Иммуномодуляторы микробного происхождения в лечении и профилактике респираторных инфекций у часто и длительно болеющих детей

Проблема часто болеющих детей (ЧБД) в мегаполисе является высокоактуальной в педиатрии. Острые респираторные инфекции (ОРИ) являются причиной летальности детей до 5-летнего возраста в 19% случаев, что отражает нерешенные проблемы в профилактике и лечении данной патологии. По мнению А. А. Баранова и Ю. В. Лобзина, именно при ОРИ наиболее часто назначаются ненужные лекарственные средства с недоказанным действием, вызывающие нередко побочные эффекты [1].

В индустриально развитых странах детей, которые особенно часто болеют респираторными инфекциями, условно называют «детьми с рецидивирующими респираторными инфекциями» или «часто болеющими» [2]. По данным европейских исследований, ЧБД — это почти 5% популяции детей в возрасте от 3 до 6 лет включительно, при этом частота респираторных заболеваний не зависит от пола.

Результаты российских исследований свидетельствует о том, что доля ЧБД колеблется в широком диапазоне, не имея тенденции к снижению, и составляет от 15% до 75% [2].

Влияние экологической обстановки на иммунную систему подтверждают исследования ВОЗ, указывающие на то, что дети раннего возраста, проживающие в городах, независимо от уровня развития стран их проживания, болеют в 2 раза чаще, в сравнении с детьми, живущими в сельской местности. Наиболее частой причиной их заболеваний являются респираторные вирусы, которые, повреждая барьерную функцию мукоцилиарной системы респираторного тракта, нередко способствуют наслоению бактериальной инфекции с формированием вирусно-бактериальных ассоциаций, осложняющих клиническую картину и исход заболевания [3].

Известно, что формирование группы ЧБД обычно начинается в последние месяцы первого года и на втором году жизни. В этом возрасте начинается переориентация иммунного ответа на инфекционные агенты со свойственного плодам и детям первого полугодия жизни ответа Th2-типа на Th1-ответ, типичный для инфекционного процесса у взрослых. Эти особенности иммунной системы ребенка обусловливают более высокую чувствительность организма к инфекциям и менее дифференцированный ответ (по сравнению со взрослыми) иммунной системы в целом на инфекцию.

У ЧБД повышенная заболеваемость вирусно-бактериальными респираторными инфекциями не связана со стойкими врожденными и наследственными патологическими состояниями, а обусловлена транзиторными, функциональными отклонениями в иммунитете: это дети с иммунодефицитными состояниями, как правило, больные хроническими оппортунистическими инфекциями: герпесвирусными, микоплазменной, хламидийной и другой бактериальной этиологии. В настоящее время принято считать, что часто болеющий ребенок подвергается повторному заражению дыхательных путей до 8 раз в год, а в эпидемический период (октябрь-март) чаще 1 раза в месяц.

Среди многочисленных причин частой заболеваемости детей можно выделить две основных группы:

1. Связанные с изменением иммунного реагирования ребенка на фоне неблагоприятных анте- и перинатальных факторов, предрасположенность к Th2-типу иммунного ответа — аллергии. К ним относят вторичные иммунодефициты, возникающие у генетически нормального ребенка во время беременности и в родах: недоношенность; внутри­утробную гипотрофию (недостаточное поступление питательных веществ от матери); внутриутробную гипоксию (кислородное голодание — анемию или токсикоз у матери); внутриутробное инфицирование плода; родовую травму; резус-конфликт и гемолитическую болезнь новорожденного.
2. Связанные с ранней социализацией, большим числом контактов с потенциальными возбудителями, когда при отсутствии иммунологической памяти не происходит адекватного восстановления функциональных характеристик иммунной системы (на примере повторяющихся острых респираторных заболеваний (ОРЗ)). К факторам риска, связанным с большим числом контактов с потенциальными возбудителями, относят: начало посещения дошкольных учреждений; широкие контакты внутри и вне семьи; частое назначение антибиотиков и антипиретиков; дефекты ухода за ребенком и неблагоприятные социально-бытовые условия [3].

