Поражение ЦНС при моно- и микст-инфекции герпеса человека 6-го типа

Герпесвирусные инфекции (ГВИ) являются важной медико-социальной проблемой современного здравоохранения. По данным ВОЗ до 90% населения Земли инфицированы вирусами семейства герпеса, среди которых известно 8 антигенных серотипов: вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типа (ВПГ 1-го типа и ВПГ 2-го типа), ветряной оспы — опоясывающего герпеса, цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейна–Барр (ЭБВ), вирусы герпеса человека 6-го, 7-го и 8-го типов (ВГЧ 6-го типа, ВГЧ 7-го типа и ВГЧ 8-го типа) [1].

Первичная инфекция, вызванная вирусом герпеса человека 6-го типа, встречается у детей первых 3 лет жизни, более 90% всех случаев приходится на возраст до 2 лет. Пик заболеваемости ВГЧ 6-го типа регистрируется в возрасте от 7 до 13 мес, а ВГЧ 7-го типа — между первым и вторым годами жизни. Около 95% взрослых имеют антитела к ВГЧ 6-го типа [2].

Способность герпесвирусов к персистенции и латенции в инфицированном организме, высокая мутабельность позволяют им избегать иммунного надзора и вызывать хроническую и латентную инфекцию у человека. Серологические исследования ВГЧ 6-го типа показали широкую распространенность случаев инфекции ВГЧ 6-го типа, она обнаруживается во всех странах, где проводились исследования.

Высокий титр IgG у детей при рождении за счет материнских антител снижается к 3–4 мес жизни и достигает 70% к 15 мес жизни. ДНК вируса выявляется у 10% детей до 1 мес жизни, что отражает перинатальную передачу ее от матери ребенку. Для ВГЧ 6-го типа, как и для других герпесвирусов, характерна способность к персистенции и латенции в организме инфицированного человека [3].

ВГЧ 6-го типа был впервые выделен и идентифицирован в 1986 г. у больных с лимфопролиферативными заболеваниями, был назван В-лимфотропным вирусом и первоначально получил название человеческого В-лимфотропного герпесвируса (HBLV — human B-lymphotropic virus) [4].

В последующем было установлено, что существует два вида ВГЧ 6-го типа — ВГЧ 6А и ВГЧ 6В, отличающихся по биологическим, молекулярным и генетическим характеристикам, эпидемиологии и клиническим проявлениям.

Вирион ВГЧ 6-го типа, как и у других герпесвирусов, представляет собой довольно крупную частицу (150–200 нм в диаметре) и состоит из нуклеокапсида и наружной оболочки (суперкапсида). Нуклеокапсид (или сердцевина) организован по типу кубической симметрии и состоит из 162 капсомеров. Суперкапсид пронизывают гликопротеиновые шипы, образованные белками ядерной мембраны, обеспечивающие прикрепление и проникновение вирусов в клетку хозяина. Между нуклеокапсидом и суперкапсидом расположен покровный слой-тегумент, содержащий белки, необходимые для начала воспроизводства новых вирусов. Геном ВГЧ 6-го типа был полностью расшифрован в 1995–1996 гг. Он состоит из 102 генов. Белки, кодируемые геномом ВГЧ 6-го типа, на 65% гомологичны цитомегаловирусным и на 21% — остальным герпесвирусам [5].

Заражение начинается с прикрепления комплекса гликопротеинов ВГЧ 6-го типа к клеточному гликопротеиновому рецептору CD46, экспрессируемому на мембране практически всех клеток человека. ВГЧ 6А эффективно инфицирует клетку, взаимодействуя с рецептором CD46, а ВГЧ 6В, прикрепляясь к клетке, использует не только рецептор CD46, но и дополнительные корецепторы [6].

ВГЧ 6-го типа способен инфицировать эпителиоциты, эндотелиоциты, гепатоциты, эмбриональные астроциты, олигодендроциты, предшественники глиальных клеток, микроглии, фибробласты, стволовые клетки (CD34+), дендритные клетки, мононуклеарные клетки крови, но наиболее эффективно ВГЧ 6-го типа реплицируется (in vitro) в CD4+ T-лимфоцитах, проявляя цитопатическое действие. Вирус проявляет тропизм к широкому спектру клеток хозяина: его обнаруживают в лимфатических узлах, клетках почек, в слюнных железах, мозге [7].

После взаимодействия ВГЧ 6-го типа c CD46 происходит слияние оболочки вируса с плазматической или эндосомальной мембраной. Тегумент и нуклеокапсидные протеины направляют вирусный капсид к ядру клетки. Лишенный оболочки капсид транспортируется при участии цитоскелета клетки через цитоплазму к порам ядерной мембраны, через которые ДНК ВГ�� 6-го типа попадает в ядро клетки и замыкается в кольцо, а капсидная оболочка остается в цитоплазме возле ядерных пор [3, 8].

В ядре клетки макроорганизма происходят транскрипция, репликация вирусной ДНК и сборка капсидов. Отличительной особенностью ВГЧ 6-го типа, как и других герпесвирусов, является большое число кодируемых ими ферментов, вовлеченных в синтез молекулы ДНК. Все вирусные белки синтезируются в цитоплазме, а транскрипция ДНК ВГЧ 6-го типа происходит в ядре.

В последующей сборке вириона различают несколько этапов: 1) сборку пустых В-капсидов, представляющих собой белковый каркас будущего нуклео­капсида и накапливающихся в ядре клетки; 2) упаковывание вирусной ДНК в сформировавшиеся пустые капсиды; 3) приобретение нуклеокапсидом тегументного слоя.

Процесс одевания капсида в оболочку протекает очень быстро. Вирионы накапливаются в эндоплазматическом ретикулуме и покидают клетку путем экзоцитоза. Общее время от инфицирования до появления новых вирионов ВГЧ 6-го типа составляет около 72 часов [9]. Ростовой цикл вируса длится 4–5 дней.

