Грипп у взрослых в эпидемическом сезоне 2016 года и возможности противовирусной терапии

Вирусы гриппа принадлежат к числу возбудителей тяжелых острых респираторных заболеваний с высокой частотой госпитализации и летальных исходов во всем мире; вызывающих ежегодные эпидемии (обусловленные вирусами гриппа A (H3N2), A (H1N1) и B из-за антигенного дрейфа/шифта), а также пандемии [1]. Особое внимание мировой науки и здравоохранения к проблеме гриппа привлекла пандемия 2009 г., которая была обусловлена новым вирусом гриппа A (H1N1)pdm09 (вирусом «свиного» гриппа), возникшим в результате сложной тройной реассортации генетических сегментов, имеющих происхождение от разных линий вирусов гриппа свиней и птиц, в то время как от вирусов гриппа человека сохранился лишь один из полимеразных генов [2]. Начавшись в Северной Америке в апреле 2009 г., «свиной» грипп охватил все континенты, насчитывая к концу года более 1,5 млн заболевших в 208 странах и 12 200 умерших [3]. В России эпидемия гриппа, обусловленного пандемическим вирусом A (H1N1)pdm09, была зарегистрирована с октября по декабрь 2009 г.

Основными осложнениями у госпитализированных больных с гриппом A (H1N1)pdm09, определявшими тяжесть заболевания и летальные исходы, во всех странах мира были пневмония (вирусная и вирусно-бактериальная) и диффузное альвеолярное повреждение, которое клинически проявлялось острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) с устойчивой гипоксемией [4, 5]. По данным С. Н. Авдеева (2010), у 49–72% больных гриппом A (H1N1)pdm09, поступивших в отделение интенсивной терапии и реанимации, был диагностирован ОРДС, летальность при котором составляла от 17% до 46% [6].

По итогам пандемии гриппа 2009 г. ВОЗ сформулировала группы риска развития тяжелого заболевания при пандемическом гриппе, которые сходны с таковыми для сезонного гриппа. К ним относятся следующие группы: дети в возрасте менее 2 лет, беременные женщины, лица любого возраста с хроническими болезнями легких, сердца, почек, печени, лица с нарушениями обмена веществ (например, сахарный диабет), некоторыми неврологическими заболеваниями (в том числе нервно-мышечными, нейрокогнитивными и эпилепсией), гемоглобинопатиями или иммуносупрессией, дети, длительно получающие Аспирин, лица в возрасте 65 лет и старше. Более высокий риск серьезных осложнений от пандемического гриппа (H1N1) 2009 также наблюдается у лиц, страдающих ожирением (особенно патологическим) [7]. Однако в 2009 г. уязвимыми к вирусу гриппа A (H1N1)pdm09 оказались не только дети до 5 лет, но и дети 5–14 лет, а также лица молодого возраста, а наименее подвержены заболеванию «свиным» гриппом были лица старше 65 лет [8]. Особую группу риска составили беременные женщины. Случаи заболевания среди беременных регистрировались не чаще, однако частота госпитализации беременных и тяжелых форм болезни у них была в 5–7 раз выше, чем среди других женщин тех же возрастных категорий [9]. По данным Н. Д. Ющука и соавт. (2014), наличие микст-инфекции (особенно респираторно-синцитиальной) также было фактором риска тяжелого течения гриппа А (H1N1) 2009 [10].