Частые и особенно тяжело протекающие ОРЗ, следующие одно за другим, оказывают на ребенка негативное воздействие, способствуя снижению функциональной активности иммунитета, важными составляющими которого являются фагоцитарная система и интерфероногенез. Можно утверждать, что у ЧБД формируется порочный круг: на фоне ослабленного иммунитета чаще развиваются острые респираторные заболевания, в результате чего еще больше ослабляется иммунитет [4]. Как правило, у этой категории детей инфекции «запускают» нарушения в иммунной системе с формированием вторичного иммунодефицита (ВИД) — симптомокомплекса, при котором вследствие повреждающего действия внешней и/или внутренней среды нарушена функция иммунной системы, что приводит к разнообразным проявлениям иммунологической недостаточности: гибели иммунокомпетентных клеток, блокаде их рецепторов, нарушению метаболизма этих клеток, дисбалансу субпопуляций лимфоцитов, цитокинов и других биологически активных веществ, вызывающих ВИД различной степени тяжести, продолжительности и разной степени вовлечения звеньев иммунной системы.

Защитные механизмы, составляющие основу местного мукозального иммунитета, разделяются на врожденные и приобретенные. К снижению иммунитета приводят и нарушения экологии организма — дисбиозы слизистых оболочек бронхолегочной системы и желудочно-кишечного тракта. Согласно современным представлениям, в слизистых оболочках индуцируются локальные иммунные реакции, несмотря на региональную разобщенность функционирующие как единое целое [5].

В становлении мукозального иммунитета особое значение имеет миграция специфических В- и Т-клеток из мест встречи с антигеном в другие участки бронхолегочной системы. Т-клетки осуществляют цитотоксические и хелперные функции, могут регулировать активность других иммунокомпетентных клеток. В-клетки продуцируют секреторные иммуноглобулины класса А (sIgA), которые определяются только в секретах слизистых оболочек. Лизоцим оказывает антибактериальное действие в комплексе с sIgA и комплементом. Известно, что основная функция sIgA — предохранение слизистых оболочек от проникновения микроорганизмов.

Секреторные IgA, нейтрализуя вирусы на поверхности слизистых и угнетая многие виды бактерий, тем самым потенцируют эффекты факторов врожденного иммунитета, связывают токсины, т. е. обладают противовоспалительным действием [5].

У ЧБД нарушения в функционировании мукозального иммунитета являются патогенетической основой частых и длительных заболеваний в детском возрасте на фоне снижения уровня секреторных IgA, лизоцима, Т-клеток (CD3+, CD4+, CD16+), естественных киллеров; у 85–90% детей снижен синтез γ- или ИФН-α, особенно ИФН-γ, замедлен процесс антителообразования, выражен дисбаланс в продукции про- и противовоспалительных цитокинов. На этом фоне у часто болеющих детей с высокой частотой обнаруживается персистенция респираторных вирусов в эпителиоцитах носоглотки и в мононуклеарных клетках крови, высокая продукция ИЛ-10, циркулирующих иммунных комплексов, снижение уровней субклассов IgG1-4, что является свидетельством текущего воспалительного процесса в респираторном тракте даже вне клинических проявлений ОРЗ [6].

Среди этой категории детей с высокой частотой обнаруживаются маркеры герпетической инфекции, преимущественно в виде ассоциаций вирусов, в составе которых преобладают цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейна–Барр (ЭБВ), вирус герпеса человека 6-го типа (ВГЧ 6-го типа), что способствует углублению и пролонгированию вторичного иммунодефицита [7].

Особую группу часто болеющих детей составляют пациенты c хронической персистирующей герпесвирусной инфекцией 1-го, 2-го, 4-го и/или 5-го и 6-го типов, сочетающейся с микоплазмозом, приводящих нередко к формированию васкулита [8], аутоиммунным заболеваниям хронической соматической, онкогематологической и неврологической патологии, что в целом ухудшает качество жизни и социальную адаптацию.

Нередко на фоне персистирующих ЭБВ и/или ЦМВ и ВГЧ 6-го типа инфекций в сочетании с микоплазмозом, хламидиозом формируются рецидивирующие обструктивные заболевания респираторного тракта.