После первичного заражения ребенка ВГЧ 6-го типа типа возможны несколько вариантов развития болезни: от классической Roseola infantum (внезапной экзантемы) до возникновения недифференцируемых заболеваний, сопровождающихся лихорадочным состоянием без видимого очага инфекции, судорожным синдромом и сыпью. По данным ряда авторов от 13% до 33% первых эпизодов фебрильных судорог приходится на манифестацию первичной инфекции ВГЧ 6-го типа. Триггером почти трети всех судорожных приступов, регистрируемых у детей в возрасте до 2 лет, является ВГЧ 6-го типа, что свидетельствует об активном размножении вируса в центральной нервной системе (ЦНС) [10].

Было показано, что ВГЧ 6-го типа обладает тропизмом к линиям глиобластомы и нейробластомы так же, как и к эмбриональной глии, хотя эти клетки поддерживают рост вируса менее эффективно, чем лимфоциты. Это и является объяснением тому, что вирус способен инфицировать ЦНС и вызывать энцефалиты и менингиты во время экзантемы субитум или других серологически подтвержденных острых заболеваний у детей, вызванных ВГЧ 6-го типа. Доказано, что ВГЧ 6-го типа может инвазировать клетки ЦНС во время первичной инфекции, которые в последующем могут служить сайтом латенции для ВГЧ 6-го типа. Активная инфекция ВГЧ 6-го типа вызывает изменения продукции цитокинов [11–13].

В момент острой инфекции возбудитель может быть выделен из крови. После заражения инфекция ВГЧ 6-го типа приобретает латентное течение. Место латентного содержания вируса не изучено, но полагают, что вирус остается латентным некоторое время в моноцитах и макрофагах. Вирус инфицирует слюнные железы и выделяется из них. Обнаружение вируса в крови характерно лишь в периоде фебрильной стадии внезапной экзантемы и при реактивации и генерализации инфекции в условиях иммуносупрессии [14, 15].

Клетки, инфицированные вирусом ВГЧ 6-го типа, могут малигнизироваться и вызывать рост опухоли. Американская ассоциация по исследованию рака в 2010 г. опубликовала сведения о том, что ВГЧ 6-го типа запускает этот процесс с помощью DR7 онкопротеина [16].

С высокой частотой ДНК ВГЧ 6-го типа обнаруживалась в биоптатах из глиом, а также высокие уровни интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-8 (ИЛ-8), фактора некроза опухоли α и трансформирующего фактора роста β (ТФР-β) в экссудате кистозных образований глиом. Японские ученые утверждают, что данные этих исследований убедительно свидетельствуют об участии инфекции ВГЧ 6-го типа в патогенезе глиомы.

В редких случаях геном ВГЧ 6-го типа может интегрироваться в хромосомы человека, при этом развивается особая форма инфекции, характеризующаяся необычно высокой вирусной нагрузкой в крови.

Проведенные в Японии исследования показали, что распространенность таких форм инфекции ВГЧ 6-го типа составляет 0,2% случаев среди зараженных пациентов, в Великобритании этот показатель достиг соответственно 0,8% и 1,5%. У детей, госпитализированных с судорожным синдромом или энцефалитом, чаще выявлялась инфекция ВГЧ 6-го типа, интегрированная в геном человека, показатель которой достигал 3,3%.

При инфекции ВГЧ 6-го типа патология ЦНС сопровождается нарушением памяти, усталостью и трудностями в познавательной деятельности, судорогами и острым лимбическим энцефалитом [17].

Судороги являются типичным клиническим проявлением этой инфекции, при этом МРТ головного мозга в таких случаях демонстрирует вовлечение медианных отделов височных долей головного мозга. Появились доказательства того, что ВГЧ 6A играет роль в развитии рассеянного склероза (РС), нередко выступая в качестве активатора других вирусов — EBV или эндогенных ретровирусов (HERV-W). В настоящее время большое внимание в развитии РС придается роли ВГЧ 6-го типа, наряду с ЭБВ, Chlamydophilla pneumoniae и человеческих эндогенных ретровирусов (HERVs) [18, 19].

Показано, что определенные структуры, кодирующиеся геномом ВГЧ 6-го типа, идентичны антигенам основного белка миелина. Важно, что и количество T-клеток, и титр антител к этим аминокислотным последовательностям были существенно выше у пациентов с РС. Кроме того, инфицированные в пробирке глиальные клетки продемонстрировали способность ослаблять клеточный иммунный ответ и увеличивали число олигодендроцитных маркеров, что свидетельствует о возможности инфекции ВГЧ 6-го типа влиять на механизмы восстановления нервной ткани [17, 20].

Существуют многочисленные данные о менингитах, энцефалитах, энцефаломиелитах, ассоциированных с герпетической инфекцией 6-го типа [21, 22].

Группа ученых Национального института неврологических нарушений в Бетесде, США (Viral Immunology Section, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, NINDS, Bethesda) предприняли попытку выяснить, как вирус герпеса 6-го типа может проникнуть в мозговую ткань. Авторы, проанализировав образцы со слизистой оболочки носа, обнаружили в ней ВГЧ 6-го типа в 50% случаев. В дальнейших экспериментах авторы установили, что глиальные клетки, сопровождающие обонятельный тракт от носовых рецепторов до мозга, чувствительны к этому вирусу и могут служить ему проводниками в проникновении в нейроглиальные клетки: олигодендроциты, микроглию и астроциты — фагоцитирующие макрофагальные клетки ЦНС [23].