Пандемия гриппа 2009 г. носила моноэтиологический характер, почти вытеснив обычные сезонные вирусы гриппа. В дальнейшем пандемический штамм вируса, оставшись циркулировать в человеческой популяции, а также среди животных и птиц, включился в когорту сезонных вирусов гриппа. С 2010 г. на территории РФ постепенно уменьшалась доля вируса A (H1N1)pdm09, который регистрировался одновременно с другими штаммами и типами вируса [5]. По данным НИИ гриппа МЗ РФ, эпидемический процесс гриппа в РФ интенсифицировался в сезоне 2014–2015 гг., по сравнению с предшествующим сезоном, что нашло отражение в более высоких показателях распространенности по округам и городам, заболеваемости у детей и взрослых, увеличении частоты госпитализации больных гриппом в возрасте старше 65 лет (в 2,7 раза) и большем числе летальных исходов от лабораторно подтвержденного гриппа (в 1,8 раза). Штамм вируса гриппа A (H1N1)pdm09 хотя и не был основным возбудителем эпидемии 2015 г., по-прежнему являлся основной причиной летальных исходов от гриппа в европейской части РФ (в 45,5% случаев), среди умерших от гриппа большинство (52,3%) составляли лица в возрасте от 32 до 53 ле�� [11]. В Новосибирской области (НСО) в 2015 г. заболеваемость гриппом также возросла в 2,6 раза, однако пандемический вирус гриппа не выделялся и наблюдалась циркуляция вирусов гриппа А (H2N3) и В [12].

Начало эпидемического гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) 2015–2016 гг. в России отличалось ранним и резким повышением заболеваемости по сравнению с предшествующими эпидемическими сезонами. Показатели заболеваемости уже на 3-й неделе 2016 г. достигли уровней, наблюдаемых во время пика пандемии в 2009 г. Летальные исходы гриппа были зарегистрированы во многих регионах РФ. Данный эпидемический сезон характеризовался в РФ доминированием гриппа А (H1N1)pdm09. Проведенный в НИИ гриппа генетический анализ 77 вирусов гриппа A (H1N1) pdm09, выделенных у жителей Москвы и Санкт-Петербурга, показал в целом их антигенное соответствие вакцинному штамму вируса гриппа A/California/07/2009, рекомендованному ВОЗ. Однако также выявлены участки специфических мутаций во внутренних генах вируса, которые, вероятно, возникли перед началом 2015/2016 эпидемического сезона [13].

В НСО уже на 3-й неделе 2016 г. было установлено превышение эпидемического порога заболеваемости гриппом и ОРВИ не только среди детского населения (на 33,3%), но и среди взрослых (на 26,7%), а пик прироста заболеваемости пришелся на 5-ю неделю года. Длительность эпидемического сезона составила 13 недель. За этот период было зарегистрировано 292 280 случаев ОРВИ, 1703 случая гриппа, из них 5 — с летальным исходом у взрослых. С первых недель эпидемии обнаруживался вирус гриппа А (H1N1)pdm09, также верифицировались не субтипированный вирус гриппа А и в единичных случаях вирус гриппа В. На последних неделях эпидемии выявлялся и вирус гриппа А (H3N2) [14].

Согласно рекомендациям ВОЗ (2010) и рекомендациям Минздрава РФ (2016), стратегия лечения гриппа подразумевает обязательное назначение противовирусной терапии [7, 15]. Начатая в первые 36–48 ч заболевания, она не только уменьшает клинические проявления болезни, но и позволяет снизить риск развития осложнений и улучшить прогноз заболевания. Однако появление вследствие мутаций штаммов вируса гриппа, резистентных к противовирусным препаратам, включая ингибиторы нейраминидазы, является серьезной медицинской проблемой, что определяет актуальность создания и применения новых лекарственных средств для лечения гриппа [16, 17].

Целью настоящего исследования было изучить особенности гриппа у взрослых жителей Новосибирска в эпидемическом сезоне 2016 г. и оценить возможности противовирусной терапии.

Материалы и методы исследования

Обследовано 837 пациентов в возрасте от 15 до 82 лет, госпитализированных с диагнозом «грипп» в ГБУЗ НСО ГИКБ № 1 г. Новосибирска с января по март 2016 г. В числе поступивших в стационар больных с гриппом было 306 беременных женщин (36,6%), что обусловлено выполнением Приказа Минздрава НСО об обязательной госпитализации беременных женщин с гриппом. Диагноз «грипп» при поступлении устанавливался на основании эпидемиологических данных и типичных клинических проявлений гриппа. У всех больных оценивались клинические симптомы, в том числе анализировалась продолжительность лихорадочного периода с учетом различных видов противовирусной терапии. Лабораторное обследование включало, наряду с общим анализом крови и мочи, биохимическое исследование крови, ПЦР-исследование мазков-отпечатков из носоглотки для выделения РНК вирусов гриппа, бактериологическое исследование мазков из носоглотки, мокроты, смывов из бронхов. Также определялась сатурация кислорода методом пульсоксиметрии и по показаниям проводилась рентгенография органов грудной клетки.

