, аклидиния/формотерола, гликопиррония/индакатерола и (p < 0,001). Для тиотропия/олодатерола и гликопиррония/формотерола не было обнаружено доступных данных в исследованиях, подходящих для метаанализа.

Счет баллов вопросника госпиталя Святого Георгия достоверно снижался при терапии всеми комбинированными препаратами в сравнении с одним бронхолитиком (p < 0,05). Доля больных с клинически значимым ответом по этому показателю была в 1,2–1,3 раза больше в сравнении с монотерапией для ВИ/УМЕК, гликопиррония/индакатерола и тиотропия/олодатерола (p < 0,01). Применение комбинации аклидиний/формотерол не приводило к достоверному увеличению доли больных, ответивших на лечение.

Аклидиний/формотерол и тиотропий/олодатерол не повышали риска серьезных нежелательных явлений (СНЯ) и крупных сердечно-сосудистых событий в сравнении с отдельными компонентами. ВИ/УМЕК проявил тенденцию к протективному эффекту в отношении СНЯ (p = 0,057), а для гликопиррония/индакатерола протективный эффект оказался достоверным (p < 0,05). Однако анализ отдельных дозировок для каждой комбинации продемонстрировал отсутствие статистически значимой разницы с монокомпонентами (рис. 2).

Главным выводом метаанализа стало заключение о том, что все препараты ДДБА/ДДАХ приводят к значительно большему улучшению функции легких в сравнении с монотерапией любым бронхолитиком. Влияние их на другие исследуемые параметры не всегда достаточно хорошо изучено или описано, но и в этом случае имеются доводы в пользу их клинического преимущества.

ВИ/УМЕК: фармакологическая характеристика молекул

Из всех фиксированных комбинаций ДДБА/ДДАХ первой в России в 2014 г. была зарегистрирована комбинация ВИ/УМЕК в дозе 25/62,5 мкг под торговым названием Аноро® Эллипта®. Препарат интересен как с точки зрения клинической доказательной базы, так и с точки зрения системы ингаляционной доставки — порошкового ингалятора Эллипта®.

Обе молекулы, входящие в состав препарата, — умеклидиния бромид и вилантерол — обладают 24-часовой эффективностью. Умеклидиний — новый антихолинергический препарат с сильным сродством к M3-мускариновым рецепторам. Время до достижения максимальной плазменной концентрации С_mах при первом введении составляет 5–15 мин, при повторном введении — 5–7 мин. Абсолютная биодоступность ингаляционного умеклидиния в среднем составляет 13% с учетом незначительного всасывания вещества в полости рта [9]. Связывание умеклидиния с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составляет 89%, время полувыведения препарата — 27 часов. Подобные фармакологические характеристики умеклидиния являются важными для обеспечения относительно быстрого и непрерывного 24-часового эффекта бронходилатации [10].

Вторая молекула, входящая в состав препарата, — вилантерол — относится к классу ДДБА. Его селективность к β₂-адренорецепторам по данным исследований in vitro выше, чем у формотерола, индакатерола и сальбутамола и сходна с салметеролом (табл. 2) [11]. У здоровых добровольцев после ингаляции вилантерола средняя Cmax достигалась через 5–15 мин. Абсолютная биодоступность ингаляционного вилантерола составляла около 27%. Связывание с белками плазмы крови человека

in vitro составило в среднем 94% [9]. В клинических исследованиях применение вилантерола в дозе 25 мкг у пациентов с ХОБЛ в первый день приема уже через 6 мин увеличивало ОФВ₁ на > 100 мл от исходного [12].

Клиническая эффективность вилантерола/умеклидиния

Клинические исследования, проведенные с целью регистрации препарата, оценивали влияние комбинации ВИ/УМЕК в дозе 25/62,5 мкг и в дозе 25/125 мкг на показатели спирометрии, а также на клинические показатели — такие как тяжесть одышки, качество жизни, частота применения быстродействующих препаратов для купирования симптомов и частота обострений. В качестве препаратов сравнения выступали отдельные компоненты (вилантерол и умеклидиний), плацебо, а также стандартный препарат для базисной бронходилатационной терапии ХОБЛ — тиотропия бромид в дозе 18 мкг [14–16]. В ходе исследований было обнаружено, что более высокая доза ВИ/УМЕК (25/125 мкг) не обладает существенным преимуществом, в связи с чем было принято решение зарегистрировать во всех странах мира только одну дозировку 25/62,5 мкг (доставленная доза 22/55 мкг).