Известно, что глиальные клетки выполняют опорную, разграничительную, трофическую функции, участвуют в росте нервной ткани, поддерживают гомеостаз за счет обратного захвата медиа­торов и ионов калия, извлечения глутамата и ионов калия из синаптической щели после передачи сигнала между нейронами; гематоэнцефалический барьер; участвуют в генерации кальциевых сигналов в ответ на нейрональную активность, контроль кровотока. Олигодендроциты и астроглия участвуют в миелинизации аксонов ЦНС, изоляции аксона и, как следствие, — миелинизации (возможности быстрого сальтаторного проведения нервных импульсов — по перехватам Ранвье, остающимся между изолированными участками, а также в трофической функции) [24].

Американскими учеными продемонстрировано, каким образом вирус герпеса 6-го типа распространяется по нервной системе и нарушает передачу нервных импульсов (рис. 1).

Митохондрии, являясь внутриклеточными органеллами клеток нейроглии, отвечают за снабжение их энергией, взаимодействие с другими клетками (контакты между аксонами отдельных нейронов) и саморазрушение инфицированной клетки. Их активность и направление движения определяются, в частности, концентрацией кальция во внутриклеточном матриксе. В норме максимум содержания кальция в аксоне наблюдается в момент получения сигнала от другого нейрона. Митохондриальный белок Miro позволяет митохондриям зафиксировать этот момент и переместиться на участок синапса, где наблюдается выброс кальция. Там белок Miro останавливает митохондрии, и они обеспечивают энергией процесс передачи нервного импульса.

При попадании вируса герпеса 6-го типа внутрь нервной клетки возрастает уровень внутриклеточного кальция. Белок Miro останавливает митохондрии, тем самым блокируя передачу нервных импульсов. При этом передвижение митохондрий осуществляется вдоль микротрубочек, пронизывающих матрикс клетки, при помощи моторных белков динеина и кинезина-1. Поскольку при повышенной концентрации кальция митохондрии лишены способности двигаться, кинезин-1 оказывается свободным, при этом вирус герпеса 6-го типа использует его для собственного перемещения внутри нервной клетки.

Этими механизмами достаточно четко объясняется блок потребления кальция и водно-электролитных нарушений в синаптической ткани, следствием чего является судорожный синдром при инфицировании ВГЧ 6-го типа [25].

Врожденные дисплазии и мальформации мозга, гипертермия, подострый энцефалит, метаболические дисфункции и другие причины (разрушающие промежуточные нейроны) способствуют появлению постоянной залповой активности, которая в конечном итоге и приводит к развитию прогрессирующих миоклоний. В развитии когниций у детей в первом десятилетии жизни важную роль играет именно активация функции гиппокампа и уменьшение гипервозбудимости незрелого неокортекса. Мезиальный склероз и атрофия гиппокампа становятся базовыми генераторами эпилептической активности в подавлении памяти [26].

Рассогласование механизма созревания в комбинации с транзиторными воспалительными процессами на фоне перманентной спайк-волновой активности, гипертермии, стресса, преморбидной предрасположенности приводит к развитию разрушительных форм эпилепсии у детей. Но наиболее актуальными сегодня в нейропедиатрии являются фебрильные судороги и фебрильно-провоцируемая эпилепсия [27–29].

При проведении исследований в Японии были обследованы пациенты с повторными (больше трех) приступами фебрильных судорог в анамнезе, у которых в 80% случаев был выявлен ВГЧ 6-го типа в спинномозговой жидкости по сравнению с 14% у больных с изолированным эпиприступом (Kondo, 1993). Недавние исследования, проведенные Nagasawa и соавт. (2006), показали, что ВГЧ 6-го типа может приводить к судорогам во время реактивации инфекции. Предложено называть это состояние «ВГЧ-6-энцефалопатия с судорожными пароксизмами во время реактивации».

Японские ученые впервые показали, что ВГЧ 6B может быть частой причиной височной эпилепсии. При проведении трех из шести резекций средних отделов височной доли ими были выявлены положительные результаты ДНК-диагностики на ВГЧ 6-го типа.

По данным Fotheringham (2007) у 16 пациентов с медианной височной эпилепсией (МВЭ) была выполнена лечебная резекция участков височных долей, из них у 11 определялись высокие уровни ДНК ВГЧ 6-го типа в ткани мозга, в то время как у 7 пациентов группы контроля ДНК этого вируса не было обнаружено. Было установлено, что у 11 из 16 больных имела место нейроинфекция ВГЧ 6B, причем у пациентов контрольной группы положительные результаты диагностики ВГЧ 6-го типа не были получены ни в одном случае. Кроме того, исследователи показали, что вирус концентрируется в височной доле и смежных областях, но не в лобных или затылочных долях [30].

Гиппокамп является частью лимбической системы головного мозга (обонятельного мозга), который участвует в механизмах формирования эмоций, консолидации памяти. Две трети пациентов с медианной височной эпилепсией фактически страдают хронической нейроинфекцией этиологии ВГЧ 6-го типа.

ВГЧ 6-го типа вызывает дисфункцию астроглии, что оказывает проэпилептогенное влияние на чувствительные нейроны в гиппокампе, с последующим развитием эпилепсии.

Интерес к вопросу ассоциации ВГЧ 6B и МВЭ существенно возрос после публикации результатов исследований, проведенных учеными из NINDS с 2003 г., которые диагностировали высокие уровни ДНК ВГЧ 6B в ткани мозга у пациентов с диагнозом МВЭ. Была исследована мозговая ткань пациентов, у которых провели удаление секции мозга в качестве терапии рефрактерной эпилепсии. Явным аспектом патогенеза судорог при герпесвирусной инфекции явилось повреждение ткани гиппокампа. Авторами доказано, что ВГЧ 6-го типа обусловливает дефицит транспортера глутамата и угнетает обратный захват глутаминовой кислоты. Глутаматная транспортная дисфункция заканчивается поражением нейронов в гиппокампе, и это вызывает развитие МВЭ [31, 32].