Статистический анализ данных проводили с помощью программы Statistica 10. Различия частотных характеристик качественных переменных оценивали с помощью критерия χ² Пирсона. Различия средних значений количественных показателей оценивали с помощью критерия Манна–Уитни. Значимыми считали различия при р < 0,05.

Результаты исследования

Первые пациенты с гриппом поступили в стационар на 1-й и 2-й неделях 2016 г. (1 и 5 человек соответственно), а максимальное поступление больных имело место на 5-й и 6-й неделях 2016 г. (198 и 217 человек), что совпало с пиком заболеваемости гриппом и ОРВИ в НСО. Начиная с 7-й недели года отмечалось постепенное снижение числа госпитализированных больных. Методом ПЦР обследовано максимальное число больных в первые 4 недели подъема заболеваемости, при этом практически у всех больных с положительным результатом ПЦР выделен вирус гриппа А (98,7%), и при типировании у большинства из них определяли вирус гриппа А (H1N1)pdm09. Вирус гриппа В выделен лишь у 2 человек.

В числе 837 пациентов с гриппом преобладали женщины (69,0%), что объяснялось большим числом госпитализированных беременных, которые составили половину всех поступивших в стационар больных женщин с гриппом (53,0%). В возрастной структуре больных с гриппом было больше лиц молодого возраста — от 15 до 39 лет (72,0%); среди них половину составили беременные женщины. Пациенты зрелого возраста (40–59 лет) составили пятую часть больных гриппом (19,0%), а доля пожилых больных (60 лет и старше) была незначима — 9,0%.

Характерные клинические симптомы гриппа: лихорадка, выраженные симптомы интоксикации и трахеит — отмечались в первые дни болезни у большинства. Высокая лихорадка наблюдалась в 43,0% случаев, умеренная — в 40,0%. Субфебрилитет выявлялся у 17,0% пациентов. Симптомы трахеита (сухой кашель, боли и «саднение» за грудиной) отмечались с первых дней болезни у 87,4% больных, в 74,0% случаев трахеит сочетался с фарингитом/ринитом. В показателях гемограммы у больных гриппом лишь в 19,0% отмечалась лейкопения, а у большинства регистрировалось нормальное содержание лейкоцитов крови. Тромбоцитопения выявлялась у 41,0% пациентов.

У госпитализированных больных доминировала среднетяжелая форма гриппа — 70,1%, у остальных была диагностирована тяжелая форма — 29,9%. Из числа 306 беременных с гриппом у подавляющего большинства диагностирована среднетяжелая форма болезни (94,1%). Тяжелая форма болезни была установлена лишь у 5,9% беременных с гриппом, тогда как среди остальных 531 пациента с гриппом ее доля была значительно выше — 56,3% (p < 0,05). Тяжелый грипп преобладал у пациентов в возрасте от 40 до 59 лет (рис. 1). В других возрастных группах чаще встречалась среднетяжелая форма болезни: как у больных молодого возраста — 76,5% (у беременных — 94,1%), так и пожилых — 64,4%.

У 15 пациентов с иммуносупрессией (ВИЧ-инфекция, онкогематологические заболевания, иммуносупрессивная терапия) в половине случаев (53,3%) грипп протекал в тяжелой форме, в трети случаев был осложнен развитием пневмонии.

Большинство больных (76,0%) поступали в стационар с 1-го по 4-й день болезни. Пятая часть пациентов (21,0%) была госпитализирована на 6–9 дни болезни. У 3,0% больных были еще более поздние сроки поступления в стационар с осложнениями гриппа — с 10-го до 19-го дня болезни. Из числа госпитализированных в первые 5 дней болезни тяжелая форма гриппа диагностирована у четверти больных — 27,9%, тогда как у пациентов с более поздней госпитализацией тяжелая форма болезни регистрировалась чаще — у 45,7% (p < 0,05), что было связано с развитием осложнений.