Традиционным спирометрическим показателем для объективной оценки влияния терапии на функцию внешнего дыхания у пациентов с ХОБЛ является объем форсированного выдоха за 1 сек. При этом для препаратов, обладающих 24-часовой эффективностью, важно продемонстрировать сохранение улучшения ОФВ

₁ на исходе действия дозы, то есть через 23 ч 15 мин — 23 ч 45 минут после совершения ингаляции. Данный показатель называется конечным ОФВ₁.

Для оценки влияния комбинации ВИ/УМЕК 25/62,5 мкг на функцию легких пациентов с ХОБЛ было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование длительностью 24 недели [15]. Эффективность комбинации сравнивалась с монотерапией каждым компонентом и с плацебо. В исследование были включены 1532 пациента (ITT-популяция). Улучшение конечного ОФВ1 на 169-й день исследования составило 167 мл в сравнении с плацебо (p < 0,001).

Улучшение ОФВ₁ во время первого измерения (через 15 минут) в первый день терапии составило 112 мл в сравнении с плацебо (p < 0,001) и превышало минимальное клинически значимое изменение ОФВ₁, которое ощущается пациентами (100 мл). Максимальное (пиковое) изменение ОФВ₁ в течение первых 6 часов после ингаляции при применении ВИ/УМЕК 25/62,5 составляло 273 мл в сравнении с исходным значением.

При терапии фиксированной комбинацией было также зарегистрировано достоверное улучшение функции легких (конечный ОФВ₁) на 169-й день в сравнении с монотерапией умеклидинием (0,052 л, p = 0,004) и вилантеролом (0,095 л, p < 0,001). При оценке клинических параметров было выявлено, что фиксированная комбинация ВИ/УМЕК в сравнении с плацебо достоверно уменьшала одышку при физической нагрузке (1,2 ЕД по шкале TDI, p < 0,001), а также улучшала качество жизни (-5,5 баллов по вопроснику SGRQ, p < 0,001) и снижала потребность в ингаляциях сальбутамола для купирования симптомов ХОБЛ (-0,9 ингаляции в сутки, p < 0,001). В то же время не было получено достоверных отличий между фиксированной комбинацией ВИ/УМЕК и отдельными компонентами в отношении клинических показателей.

Частота НЯ, связанных с проводимой терапией, а также частота клинически значимых изменений показателей сердечно-сосудистой системы не различались между группами активной терапии и плацебо.

Сравнительные исследования вилантерола/умеклидиния с тиотропием

Наибольший интерес представляют результаты сравнения комбинации ВИ/УМЕК с активным контролем — тиотропием (ТИО). В сравнительном исследовании M. R. Maleki-Yazdi и соавт. сравнивалась эффективность и безопасность комбинации ВИ/УМЕК в дозе 25/62,5 мкг и монотерапии ТИО (18 мкг) у 905 пациентов с ХОБЛ [17]. Исследование длилось 24 недели, в него были включены пациенты со среднетяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ из восьми стран мира, включая Россию.

В отношении первичной конечной точки — конечного ОФВ₁ в день 169 — разница между группами ВИ/УМЕК и ТИО составила 0,112 л (p < 0,001), что представляло собой клинически значимое изменение. Такой же результат был получен в отношении средневзвешенного ОФВ1 за период 0–6 ч в день 168: различие между комбинацией ВИ/УМЕК и ТИО составило 105 мл (р < 0,001). Среднее время развития бронхолитического эффекта, определяемое как увеличение ОФВ1 на 100 мл и более, было меньшим в группе ВИ/УМЕК (19 мин в сравнении с 31 мин в группе ТИО).

В отношении клинических показателей также наблюдались достоверные различия между группами терапии. Достоверная разница по сумме баллов вопросника госпиталя Святого Георгия регистрировалась в дни 24, 84 и 168 и в день 168 составила 2,1 балла (р = 0,006). Разница в количестве ингаляций препаратов «неотложной помощи» в сутки составила 1,4 (p = 0,022).

Общая частота НЯ не различалась между группами (44% в группе ВИ/УМЕК, 42% — в группе ТИО). Количество сосудистых НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы, представлявших особый интерес, составило 2% в обеих группах.