При травме мозга или его заболеваниях нарушения связывают с повреждением транспортной системы глутамата, с последующим избыточным накоплением внутриклеточно кальция, ингибирующего функцию митохондрий, что может приводить даже к гибели клетки (феномену, получившему название эксайтотоксичности).

Механизмы клеточной смерти, помимо вышеизложенного, включают Glu/Ca²⁺ опосредованную промоцию факторов транскрипции проапоптотических генов или снижение транскрипции антиапоптотических генов [33].

У ВГЧ 6B и ВГЧ 6A имеются различия в тропизме к человеческим глиальным клеткам, что позволяет полагать о возможности последними вызывать различные формы заболевания. ВГЧ 6А, который чаще вызывает рассеянный склероз, обусловливает инфицирование астроцитов с цитопатическим эффектом и формированием высокой нагрузки вирусной ДНК, в то время как ВГЧ 6B не вызывает морфологических изменений при поражении астроцитов. При этом сохраняются низкие уровни внутриклеточной вирусной ДНК и отсутствует поддающаяся обнаружению ДНК патогена. Meeuwsen и соавт. определили, что воздействие ВГЧ 6В на астроциты приводит к изменению реакции инфицированных клеток на провоспалительные цитокины и другие иммуномодулирующие факторы в период воспаления, что может приводить к эпилептогенезу. Эти результаты дают возможность предположить, что ВГЧ 6B способен сохраняться на низком уровне активности в течение многих лет, что обусловливает дисрегуляцию деятельности астроцитов и усиление глутаматергической эксайтотоксичности, в то время как ВГЧ 6A больше связан с прямой деструкцией ключевых компонентов нервной системы [32].

При нейроинфекции ВГЧ 6-го типа излюбленная локализация поражения такая же, как и в случае HSV-1-энцефалита (преимущественно медиальные отделы височных долей, а также близлежащие структуры), что, по-видимому, определяется механизмом проникновения вируса в головной мозг (через обонятельные нервы), хотя описан лишь гематогенный механизм заражения ЦНС. Таким образом, речь идет о так называемом лимбическом энцефалите (limbic encephalitis), при котором страдает гиппокамп, медиальные отделы височных долей и близлежащие структуры мозга. В последнее время описаны случаи ромбэнцефалита (rhombencephalitis), вызванного ВГЧ 6-го типа, когда поражаются преимущественно ствол мозга и мозжечок и в меньшей степени — большие полушария головного мозга.

Клиника наиболее типичной формы — лимбического энцефалита — определяется функциональной принадлежностью лимбической системы мозга, которая отвечает за память, эмоциональную окраску получаемой информации, а также регуляцию вегетативных функций. Ядро клинической картины обычно составляют шесть симптомов: ажитация; бессонница; спутанность сознания; субфебрилитет; снижение памяти и внимания; обонятельные галлюцинации и судороги. Поначалу развивается температурная реакция, которая варьирует от субфебрилитета до фебрильных цифр, а у больных с тяжелым иммунодефицитом может отсутствовать вовсе. Общемозговая симптоматика часто слабо выражена, что несколько затрудняет диагностику. Нарушение сознания проявляется в виде оглушения и летаргии, реже — сопора и комы, однако в некоторых случаях четкие признаки угнетения сознания могут отсутствовать, а наоборот, преобладают признаки психомоторного возбуждения, бессонницы и ажитации, поэтому такие больные часто ошибочно попадают в психиатрические лечебницы. Остро или подостро развиваются когнитивные нарушения — снижение памяти и внимания, которые у пожилых людей (а это группа риска по энцефалиту, вызванному ВГЧ 6-го типа) [22, 26].

Диагноз острой герпетической инфекции, вызванной ВГЧ 6-го типа, основывается на совокупности клинических данных и комплекса лабораторных методов. Одним из самых распространенных иммунобиологических методов для обнаружения специфических антител является иммуноферментный анализ (ИФА). Его чувствительность 99%, специфичность 95%. Серодиагностика дает ретроспективную информацию о наличии вируса. Недостатками серологических тестов при диагностике оппортунистических инфекций являются: высокая частота носительства у здоровых, наличие антител класса IgG означает лишь ответ на инфекцию, но не свидетельствует об активности инфекционного процесса, отсутствие антител не означает отсутствия возбудителя (иммунодефицит вызывает снижение продукции антител), хроническая инфекция не всегда сопровождается выявлением антител IgM, не позволяют различить ВГЧ 6А и ВГЧ 6В. Если в качестве скринингового метода рекомендуется использовать метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), ИФА и реакцию иммунофлюоресценции (РИФ), то в качестве подтверждающего — метод выявления антигенов герпесвируса в клетках крови на чувствительных клеточных культурах.

Таким образом, согласно современным представлениям в генезе развития судорог у детей на фоне вирусных инфекций важное значение имеет не только гипертермический синдром, но и повреждающее влияние инфекции ВГЧ 6-го типа, которая патогенетически может являться пусковым механизмом в возникновении повторных эпизодов судорог, с угрозой развития FIRES-синдрома с признаками разрушительной эпилептической энцефалопатии или формирования прогрессирующего энцефалита (ВГЧ 6-го типа) с выраженными резидуальными расстройствами и нередко опасностью летального исхода [26].

В настоящее время накапливается все больше данных о труднокурабельных формах эпилептической энцефалопатии, ассоциированных с вирусными инфекциями, в том числе и с инфекцией ВГЧ 6-го типа. При этом данные литературы свидетельствуют о течении клинически бессудорожных форм эпилептической энцефалопатии на фоне данной инфекции, которая не поддается противоэпилептической терапии и требует от педиатра и невролога своевременной этиологической герпесвирусной расшифровки и назначения специфической этиотропной терапии в комплексном лечении этой категории больных. Аналогичные подходы в диагностике и лечении необходимы при развитии лимбического энцефалита, в развитии которого важное значение отводится инфекции ВГЧ 6-го типа, о чем свидетельствуют и наши данные наблюдений.