Пневмония диагностирована у 123 госпи­тализированных пациентов с гриппом (14,6%). У беременных пневмония установлена в 1,6% случаев, среди остальных больных — у каждого пятого (21,9%). У пациентов с иммунодефицитом она установлена в трети случаев (33,3%). С учетом данных анамнеза и обследования на догоспитальном этапе и в стационаре были проанализированы сроки регистрации пневмонии у больных гриппом. Важно отметить, что у 63 человек (половины больных с пневмонией и 7,5% больных гриппом) ее симптомы выявлялись в первые 4 дня болезни, что можно расценивать как первичную вирусную пневмонию (рис. 2). У другой части больных (43,1%) пневмония диагностирована на 5–9 дни болезни, при позднем поступлении в стационар, и расценивалась как вторичная, вирусно-бактериальная. В отдельных случаях (5,6%) госпитализация больных с пневмонией как осложнением гриппа отмечалась в еще более поздние сроки заболевания (12–19 дни), что было связано с несвоевременным и неполным обследованием на догоспитальном этапе (рис. 2). Результаты бактериологического исследования мокроты и смывов с бронхов у больных пневмонией, диагностированной в поздние сроки, с 5-го дня болезни, показали рост возбудителей группы

ОРДС, проявляющийся быстрым прогрессированием острой дыхательной недостаточности, был диагностирован у 12 больных, у 9,8% больных пневмонией. ОРДС у больных гриппом выявлялся в различные сроки заболевания: у 3 больных — на 1–3 сутки, у 4 больных — на 4–5 сутки, у 3 больных — на 7–9 сутки. Поздние сроки выявления ОРДС-синдрома отмечались в случаях несвоевременной госпитализации больных.

Проявлениями ОРДС, требующими экстренной госпитализации и интенсивной терапии, являются одышка более 24 дыханий в минуту, тахикардия, акроцианоз, гипоксемия (SрO₂ < 95%), при этом ингаляция кислорода не устраняет цианоза и не приводит к повышению содержания кислорода в крови, беспокойное поведение больного, кашель с жидкой мокротой, содержащей прожилки крови, или с розовой мокротой, крепитирующие хрипы в легких. При рентгенографии грудной клетки выявляют двусторонние сливные инфильтративные затемнения, расходящиеся от корней легких, что может симулировать картину кардиогенного отека легких. Чаще всего наиболее выраженные изменения локализуются в базальных отделах легких. Также может присутствовать и небольшой плевральный или междолевой выпот. Достаточно часто выявляются двусторонние (62%) и мультидолевые (72%) легочные инфильтраты [18].

Больные с ОРДС госпитализировались в отделение интенсивной терапии и реанимации (ОРИТ). Показаниями к переводу в ОРИТ были клиническая картина быстро прогрессирующей острой дыхательной недостаточности (частота дыханий > 30 в мин, сатурация кислорода в крови < 90%, АД систолическое < 90 мм рт. ст.), другая органная недостаточность (острая почечная, церебральная недостаточность, коагулопатия и др.) [18]. В ОРИТ 10 пациентам проводилась искуственная вентиляция легких после интубации трахеи в принудительном режиме; 2 пациентам — неинвазивная масочная вентиляция в режиме CPAP + PSV (создание положительного давления в конце выдоха). В числе больных с пневмонией и ОРДС были 2 пациентки в третьем триместре беременности, у которых на фоне противовирусной и интенсивной терапии в ОРИТ был достигнут благоприятный исход заболевания. Летальный исход при ОРДС наступил у 2 пациенток: больной 40 лет, с поздними сроками госпитализации, на 7-й день болезни, и женщины 67 лет, поступившей в стационар на 4-й день болезни и имевшей фоновую патологию сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Обе пациентки амбулаторно не получали противовирусной терапии и поступили в стационар с симптомами пневмонии и ОРДС.