Улучшение функции легких на фоне применения комбинированного бронхолитика по сравнению с монокомпонентным препаратом еще более выражено у пациентов, ранее не получавших базисной терапии. В объединенном post-hoc анализе трех 24-недельных рандомизированных исследований [16, 17] по сравнению комбинации ВИ/УМЕК с отдельными компонентами и ТИО была выделена субпопуляция пациентов, не получавших поддерживающей терапии перед началом участия в соответствующих исследованиях. В данную подгруппу вошли 533 пациента с ХОБЛ, при этом ТИО был назначен 258 пациентам, а комбинация ВИ/УМЕК — 275 пациентам.

В общей популяции трех исследований разница между группами по уровню конечного ОФВ₁ к концу исследования составила 95 мл (116 мл в группе ТИО и 211 мл в группе ВИ/УМЕК, р < 0,001). В то же время среди пациентов, ранее не получавших поддерживающей терапии, улучшение в группе ВИ/УМЕК было еще более выраженным и составило 146 мл (252 мл в группе ВИ/УМЕК и 107 мл в группе ТИО) (рис. 3). Полученные данные свидетельствуют о пользе более раннего назначения комбинированной бронходилатационной терапии пациентам с симптомами ХОБЛ. Оптимальная бронходилатация, обеспечиваемая сразу же при предъявлении пациентом жалоб на наличие выраженных симптомов, позволит максимально улучшить функцию легких и стабилизировать состояние пациента.

Клинически значимое ухудшение. Оценка влияния моно- и комбинированной бронходилатационной терапии

Надо отметить, что статистически достоверное улучшение пациент-ориентированных клинических исходов (качество жизни, выраженность одышки, частота обострений ХОБЛ) отмечалось не во всех исследованиях по сравнению ДДАХ/ДДБА и монотерапии [16–19]. Более того, величина этих изменений могла быть ниже общепринятого порога минимального клинически значимого различия (МКЗР) [20]. Однако, как полагают многие авторы, уровни МКЗР изначально были определены для сравнения активного препарата с плацебо. При сравнении двух групп активной терапии максимально возможная разница, вполне вероятно, может оказаться меньшей, чем МКЗР.

В ходе ретроспективного анализа двух РКИ ВИ/УМЕК у больных симптоматической ХОБЛ без частых обострений в анамнезе [4, 6] была впервые исследована возможность применения нового комплексного параметра для оценки эффективности терапии ХОБЛ — клинически значимого ухудшения (КЗУ). Авторы данной концепции основывались на том, что долгосрочный прогноз при ХОБЛ определяется такими показателями, как функция легких, статус здоровья и частота обострений заболевания. Под КЗУ понимали выявление у пациента любого из следующих критериев ухудшения течения заболевания, основанных на известных МКЗР [20–22]:

1) снижение конечного ОФВ₁ на ≥ 100 мл от исходного значения;
2) ухудшение качества жизни, определяемое как увеличение суммы баллов вопросника госпиталя Святого Георгия (SGRQ) на ≥ 4 от исходного значения;
3) развитие среднетяжелого или тяжелого обострения ХОБЛ на фоне терапии. Обострением считали резкое нарастание симптомов ХОБЛ, потребовавшее применения пероральных глюкокортикостероидов, антибиотиков, лечения в отделении неотложной помощи или госпитализации.

Цель ретроспективного анализа двух исследований, проведенного D. Singh и соавт. [23], состояла в том, чтобы определить, увеличивает ли фиксированная комбинация ВИ/УМЕК время до развития КЗУ у больных ХОБЛ в сравнении с плацебо или монокомпонентными бронходилататорами длительного действия. Общая популяция включала 1532 пациента в исследовании А [16] и 905 пациентов в исследовании В [17]. Демографические признаки и исходные показатели течения ХОБЛ не имели достоверных различий между всеми группами сравнения.

В исследовании А ВИ/УМЕК уменьшал риск развития первого ухудшения, определявшегося как появление любого из компонентов КЗУ, на 63% в сравнении с плацебо (p < 0,001), на 33% в сравнении с ВИ (p < 0,001) и на 20% в сравнении с УМЕК (p < 0,05). В сравнительном исследовании с тиотропием (исследование В) частота наступления КЗУ составила 41% в группе ВИ/УМЕК и 59% в группе ТИО [23] (рис. 4). Терапия ВИ/УМЕК уменьшала риск развития КЗУ в сравнении с ТИО на 43% (p < 0,001). При этом было отмечено достоверное снижение риска КЗУ по всем трем параметрам (p < 0,05).