При повреждении эпителиальных клеток слизистой носо- и ротоглотки у ЧБД значительно увеличивается количество вирусно-бактериальных ассоциаций в лимфоглоточном кольце, где отмечается пролиферация лимфоидной ткани, что приводит к увеличению объема аденоидной ткани и морфологических структур миндалин [9, 10].

Пациенты с частыми ОРИ и рецидивирующими обструктивными заболеваниями респираторного тракта, с клиническими признаками ВИД после перенесенного инфекционного заболевания нуждаются в длительном катамнестическом наблюдении с проведением иммунореабилитационной терапии, которая используется и при проведении сезонной и экстренной (в том числе постконтактной) иммунопрофилактики.

Иммуномодуляторы — это лекарственные препараты, восстанавливающие в терапевтических дозах функции иммунной системы. Они представляют собой неоднородную группу препаратов.

В качестве иммуномодуляторов эндогенного происхождения применяются иммунорегуляторные пептиды, полученные из центральных органов иммунной системы — тимуса и костного мозга, цитокины, интерфероны и эффекторные белки иммунной системы (иммуноглобулины).

К иммуномодуляторам экзогенного происхождения относятся препараты бактериального и грибкового происхождения, такие как Бронхо-Мунал, Бронхо-Ваксом, ИРС 19 и др. Все они обладают способностью усиливать функциональную активность Т- и В-клеток, нейтрофилов и макрофагов.

Наиболее изученной и безопасной группой для применения в педиатрической практике считается группа иммуномодуляторов микробного происхождения.

Применение лизатов бактерий-возбудителей инфекций верхних и нижних дыхательных путей направлено на предотвращение и/или уменьшение тяжести этих заболеваний и ассоциированных с ними обострений бронхообструктивных заболеваний.

Эти препараты содержат наряду с микробными антигенами еще и молекулярные паттерны, что способствует при их применении активации одновременно адаптивного и врожденного иммунного ответа, что подтверждено в многочисленных рандомизированных исследованиях [11, 12].

Среди препаратов бактериальных лизатов, действующих безопасно и универсально, повышающих устойчивость организма к возбудителям острых респираторных заболеваний, заслуживает внимания ОМ-85 (Бронхо-Мунал, Бронхо-Ваксом), основным фармакологическим действием которого является доставка антигенов и молекулярных паттернов бактерий, использованных при изготовлении лизата, к М-клеткам пейеровых бляшек кишечника. Эти клетки являются первыми клеточными мишенями препарата ОМ-85. В последующем М-клетки обеспечивают трансцеллюлярный транспорт антигенов и паттернов дендритным клеткам пейеровых бляшек, которые в свою очередь активируются и представляют бактериальные антигены для Т- и В-лимфоцитов.

Экспериментально и на клиническом материале доказано, что инициация адаптивного иммунного ответа в пейеровых бляшках приводит к увеличению продукции секреторных иммуноглобулинов А не только в кишечнике, но и в верхних и нижних дыхательных путях. Этот феномен получил название «иммунная солидарность слизистых» [13]. В этом феномене заключена рациональная стратегия активации адаптивного иммунитета в дыхательных путях.

ОМ-85 благодаря воздействию на паттернраспознающие рецепторы дендритных клеток, моноцитов, макрофагов и нейтрофилов вызывает стимуляцию в том числе и системного врожденного иммунитета, чем обеспечивается повышение сопротивляемости против других, не входящих в состав препарата патогенов [13].

ОМ-85 способствует формированию иммунной памяти за счет генерации клонов Т- и В-клеток памяти, что позволяет рассчитывать на повышение устойчивости к респираторным патогенам по крайней мере на несколько месяцев и использовать данный препарат в качестве профилактического средства дважды в год [14].

ОМ-85 успешно можно применять в комплексной терапии рецидивирующих инфекций по клиническим показаниям.

Существуют 2 формы препарата Бронхо-Мунал с различными дозировками: капсулы по 7 мг для детей старше 12 лет и взрослых, а также Бронхо-Мунал П, капсулы по 3,5 мг для детей от 6 мес до 12 лет. Применять препарат необходимо натощак для предупреждения нежелательных воздействий на лизированные бактерии со стороны кислого содержимого желудка. В остром периоде заболевания прием капсулы ежедневно натощак 1 раз, до исчезновения симптомов не менее 10 дней.