Данные рандомизированных контролируемых исследований свидетельствуют о том, что противовирусные препараты могут улучшать клиренс вируса гриппа, сокращать продолжительность болезни, уменьшать частоту осложнений, летальных исходов и передачи инфекции [1, 7], однако большую обеспокоенность вызывает возникновение лекарственной устойчивости вируса гриппа [16, 17, 19]. После пандемии гриппа 2009 г. ВОЗ рекомендовала для лечения пандемического и сезонного гриппа применять в наиболее ранние сроки ингибиторы нейраминидазы: осельтамивир — для тяжелой и прогрессирующей формы гриппа взрослым и детям (включая беременных женщин, женщин в раннем послеродовом периоде и кормящих женщин), осельтамивир и занамивир — при не­осложненном гриппе больным из групп высокого риска по развитию тяжелого заболевания и осложнений [7]. В последние годы увеличивается число сообщений о резистентных штаммах сезонного вируса гриппа (2% у взрослых, 5–18% у детей), тогда как только 0,5–1% штаммов пандемического вируса гриппа резистентны к осельтамивиру [20]. Однако в условиях широкого применения в мире ингибиторов нейраминидазы мутации вируса (H1N1)pdm09 увеличивают риск распространения устойчивых к осельтамивиру штаммов [19]. Этим определяется интерес к использованию противовирусных препаратов других групп для терапии гриппа. В настоящее время в России для лечения гриппа, наряду с ингибиторами нейраминидазы (осельтамивиром и занамивиром), рекомендованы Арбидол и Ингавирин. Для беременных, кроме ингибиторов нейраминидазы, рекомендован препарат альфа-интерферона — Виферон [15].

Ингавирин® (имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты) — оригинальный противовирусный препарат, который применяется в России с 2008 г. в качестве лечебного и профилактического средства при гриппе и других ОРВИ. В экспериментальных работах установлено, что имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (ИПК) повышает синтез интерфероновых рецепторов IFNAR и способствует усилению чувствительности клеток к сигналам интерферона, которые подавляются фактором патогенности вируса гриппа — неструктурным белком NS1. ИПК способен стимулировать выработку противовирусных эффекторных белков PKR и МхА в зараженных клетках, противодействуя супрессорному действию вируса гриппа в отношении системы интерферона. Введение препарата Ингавирин® усиливает ослабленную вирусом передачу интерферонового сигнала внутри клетки, что может объяснить повышение способности клеток к раннему распознаванию вирусной инфекции и формированию антивирусного статуса эпителиальных клеток, ведущему к ограничению распространения вируса. Важно, что усиление интерферонового сигналинга происходит только в эпителиальных клетках, пораженных вирусом [21]. Терапевтическая эффективность, хорошая переносимость и безопасность Ингавирина при гриппе доказаны в рандомизированных клинических исследованиях [22–25].

Большинство госпитализированных больных с гриппом (96,8%) получали противовирусную терапию одним или двумя препаратами в соответствии с рекомендациями МЗ РФ [15]:

• осельтамивир при среднетяжелом гриппе — 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней, при тяжелом, осложненном гриппе и у больных с иммуносупрессией — 150 мг 2 раза в сутки 5–10 дней;
• занамивир — 2 ингаляции по 5 мг раза в сутки в течение 5–7 дней;
• Ингавирин 90 мг в сутки в течение 5–7 дней, при тяжелом и осложненном гриппе 180 мг в сутки в сочетании с осельтамивиром 300 мг в сутки в течение 5–10 дней;
• Виферон в свечах 500 000 Ед 2 раза в сутки в течение 7–10 дней [15].

Противовирусная терапия не назначалась лишь больным с гриппом, поступившим после 9-го дня болезни с бактериальными осложнениями (в 3,2% случаев).

Осельтамивир получали 52,1% госпитализированных больных гриппом. Препарат назначался прежде всего беременным, которые считаются наиболее уязвимой группой для пандемического гриппа (в виде монотерапии или в сочетании с Вифероном), а также пациентам с тяжелой, осложненной формами гриппа и пациентам из групп риска. У 4,6% больных гриппом применялся другой ингибитор нейраминидазы — занамивир, в половине случаев — у беременных. У последних при среднетяжелой форме гриппа также использовался препарат альфа-ИФН (Виферон) после 14-й недели беременности.