Стойким КЗУ считалось такое ухудшение, когда указанные отклонения выявлялись на двух или более последовательных визитах пациента с интервалом в 4 недели или же на большей части всех последующих визитов. Стойким ухудшением считали также развитие среднетяжелого/тяжелого обострения, так как оно служило критерием выведения пациентов из исследования согласно протоколу. ВИ/УМЕК уменьшал риск развития стойкого КЗУ на 47% в сравнении с ТИО (p < 0,001), при этом стойкое КЗУ развивалось с частотой 20% в группе ВИ/УМЕК и 33% в группе ТИО [23].

Обострения ХОБЛ и быстрое снижение функции легких — известные индикаторы плохого долгосрочного прогноза для больных ХОБЛ [24–28]. Ухудшение качества жизни, соответствующее увеличению суммы баллов вопросника SGRQ в течение одного года на величину, превышающую МЗКР, повышает риск госпитализаций и летальности в течение двух последующих лет [29]. Выраженность этих показателей, характеризующих ухудшение течения ХОБЛ, может иметь значительные индивидуальные различия. Предложенный комплексный параметр КЗУ представляет собой интересную возможность для сравнительной оценки групп пациентов, получающих активное лечение, но нуждается в валидизаци�� и апробации. В данном исследовании этот параметр впервые был использован для сравнения одного комбинированного и нескольких монокомпонентных бронхолитиков и позволил подтвердить, что двойная бронходилатация обеспечивала наилучшую профилактику ухудшения ХОБЛ с течением времени — вероятно, за счет стабильности увеличения просвета дыхательных путей.

Заключение

Таким образом, в последние годы накопилось большое количество доказательных данных о превосходстве эффективности двойной бронходилатационной терапии над эффективностью отдельных длительно действующих бронходилататоров у больных с клиническими проявлениями ХОБЛ. Комбинация вилантерола с умеклидиния бромидом (ВИ/УМЕК) 25/62,5 мкг является эффективным бронхолитическим средством с хорошим профилем безопасности, значительно улучшающим симптомы и показатели функции дыхания у пациентов с ХОБЛ в сравнении как с монокомпонентами препарата, так и с широко применяемым бронхолитиком тиотропия бромидом. Более выраженное влияние комбинации по сравнению с ТИО на функцию легких у пациентов, ранее не получавших базисной поддерживающей терапии, убедительно свидетельствует о пользе раннего назначения комбинированной бронходилатационной терапии пациентам с выраженными симптомами ХОБЛ.