Целью настоящего исследования было изучение этиологии, клинических проявлений и вариантов течения инфекционного заболевания, сопровождающегося поражением нервной системы, с акцентом на герпесвирусные инфекции, в частности, на инфекцию герпеса человека 6-го типа.

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением в инфекционных и неврологических отделениях клинической базы (в Морозовской детской городской клинической больнице и ДКБ № 9 им. Г. Н. Сперанского) кафедры инфекционных болезней у детей РНИМУ им. Н. И. Пирогова находилось 96 детей (42 девочки и 54 мальчика) в возрасте от 6 месяцев до 16 лет.

В клинической характеристике наблюдавшихся 96 детей регистрировался следующий спектр неврологической патологии: судорожный синдром у 41, из них повторные эпизоды регистрировались у 25 детей; эпилепсия у 22 детей; энцефалит — у 24 и нейропатия — у 9 детей.

Критериями включения в исследование являлись:

• больные с судорожным синдромом, возникшим однократно;
• больные с судорожным синдромом, возникшим повторно;
• дети с эпилепсией;
• с энцефалитом;
• с нейропатией.

Критериями исключения являлись: больные с органическими поражениями ЦНС, генетическими и митохондриальными мутациями (кортикальная мозжечковая атрофия, синдром Драве, энцефалит Расмуссена, гиповитаминоз пиридоксина, подострый склерозирующий панэнцефалит).

Диагнозы устанавливались на основании клинико-анамнестических данных и лабораторных методов исследования.

Клинические анализы крови, мочи, биохимические исследования, ИФА для определения специфических антител, непрямая реакция иммунофлюоресценции (НРИФ) с целью идентификации антигенов герпесвирусов 1-го, 2-го, 4-го, 5-го и 6-го типов в клетках крови, ПЦР в реальном времени на ДНК вирусов семейства герпесов. По показаниям проводились люмбальная пункция, видеомониторинг ЭЭГ, НСГ, КТ, МРТ, определение уровня нейроспецифической енолазы, сывороточных антител против основного белка миелина и антител к NMDA-рецепторам.

Результаты и их обсуждение

Спектр вариантов течения инфекции ВГЧ 6-го типа представлен в табл.

Из них острая форма инфекции ВГЧ 6-го типа зарегистрирована у 84 (87%) детей: у 32 (33%) — в моноварианте, а у 52 (54%) пациентов в микст-варианте. Остальные 12 (13%) детей имели активно текущую персистирующую инфекцию ВГЧ 6-го типа, из них 3 — в сочетании с другими герпесвирусами (табл., рис. 2).

Критериями постановки диагноза острой инфекции являлись: обнаружение антител IgM, ДНК и антигенов вируса в клетках крови.

У 41 (43%) ребенка — 19 девочек и 22 мальчиков (в возрасте от 7 мес до 5 лет), поступавших в стационар, диагностировали судорожный синдром на фоне ОРВИ, у которых зарегистрирована моноинфекция ВГЧ 6-го типа у 19 (20%), а у остальных 22 (23%) детей микст-инфекция в виде различных сочетаний герпесвирусов: у 9 детей инфекция ВГЧ 6-го типа сочеталась с ЭБВ, у 7 — с ЦМВ-инфекцией, у 4 — с ВПГ и у 2 — с ЦМВ + ЭБВ + ВПГ (рис. 3).

В эту подгруппу вошли дети с фебрильными судорогами, возникшими впервые или имевшимися в анамнезе, а также у одного ребенка диагностировали FIERS-синдром на фоне активно персистирующей инфекции ВГЧ 6-го типа в сочетании с персистирующей ВПГ-инфекцией.

В своей практической работе мы руководствовались классификацией S. Livingston, приведенной в работе The diagnosis and treatment of convulsive disorders in children [34]. Автор впервые предложил термин «простые фебрильные судороги», к которым относил те припадки, которые возникают у детей до 6 лет жизни, носят генерализованный характер, кратковременные (до 5 мин), не повторяются в течение лихорадочного периода и не сопровождаются изменениями на ЭЭГ. К сложным фебрильным судорогам S. Livingston относил припадки, которые имеют большую продолжительность, чем простые фебрильные (по современным воззрениям больше 15–20 мин и выше), или повторяются в течение первых суток лихорадочного периода, могут иметь парциальный характер, при которых выявляются изменения на ЭЭГ, и часто возникают на патологически измененном преморбидном неврологическом фоне.

В нашем исследовании судороги отмечались у детей преимущественно в возрасте от 1 года до 3 лет. У 16 детей имел место только один эпизод судорог на фоне острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ), а у 25 — возникли повторные судороги, которые регистрировались на фоне лихорадочного состояния.

Повторные судороги отмечались у 25 (26%) пациентов: из которых моноинфекция ВГЧ 6-го типа была зарегистрирована у 13 (13,5%) детей, у 12 (12,5%) в сочетании с другими герпесвирусами (табл., рис. 4). Острая инфекция ВГЧ 6-го типа выявлена у 23 (24%) пациентов, из них у 13 (13,6%) детей в виде моноинфекции, у 10 (10,4%) и у 2 (2%) — персистирующая микст-ГВИ.

В спектре микст-инфекции ВГЧ 6-го типа у детей с повторными судорогами регистрировались следующие варианты сочетаний герпесвирусов: ВГЧ 6-го типа + ЦМВ + ЭБВ + ВПГ — 1 ребенок; ВГЧ 6-го типа + ЭБВ — 4 детей; ВГЧ 6-го типа + ЦМВ — 2 детей и ВГЧ 6-го типа + ВПГ — 5 детей.