Вторым по частоте применения противовирусным препаратом у больных гриппом являлся Ингавирин (41,2%), который преимущественно назначался в виде монотерапии при среднетяжелой форме гриппа, а при тяжелой форме — в сочетании с осельтамивиром.

Был проведен анализ сроков купирования лихорадки как важного критерия инфекционного процесса на фоне лечения осельтамивиром или Ингавирином в стационаре. Ввиду известной максимальной эффективности противовирусных препаратов в ранние сроки болезни, в анализ были включены больные, у которых терапия была начата на 1–5 дни болезни. Анализ температурной реакции у госпитализированных больных гриппом на фоне противовирусной терапии осельтамивиром и Ингавирином показал, что их эффективность проявлялась начиная с первых суток лечения (табл.).

Большинство пациентов к концу вторых суток стационарного лечения имели нормальную температуру тела. Так, при лечении осельтамивиром у большинства больных как при тяжелой, так и при среднетяжелой форме гриппа (61,5% и 60,3% соответственно) отмечено достаточно быстрое, в пределах 2 суток терапии, купирование лихорадки: в 1-е сутки терапии — у четверти больных, на 2-е сутки — у трети больных. Анализ температурной реакции у госпитализированных больных гриппом на фоне противовирусной терапии осельтамивиром и Ингавирином показал, что их эффективность проявлялась начиная с первых суток лечения. У пациентов с среднетяжелым гриппом, получавших Ингавирин, отмечены аналогичные ранние сроки купирования лихорадки — у 55,0% в 1–2 сутки терапии (табл.). При этом исчезала потребность в длительном использовании антипиретиков. У меньшей части больных во всех группах лихорадка купировалась в более поздние сроки — с 3-го по 7-й день терапии.

Анализ средней продолжительности лихорадки от момента начала противовирусной терапии показал, что показатели были сопоставимы у больных среднетяжелой формой гриппа при лечении осельтамивиром и Ингавирином: 1,5 ± 0,08 дня и 1,4 ± 0,16 дня соответственно (p > 0,05, критерий Манна–Уитни). У больных тяжелым гриппом, получавших осельтамивир, средняя продолжительность лихорадки от начала терапии составила 1,4 ± 0,16 дня и достоверно не отличалась от таковой при среднетяжелой форме гриппа. Данные результаты демонстрируют достаточную эффективность при гриппе как осельтамивира, так и Ингавирина в плане купирования интоксикационного синдрома при назначении препаратов до 5 дней от начала болезни. Сроки купирования катарального синдрома были более продолжительными у больных во всех группах, отставая от нормализации температуры на 2–3 дня. Это объяснимо выраженными изменениями эпителия дыхательных путей, а в ряде случаев и легких под действием вируса гриппа и быстрым присоединением вторичной инфекции.

Для оценки влияния противовирусной терапии на развитие осложнений гриппа проведен анализ частоты пневмонии в зависимости от назначенного препарата и наличия беременности. В анализ также были включены пациенты, начавшие лечение на 1–5 дни болезни. Обращает на себя внимание, что у беременных женщин отмечалась малая частота пневмонии при лечении осельтамивиром (1,6%) и отсутствовала пневмония у беременных, леченных занамивиром. Это объяснимо ранней превентивной госпитализацией и лечением беременных в эпидсезоне гриппа 2016 г. и преобладанием у них среднетяжелой формы болезни. Частота пневмонии у остальных больных была достаточно высокой при лечении как осельтамивиром (27,5%), так и занамивиром (26,7%) и несколько ниже — при лечении Ингавирином (16,9%). Это объяснимо ранними сроками развития вирусной пневмонии, которые нередко опережали начало противовирусной терапии при поступлении больных на 3–5 дни болезни.

Важно подчеркнуть, что при купировании симптомов гриппа и профилактике его осложнений применение любого противовирусного препарата оказывается более эффективным при рано начатом лечении (с момента появления первых признаков заболевания). В периоде разгара болезни, когда уже произошло интенсивное размножение вирусов и, соответственно этому, значительное повреждение эпителиоцитов дыхательных путей и даже легких, специфическая противовирусная терапия уже не может оказать заметного влияния ни на длительность и выраженность основных симптомов гриппа, ни на частоту развития осложнений.