Литература

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD): Global Strategy For The Diagnosis, Management, And Prevention Of COPD (Updated 2016). Available from: http://www.goldcopd.org. Accessed 12.11.2016.
2. Meurs H., Dekkers B. G., Maarsingh H., Halayko A. J., Zaagsma J., Gosens R. Muscarinic receptors on airway mesenchymal cells: novel findings for an ancient target // Pulm Pharmacol Ther. 2013; 26 (1): 145–155.
3. Cazzola M., Molimard M. The scientific rationale for combining long-acting β₂-agonists and muscarinic antagonists in COPD // Pulm Pharmacol Ther. 2010; 23 (4): 257–267.
4. Meurs H. A new perspective on muscarinic receptor antagonism in obstructive airway disease // Curr Opin Pharmacol. 2013; 13: 316–323.
5. Van Noord J. A., Aumann J. L., Janssens E. et al. Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD // Eur Respir J. 2005; 26 (2): 214–222.
6. Calzetta L., Rogliani P., Matera M. G., Cazzola M. A systematic review with meta-analysis of dual bronchodilation with LAMA/LABA for the treatment of stable chronic obstructive pulmonary disease // Chest. 2016; 149 (5): 1181–1196.
7. Patel H. J. An update on pharmacologic management of chronic obstructive pulmonary disease // Curr Opin Pulm Med; 2016; 22 (2): 119–124.
8. Государственный реестр лекарственных средств: http://grls.rosminzdrav.ru/. Accessed 13.11.2016.
9. Инструкция по медицинскому применению препарата Аноро® Эллипта®.
10. Cazzola M., Segreti A., Matera M. G. New developments in the combination treatment of COPD: focus on umeclidinium/vilanterol // Drug Design. Development and Therapy. 2013; 7; 1201–1208.
11. Procopiou P. A., Barrett V. J., Bevan N. J. et al. Synthesis and structure-activity relationships of long-acting beta2 adrenergic receptor agonists incorporating metabolic inactivation: an antedrug approach // J Med Chem. 2010; 53 (11): 4522–4530.
12. Hanania N. A., Feldman G., Zachgo W. et al. The efficacy and safety of the novel long-acting β₂ agonist vilanterol in patients with COPD: a randomized placebo-controlled trial // Chest. 2012; 142 (1): 119–127.
13. Barrett V. J. et al. Annual Conference of the American Thoracic Society. 2010; Poster Presentation 4894.
14. Celli B., Crater G., Kilbride S. et al. Once — Daily Umeclidinium/Vilanterol 125/25 μg Therapy in COPD. A Randomized, Controlled Study // Chest. 2014; 145 (5): 981–991.
15. Donohue J., Maleki-Yazdi M., Kilbride S. Efficacy and safety of once-daily umeclidinium/vilanterol 62.5/25 mcg in COPD // Respiratory Medicine. 2013, 107; 1538–1546.
16. Decramer M., Anzueto A., Kerwin E. et al. Efficacy and safety of umeclidinium plus vilanterol versus tiotropium, vilanterol, or umeclidinium monotherapies over 24 weeks in patients with chronic obstructive pulmonary disease: results from two multicentre, blinded, randomised controlled trials // Lancet Respir Med. 2014; 2 (6): 472–486.
17. Maleki-Yazdi M. R., Kaelin T., Richard N., Zvarich M., Church A. Efficacy and safety of umeclidinium/vilanterol 62.5/25 mcg and tiotropium 18 mcg in chronic obstructive pulmonary disease: results of a 24-week, randomized, controlled trial // Respir Med. 2014; 108 (12): 1752–1760.
18. Bateman E. D., Ferguson G. T., Barnes N. et al. Dual bronchodilation with QVA149 versus single bronchodilator therapy: the SHINE study // Eur Respir J. 2013; 42 (6): 1484–1494.
19. Siler T. M., Kerwin E., Sousa A. R., Donald A., Ali R., Church A. Efficacy and safety of umeclidinium added to fluticasone furoate/vilanterol in chronic obstructive pulmonary disease: results of two randomized studies // Respir Med. 2015; 109 (9): 1155–1163.
20. Jones P. W. St George’s Respiratory Questionnaire: MCID // COPD. 2005; 2 (1): 75–79.
21. Donohue J. F. Minimal clinically important differences in COPD lung function // COPD. 2005; 2 (1): 111–124.
22. Westwood M., Bourbeau J., Jones P. W., Cerulli A., Capkun-Niggli G., Worthy G. Relationship between FEV1 change and patient-reported outcomes in randomised trials of inhaled bronchodilators for stable COPD: a systematic review // Respir Res. 2011; 12: 40.
23. Singh D. et al. Prevention of clinically important deteriorations in COPD with umeclidinium/vilanterol // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016 Jun 24; 11: 1413–24. DOI: 10.2147/COPD.S101612. eCollection 2016.
24. Donaldson G..C, Seemungal T. A., Bhowmik A., Wedzicha J. A. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. 2002; 57 (10): 847–852.
25. Schmidt S. A., Johansen M. B., Olsen M. et al. The impact of exacerbation frequency on mortality following acute exacerbations of COPD: a registry-based cohort study // BMJ Open. 2014; 4 (12): e006720.
26. Sin D. D., Wu L., Man S. F. The relationship between reduced lung function and cardiovascular mortality: a population-based study and a systematic review of the literature // Chest. 2005; 127 (6): 1952–1959.
27. Tockman M. S., Pearson J. D., Fleg J. L. et al. Rapid decline in FEV1. A new risk factor for coronary heart disease mortality // Am J Respir Crit Care Med. 1995; 151 (2 Pt 1): 390–398.
28. Jones P. W., Lamarca R., Chuecos F. et al. Characterisation and impact of reported and unreported exacerbations: results from ATTAIN // Eur Respir J. 2014; 44 (5): 1156–1165.
29. Wilke S., Jones P. W., Mullerova H. et al. One-year change in health status and subsequent outcomes in COPD // Thorax. 2015; 70 (5): 420–425.

---

Ю. М. Колонтарева¹
Е. Н. Барабанова, кандидат медицинских наук

ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг», Москва

¹ Контактная информация: yuliya.m.kolontareva@gsk.com

---

Реклама

Публикация осуществлена при финансовой поддержке ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг». Все права защищены.
The article is supported by GlaxoSmithKline Trading. All rights reserved.