Формирование эпилепсии отмечено у 22 (23%) детей, дебют которой приходился на возраст до 1 года жизни. В маркерном спектре у этих больных чаще имела место смешанная герпесвирусная инфекция и только у одного ребенка моноинфекция ВГЧ 6-го типа (рис. 5).

Острая инфекции ВГЧ 6-го типа регистрировалась у 20 (21%) детей, из них у 4 (4%) — в виде моноинфекции и у 16 (17%) в варианте острой микст-инфекции; хроническая персистирующая микст-инфекция ВГЧ 6-го типа выявлена только у 2 (2%) детей.

Приступы судорог или другие пароксизмальные проявления, развивающиеся во время текущего инфекционного заболевания, свидетельствуют об истинной эпилепсии, поэтому важное значение имеют данные анамнеза, лабораторных и параклинических исследований.

В наших наблюдениях эпизоды судорог в большинстве случаев являлись первыми клиническими симптомами заболевания, их возникновение в остром периоде герпетического энцефалита у детей, особенно в возрасте до 4 лет, явилось в определенной степени патогномоничным симптомом, что должно быть учтено при дифференциальной диагностике энцефалита от других заболеваний.

При острых вирусных энцефалитах характерен полиморфизм ЭЭГ-проявлений, не являющихся нозологически специфическими, но отражающих тяжесть и локальность повреждения мозга. При доброкачественном течении энцефалитов происходит нормализация биоэлектрической активности мозга, а при неблагоприятном течении — ЭЭГ-изменения приобретали эпилептиформный характер с наличием продолженного регионального замедления и очагов спайк-волновой активности.

Значительный риск формирования симптоматической эпилепсии в раннем периоде реконвалесценции после первичных энцефалитов требует клинико-электрофизиологического наблюдения пациентов, а при выявлении эпилептизации головного мозга по данным ЭЭГ без возникновения приступов необходим постоянный контроль с назначением противоэпилептической терапии в соответствии с формой эпилепсии.

В спектре микст-вариантов течения инфекции ВГЧ 6-го типа при эпилепсии выявлялись такие сочетания, как: ВГЧ 6-го типа + ВПГ — 6 детей, ВГЧ 6-го типа + ЦМВ — 3 детей, ВГЧ 6-го типа + ЭБВ — 8 детей и ВГЧ 6-го типа + ЦМВ + ВПГ — 2 детей.

Топика поражения ЦНС у детей с судорожным синдромом на фоне инфекции ВГЧ 6-го типа представлена на рис. 6

В данную группу вошли дети с локализационно-обусловленными, генерализованными формами эпилепсии, а также со специфическими синдромами:

• очаговая эпилепсия у детей с изменениями теменных и височных долей на МРТ, возникшая после перенесенной внезапной экзантемы;
• криптогенная фокальная эпилепсия у детей с фебрильными судорогами после перенесенного энцефалита не­установленной этиологии в анамнезе;
• криптогенная эпилепсия с трансформацией височно-теменных долей у детей с внутриутробным инфицированием, подтвержденным лабораторно при обследовании матерей;
• генерализованная эпилепсия после перенесенной вирусной инфекции, на фоне которой у части пациентов впервые возникал судорожный синдром, перешедший в статусное течение приступов без эпиактивности.

Можно заключить, что на фоне инфекции ВГЧ 6-го типа наиболее часто выявляется криптогенная эпилепсия. Диагноз выставлялся с учетом характера судорог, характерных изменений на ЭЭГ, результатов нейровизуализации, а также отсутствия клиники и лабораторных данных, характерных для нейроинфекции.

Острый энцефалит — диагностировали у 24 (25%) детей, из которых острая инфекция ВГЧ 6-го типа была у 22 (23%) детей; у 7 (7%) в виде моноинфекции ВГЧ 6-го типа и у 15 (16%) — в виде микст-варианта; у 2 (2%) детей энцефалит развился на фоне персистирующей микст-инфекции ВГЧ 6-го типа (рис. 7).

В спектре микст-инфекции ВГЧ 6-го типа у больных с острым энцефалитом определялись следующие сочетания вирусов герпеса: ВГЧ 6-го типа + ВПГ — у 3 детей; ВГЧ 6-го типа + ЭБВ + ЦМВ — у 6 детей; ВГЧ 6-го типа + ВПГ + ЦМВ — у 3 детей и ВГЧ 6-го типа + ЭБВ — у 5 детей.

Нейропатия на фоне инфекции ВГЧ 6-го типа отмечена у 9 (9,4%) детей: у 6 (6,2%) имело место поражение зрительного нерва в виде диплопии, косоглазия, снижения остроты зрения и у 3 детей (3,2%) диагностировали парез нижних конечностей. Острая моноинфекция ВГЧ 6-го типа регистрировалась у 2 (2,1%) детей с поражением зрительного нерва, у 5 (5,2%) — острая микст-инфекция ВГЧ 6-го типа и у остальных 2 (2,1%) имела место хроническая персистирующая моноинфекция ВГЧ 6-го типа в стадии реактивации.

Пациентам, у которых выявлялась герпетическая инфекция, назначалась противовирусная и интерферонотерапия, на фоне которой достигалось купирование острой инфекции ВГЧ 6-го типа или снижение активной персистенции ВГЧ 6-го типа наряду с другими герпесвирусами.

Выводы

Полученные данные свидетельствуют о том, что герпесвирусные инфекции выявляются у 87% детей с неврологической патологией, что указывает на достаточно большую вероятность того, что эти инфекционные агенты, особенно ВГЧ 6-го типа, играют роль в генезе развития фебрильных судорог, эпилепсии и нейропатии.