В периоде противовирусной терапии у больных гриппом не было выявлено нежелательных реакций, имеющих достоверную связь с приемом как осельтамивира и занамивира, так и Ингавирина. Также установлено, что применение данных препаратов в течение 5–7-дневного курса терапии не приводило к ухудшению лабораторных показателей (анализа крови и мочи, биохимических тестов).

Выводы

Грипп у взрослых жителей Новосибирска в эпидемическом сезоне 2016 г., в отличие от предшествующих эпидемических сезонов, был обусловлен преимущественно пандемическим штаммом вируса А (H1N1)pdm09 и имел существенное сходство с гриппом периода пандемии 2009 г. Он характеризовался быстрым нарастанием числа госпитализированных больных, преобладанием среди них лиц молодого и зрелого возраста, высокой долей тяжелой формы болезни (29,9%), особенно в возрастной группе 40–59 лет (51,3%).

Отмечена значительная частота развития у больных гриппом пневмонии (14,6%), максимальная у больных с иммунодефицитом (33,3%). В половине случаев пневмония диагностирована в ранние сроки болезни, т. е. имела вирусную этиологию. У каждого десятого больного пневмонией развился ОРДС (9,8%), который в 2 случаях стал причиной летального исхода. В обоих случаях с летальным исходом пациенты поступили в стационар на поздних сроках заболевания с симптомами пневмонии и ОРДС и до госпитализации противовирусной терапии не получали.

Благодаря превентивной госпитализации беременных с гриппом и своевременно начинавшейся у них противовирусной терапии осельтамивиром или занамивиром, в этой группе больных преобладала среднетяжелая форма болезни и отмечена малая частота развития пневмонии (1,6%) по сравнению с остальными пациентами. У 2 беременных с пневмонией и ОРДС удалось достичь благоприятного исхода заболевания в условиях лечения осельтамивиром и интенсивной терапии в ОРИТ.

Практически все госпитализированные больные с гриппом получали противовирусную терапию, главным образом осельтамивир, Ингавирин или их сочетание. Показана высокая эффективность терапии как осельтамивиром при тяжелом и среднетяжелом гриппе, так и Ингавирином при среднетяжелом гриппе в плане быстрого купирования интоксикационного синдрома, а также хорошая переносимость данных препаратов. При ранних сроках начала противовирусной терапии отмечалась меньшая частота развития пневмонии, что было особенно показательно у беременных с гриппом.