Для профилактики ОРЗ препарат применяют тремя 10-дневными курсами с 20-дневными интервалами между ними.

В заключение можно утверждать, что накопленный опыт многоцентровых клинических испытаний эффективности препаратов бактериальных лизатов свидетельствует о стимуляции мукозальной защиты, системного врожденного иммунитета, что способствует снижению медикаментозной нагрузки антибактериальной терапией, уменьшению частоты осложнений и хронизации воспалительного процесса при острых респираторных инфекциях у ЧБД [11, 15].

Литература

1. Баранов А. А., Лобзин Ю. В. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с острой респираторной вирусной инфекцией. 2015. С. 8.
2. Альбицкий В. Ю., Баранов А. А. Часто болеющие дети. Клинико-социальные аспекты. Пути оздоровления. Саратов, 1986. С. 45.
3. Ярцев М. Н. с соавт. Иммунная недостаточность и часто болеющие дети. Сб. тематич. статей по проблеме «Часто болеющие дети» // Materia medica. М., 2006. С. 3–28.
4. Топтыгина А. П., Метельская В. А. Воропаева У. А. Изменения в цитокиновом профиле сыворотки крови и слюны детей при остром и хроническом бронхите // Российский иммунологический журнал. 2011. Т. 5. № 2. С. 145–149.
5. Караулов А. В., Ликов В. Ф. Иммунотерапия респираторных инфекций. Руководство для врачей. М., 2004. С. 3–12.
6. Замахина Е. В., Кладова О. В. Персистенция респираторных вирусов // Детские инфекции. 2009. Т. 8, № 2. С. 36–43.
7. Учайкин В. Ф., Харламова Ф. С., Чувиров Г. Н. и др. Иммунокорригирующая и противовирусная терапия персистирующей герпетической инфекции у детей с рецидивирующими крупом и обструктивным бронхитом // Педиатрия. 2007. Т. 86. С. 73–78.
8. Харламова Ф. С., Шамшева О. В., Воробьева Д. А. и др. Современный подход к терапии микоплазменной инфекции у детей // Детский доктор. 2016, 3 (3). С. 18–19.
9. Харламова Ф. С., Учайкин В. Ф., Кладова О. В., Бевза С. Л. Применение препарата пидотимод при острой респираторной инфекции у часто болеющих детей // Вопросы современной педиатрии. 2009. Т. 8. № 2. С. 21–27.
10. Андрианова И. В., Каширцева И. А., Казакова О. Э., Вахрушев С. Г. Исследование микробиоты носоглотки детей с хроническим аденоидитом по данным масс-спектрометрии по микробным маркерам // Folia Otorinolaryngologiac. 2015. 21 (2), р. 15–16.
11. Del-Rio-Navarro et al. Cochrane Review: Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children. The Cochraneb Library, 2011.
12. Караулов А. В., Климов Э. В., Кокушков Д. В. Комбинированная иммунотерапия бактериальными иммуномодуляторами рецидивирующих респираторных заболеваний детского возраста. Методические рекомендации. М., 2008. С. 2–5.
13. Bessler et al. Microbial pathogens and strategies for combating them: scaens, technology and education. 2013, vol. 3, p. 1935–1940.
14. Gutierres-Tarango M. D., Berber A. Safety and efficacy of two courses of OM-85 BV in the prevention of respiratory tract infections in children during 12 months // Chest. 2001, 119 (6): 1742–1748.
15. Рябова М. А., Галкина О. В., Пестакова Л. В., Пособило Е. Е. К вопросу о консервативном лечении острых воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей // Consilium Medicum. 2016. № 3. С. 20–25.

Ф. С. Харламова*^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор
О. В. Шамшева*, доктор медицинских наук, профессор
О. В. Кладова*, доктор медицинских наук, профессор
А. Е. Анджель**
А. В. Денисова***

* ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва
** ГБУЗ Морозовская ДГКБ ДЗМ, Москва
*** Многопрофильная клиника Vessel Clinic, Москва

¹ Контактная информация: kharlamova47@bk.ru