У детей первого года жизни существует вероятность ложноположительных результатов, что связано с выявлением материнских IgG герпесвирусных инфекций в крови. При обследовании матерей можно исключить диагноз первичного или внутриутробного инфицирования. Выявление у больного ДНК вируса, IgM и антигенов вируса в мононуклеарах исключает ложноположительный результат и свидетельствует о течении острой инфекции.

Существует вероятность получения ложноотрицательного результата у детей раннего возраста, при обследовании которых отсутствовали маркеры инфекции ВГЧ 6-го типа, в то же время у их матерей в крови обнаруживались высокие диагностические титры IgM ВГЧ 6-го типа, что не исключало латентное течение данной инфекции у этих детей.

Таким образом, комплексное обследование пары мать–ребенок полным спектром анализов (ИФА, НРИФ, ПЦР) на выявление маркеров вирусов семейства герпесов важно для постановки верного диагноза.

Диагноз хронической инфекции нелегко доказать при помощи стандартных лабораторных исследований, поэтому пациенты должны быть обследованы полным спектром анализов: ИФА для определения специфических антител, НРИФ с целью идентификации антигенов герпесвирусов 1-го, 2-го, 4-го, 5-го и 6-го типов в клетках крови, ПЦР в реальном времени на ДНК вирусов семейства герпесов. В возрастной группе до 7 лет имеет смысл обследование матери тем же набором исследований для исключения риска внутриутробного инфицирования, ложноположительного результата у детей первого года жизни, имеющих титры IgG, а также для исключения течения латентной инфекции у детей с низким антительным ответом.

Острая инфекция ВГЧ 6-го типа в моноварианте регистрируется у 34% пациентов с вирусными энцефалитами и у детей с атипичными или повторными эпизодами судорог.

Инфекция ВГЧ 6-го типа может сохраняться в мозговой ткани даже после того, как специфические анти��ела, выработанные во время первичной инфекции, уже не выявляются в плазме крови.

Острая микст-инфекция ВГЧ 6-го типа чаще регистрируется при формировании эпилепсии. У 68% детей с эпилепсией в анамнезе имеет место атипичное течение фебрильных судорог.

Персистирующая моноинфекция ВГЧ 6-го типа, по нашим данным, не встречалась ни в одной из групп. В то время как при инфекции ВГЧ 6-го типа в сочетании с другими герпесвирусами регистрируются поражения нервной системы, что может свидетельствовать о реактивации ВГЧ 6-го типа при микст-инфицировании.

Дети с такими диагнозами, как судорожный синдром, эпилепсия, нейропатия, нуждаются в обследовании полным спектром анализов (ИФА, НРИФ, ПЦР) на выявление маркеров вирусов семейства герпесов, с акцентом на ВГЧ 6-го типа. Пациентам, у которых выявляется герпетическая инфекция, необходимо назначение противовирусной и интерферонотерапии с целью купирования активности ГВИ. Кроме того, такие дети нуждаются в ноотропной терапии, динамическом наблюдении и обследовании до полной ликвидации репликативной активности вируса.