Литература

1. Lee N., Ison M. G. Diagnosis, management and outcomes of adults hospitalized with influenza // Antivir. Ther. 2012; 17: 143–157.
2. Garten R. R., Davis T. C., Russell C. A. et al. Antigenic and genetic characteristics of swine-origin 2009 A (H1N1) influenza viruses circulating in humans // Science. 2009; 325: 197–201.
3. WHO. Pandemic (H1N1) 2009 — update 81 [электронный ресурс] URL: http://www.who.int/csr/don/2009_12_30/en/ (дата обращения 04.07.2016).
4. Viasus D., Oteo Revuelta J. A., Martínez-Montauti J., Carratalà J. Influenza A (H1N1)pdm09-related pneumonia and other complications // Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012; Suppl 4: 43–48.
5. Яковлев А. А., Котлярова С. И., Мусатов В. Б. и соавт. Три эпидемических сезона гриппа 2009–2013 гг. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2014; 2: 33–39.
6. Авдеев С. Н. Пневмония и острый респираторный дистресс-синдром, вызванный вирусом гриппа А/H1N1 // Пульмонология. 2010. Приложение: Грипп А/H1N1/: уроки пандемии: 32–46.
7. WHO Guidelines for Pharmacological Management of Pandemic Influenza A (H1N1) 2009 and Other Influenza Viruses. Geneva: World Health Organization; 2010.
8. Riley S., Kwok K. O., Wu K. M. et al. Epidemiological characteristics of 2009 (H1N1) pandemic influenza baised on paired sera from a longitudinal community cohort study // PLoS Medicine. 2011; 8: e1000442.
9. Myles P. R., Semple M. G., Lim W. S. et al. Predictors of clinical outcome in a national hospitalized cohort across both waves of the influenza A/H1N1 pandemic 2009–2010 in the UK // Thorax. 2012; 67: 709–717.
10. Ющук Н. Д., Бокова Н. О., Дудина К. Р. и соавт. Особенности тяжелого течения гриппа А (H1N1)pdm09 с различными исходами // Лечащий Врач. 2014; 11: 45–48.
11. Карпова Л. С., Поповцева Н. М., Столярова Т. П. и соавт. Эпидемия гриппа в России в сезон 2014–15 гг. // Microbiology Independent Research Journal. 2015; 2 (1): 19–26.
12. Государственный доклад «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Новосибирской области в 2015 г. ». Новосибирск, 2016. 250 с.
13. Komissarov A., Fadeev A., Sergeeva M. et al. Rapid spread of influenza A (H1N1)pdm09 viruses with a new set of specific mutations in the internal genes in the beginning of 2015/2016 epidemic season in Moscow and Saint Petersburg (Russian Federation) // Influenza Other Respir Viruses. 2016; 10 (4): 247–253.
14. Роспотребнадзор НСО. Мониторинг заболеваемости гриппом и ОРВИ. Новосибирск, 2016 URL: http://54.rospotrebnadzor.ru/epidemiologic_situation/ (дата обращения: 01.07.16).
15. Методические рекомендации по диагностике и лечению гриппа Минздрава РФ. М., 2016. 29 с.
16. Dixit R., Khandaker G., Ilgoutz S. et al. Emergence of oseltamivir resistance: control and management of influenza before, during and after the pandemic // Infect Disord Drug Targets. 2013 Feb; 13 (1): 34–45.
17. Li T., Chan M., Lee N. Clinical Implications of Antiviral Resistance in Influenza // Viruses. 2015; 7 (9): 4929–4944.
18. Национальные рекомендации по диагностике и лечению тяжелых форм гриппа / Под ред. Чучалина А. Г. М., 2013. 19 с.
19. Hurt A. C. The epidemiology and spread of drug resistant human influenza viruses // Curr Opin Virol. 2014; 8: 22–29.
20. Nitsch-Osuch A., Brydak L. B. Influenza viruses resistant to neuraminidase inhibitors // Acta Biochim Pol. 2014; 61 (3): 505–508.
21. Ашахер Т., Крохин А., Кузнецова И. и соавт. Влияние препарата Ингавирин® (имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты) на интерфероновый статус клеток в условиях вирусной инфекции // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2016; 21 (4): 196–205.
22. Колобухина Л. В., Малышев Н. А., Меркулова Л. Н. и соавт. Изучение эффективности и безопасности нового противовирусного препарата Ингавирин при лечении больных гриппом // Русский медицинский журнал. 2008; 16 (22): 1502–1507.
23. Колобухина Л. В., Меркулова Л. Н., Щелканов М. Ю. и соавт. Эффективность ингавирина при лечении гриппа у взрослых // Клиническая инфектология и паразитология. 2013; 4 (07): 45–51.
24. Колобухина Л. В., Бурцева Е. И., Щелканов М. Ю. и соавт. Эпидемический сезон 2013–2014 гг. Госпитальный мониторинг и противовирусная терапия гриппа // Терапевтический архив. 2014; 10: 52–59.
25. Соловьева Г. Г. Опыт использования противовирусного препарата Ингавирин в лечении осложненных форм гриппа и ОРВИ // Пульмонология. 2012; 5: 62–66.

Н. И. Хохлова*^{, 1}, кандидат медицинских наук
Е. И. Краснова*, доктор медицинских наук, профессор
Я. С. Ульянова**
В. В. Проворова*, кандидат медицинских наук
М. А. Литвинова*, кандидат медицинских наук
И. В. Куимова*, доктор медицинских наук, профессор
Л. М. Панасенко*, доктор медицинских наук, профессор

* ГБОУ ВПО НГМУ МЗ РФ, Новосибирск
** ГБУЗ НСО ГИКБ № 1, Новосибирск

¹ Контактная информация: talitas@bk.ru