Литература

1. Исаков В. А., Рыбалкин С. Б., Романцов М. Г. Герпесвирусная инфекция. Рекомендации для врачей СПб, 2006. С. 8.
2. Caserta M. T., Hall C. Bю, Schnabel K. et al. Primary human herpesvirus 7 infection: a comparison of human herpesvirus 7 and human herpesvirus 6 infections in children // J. Pediatriya. 1998; 133: 386–389.
3. Long S. S., Pickering L. K., Charles G. Principles and practice of pediatric infectious diseases edited // Prober Churchill Livingstone Inc. 1997. P. 1821.
4. Salahuddin S. Z., Ablashi D. V., Markham P. D. et al. Isolation of a new virus, HBLV, in patients with lymphoproliferative disorders // Science. 1986; 234: 596–601.
5. Abdel-Haq N. M., Asmar B. I. Human herpesvirus 6 (HHV6) infection // Indian J Pediatr. 2004; 71 (1): 89–96.
6. Mori Y. Recent topics related to human herpesvirus 6 cell tropis // Cell Microbiol. 2009, Jul; 11 (7): 1001–1006.
7. Mori Y., Seya T., Huang H. L., Akkapaiboon P., Dhepakson P., Yamanishi K. Human herpesvirus 6 variant A but not variant B induces fusion from without in a variety of human cells through a human herpesvirus 6 entry receptor, CD46 // Journal Virol. 2002, Jul; 76 (13): 6750–6761.
8. Braun D. K., Dominguez G., Pellett P. E. Human herpesvirus 6 // Clin Microbiol Rev. 1997.
9. Абатуров А. Е., Шостакович-Корецкая Л. Р. HHV-6-инфекция у детей // Здоровье ребенка. 2007, 3 (6).
10. Yamanishi K., Okuno T., Shiraki K. et al. Indentification of human herpesvirus-6 as a causal agent for exanthem subitum // Lancet. 1988; 1: 1065–1067.
11. Josephs S. F., Salahuddin S. Z., Ablashi D. V., Schachter F., Wong Staal F., Gallo R. C. Genomic analysis of the human B-lymphotropic virus (HBLV) // Science. 1986; 234: 601–603.
12. Takahashi K., Sonoda, Higashi K., Kondo T., Takahashi H., Takahashi M. et al. Predominant CD4 T-lymphocyte tropism of human herpesvirus 6-related virus // J Virol. 1989; 63: 3161–3163.
13. Liberto M. C., Iannello D., Capozza A. B. Altered cytokine production after human herpes virus type 6 infection // New Microbiol. 1999, Oct; 22 (4): 293–300.
14. Bressollette-Bodin C., Nguyen T. V., Illiaquer M., Besse B., Peltier C., Chevallier P., Imbert-Marcille B. M. Quantification of two viral transcripts by real time PCR to investigate human herpesvirus type 6 active infection // J Clin Virol. 2014, Feb; 59 (2): 94–99.
15. Каражас Н. В., Малышев И. А., Рыбалкина Т. И., Калугина М. Ю., Бошьян Р. Е. и др. Герпесвирусная инфекция. Эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика и лечение. Методические рекомендации № 41. М., 2007. С. 118.
16. Lacroix A., Collot-Teixeira S., Mardivirin L., Jaccard A., Petit B., Piguet C., Sturtz F., Preux P. M., Bordessoule D., Ranger-Rogez S. Involvement of human herpesvirus-6 variant B in classic Hodgkin’s lymphoma via DR7 oncoprotein // Clin Cancer Res. 2010, Oct 1; 16 (19): 4711–4721.
17. Chi J., Gu B., Zhang C., Peng G., Zhou F., Chen Y., Zhang G., Guo Y., Guo D., Qin J., Wang J., Li L., Wang F., Liu G., Xie F., Feng D., Zhou H., Huang X., Lu S., Liu Y., Hu W., Yao K. Human herpesvirus 6 latent infection in patients with glioma // J Infect Dis. 2012, Nov; 206 (9): 1394–1398.
18. Challoner P. B., Smith K. T, Parker J. D. et al. Plaque-associated expression of human herpes virus 6 in multiple sclerosis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1995. Vol. 92, p. 7440–77444.
19. Soldan S. S., Berti R., Salem N., Voumvourakis K. I., Kitsos D. K., Tsiodras S., Petrikkos G, Stamboulis E. Human herpesvirus 6 infection as a trigger of multiple sclerosis // Mayo Clinic Proceedings. 2010, vol. 85, № 11, p. 1023–1030.
20. Birnbaum T., Padovan C. S., Sporer B., Rupprecht T. A., Äußerer H., Jaeger G., Pfister H. W. Severe Meningoencephalitis Caused by Human Herpesvirus 6 Type B in an Immunocompetent Woman Treated with Ganciclovir // Clin Infect Dis. 2005, Mar 15; 40 (6): 887–889.
21. Nora-Krukle Z., Chapenko S., Logina I., Millers A., Platkajis A., Murovska M. Human herpesvirus 6 and 7 reactivation and disease activity in multiple sclerosis // Medicina (Kaunas). Литва. 2011; 47 (10): 527–31. J Neurovirol. 2001 Dec; 7 (6): 564–569.
22. Казимирчук В. Е., Мальцев Д. В. Диагностика и лечение инфекции, вызванной вирусом герпеса человека 6-го типа // Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология 2011, № 5.
23. Harberts E., Yao K., Wohler J. E., Maric D., Ohayon J., Henkin R., Jacobson S. Human herpesvirus-6 entry into the central nervous system through the olfactory pathway // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2011, 108 (33): 13734.
24. Kamei A., Fujiwara T., Hiraga S., Onuma R., Ichinohe S. Acute disseminated demyelination due to primary human herpesvirus-6 infection // Eur J Pediatr. 1997; 156 (9): 709–712.
25. Tal Kramer, Lynn W. Enquist. Alphaherpesvirus Infection Disrupts Mitochondrial Transport in Neurons. 2012, Vol. 11, Issue 5, p. 504–514.
26. Евтушенко С. К. Разрушительные и труднокурабельные формы эпилепсии и эпилептические энцефалопатии у детей // Международный неврологический журнал. 2012, 6 (52).
27. Epstein L. G., Shinnar S., Hesdorffer D. C., Nordli D. R., Hamidullah A., Benn E. K. T., Pellock J. M., Frank L. M., Lewis D. V., Moshe S. L., Shinnar R. C. Shumei Sun and the FEBSTAT study team. Epilepsia; Human herpesvirus 6 and 7 in febrile status epilepticus: The FEBSTAT study. Published Online: June 14, 2012.
28. Ward K. N., Gray J. J. Primary human herpesvirus 6 infection is frequently overlooked as a cause of febrile fits in young children // J Med Virol. 1994; 42: 119–123.
29. Kondo K., Nagafuji H., Hata A., Tomomori C., Yamanishi K. Association of human herpesvirus 6 infection of the central nervous system with recurrence of febrile convulsions // J Infect Dis. 1993; 167: 1197–1200.
30. Donati D., Akhyani N., Fogdell-Hahn A., Cermelli C., Cassiani-Ingoni R., Vortmeyer A., Heiss J. D., Cogen P., Gaillard W. D., Sato S., Theodore W. H., Jacobson S. Detection of human herpesvirus-6 in mesial temporal lobe epilepsy surgical brain resections // Neurology. 2003, Nov 25; 61 (10): 1405–1411.
31. Shigeri Y., Seal R. P., Shimamoto K. «Molecular pharmacology of glutamate transporters, EAATs and VGLUTs // Brain Research Reviews. 2004. 45 (3): 250–265.
32. Meeuwsen S. et al. Modulation of the cytokine network in human adult astrocytes by human herpesvirus-6 a // J. Neuroimmunol. 2005. V. 164, № 1. P. 37–47.
33. Okubo Y., Sekiya H., Namiki S., Sakamoto H., Iinuma S., Yamasaki M., Watanabe M., Hirose K., Iino M. Imaging extrasynaptic glutamate dynamics in the brain // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2010. 107 (14): 6526. DOI: 10.1073/pnas.0913154107.
34. Livingston S. The diagnosis and treatment of convulsive disorders in children». Springfield: Charles C. Thomas, 1954.

Ф. С. Харламова*^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор
О. В. Шамшева*, доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Симонова*
И. М. Дроздова**

* ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва
** ГБУЗ Морозовская ДГКБ ДЗМ, Москва

¹ Контактная информация: kharlamova47@bk.ru